JP6726666B2 - 免疫グロブリンを含む安定性が高められた医薬製品 - Google Patents
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Description
(1)酸素捕捉剤を含む密閉包装に含まれる、充填済みポリマーシリンジ内のポリクローナルまたはモノクローナル免疫グロブリン溶液を含む医薬製品。好ましくは、密閉包装はブリスターパックである。
(2)免疫グロブリン溶液が静脈内または皮下に投与される、項(1)に記載の医薬製品。
(3)免疫グロブリン溶液は少なくとも5%(w/v)IgGを含む、項(1)または項(2)に記載の医薬製品。
(4)免疫グロブリン溶液は少なくとも95%純粋なIgGを含む、項(1)〜(3)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(5)免疫グロブリン溶液は安定剤で製剤化される、項(1)〜(4)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(6)シリンジ内の免疫グロブリン溶液の体積は1mlまたはそれ以上である、項(1)〜(5)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(7)ポリマーシリンジはシクロオレフィンコポリマー、シクロオレフィンポリマーまたはそれらの組合せで作られているまたは含む、項(1)〜(6)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(8)ポリマーシリンジはポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアクリルもしくはポリスチレンまたはそれらの組合せで作られているまたは含む、項(1)〜(6)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(9)シリンジの内側は充填前にコーティング済みである、例えばシリンジの内側はシリコン処理をされた、項(1)〜(8)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(10)シリンジの内側はコーティング済みではなく;そのようなシリンジにおいては、シリンジの内側の摺動可能性(slidability)を高めるために、例えばポリテトラフルオロエチレン(PTFE)のような摺動可能性を高めるための材料でプランジャーをコーティングすることによって、プランジャーが処理され得る、項(1)〜(8)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(11)ヘッドスペースは免疫グロブリン溶液の体積の20%未満である、項(1)〜(10)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(12)密閉包装はブリスターパックまたは封止された多層ホイルバッグである、項(1)〜(11)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(13)酸素捕捉剤は金属酸化物またはポリマー樹脂を含む、項(1)〜(12)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(14)密閉包装は不活性ガスで充填された、項(1)〜(13)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(15)密閉包装は不活性ガスで充填されていない、項(1)〜(13)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(16)免疫グロブリン溶液は場合により追加の包装によって光から保護されている、項(1)〜(15)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(17)シリンジはカテーテル、シリンジドライバ、任意のポンプデバイスもしくは自動注入装置への挿入または接続に適している、項(1)〜(16)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(18)シリンジは標準のルアーロックを有する、項(1)〜(17)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(19)シリンジは、点滴ポンプのリザーバもしくは自動注入装置、またはシリンジポンプもしくはシリンジドライバに適した別のシリンジへの、直接または先端から先端へのコネクタを介した製品の移動に適している、項(1)〜(18)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(20)針はシリンジに取り付けられ;好ましくは、針は20から30ゲージ針であり、より好ましくは、25から30ゲージ針である、項(1)〜(19)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(21)少なくとも18カ月間にわたって免疫グロブリン溶液が安定である、項(1)〜(20)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(22)少なくとも30カ月、好ましくは少なくとも36カ月間にわたって免疫グロブリン溶液が安定である、項(1)〜(21)のいずれか1項に記載の医薬製品。
(23)酸素捕捉剤を含む密閉包装中に含まれた、ポリクローナルまたはモノクローナル免疫グロブリン溶液を含む充填済みポリマーシリンジ;別々にまたは密閉包装の内部に提供された20から30ゲージ針;別々にもしくは密閉包装の内部に提供された取り付け型プランジャーロッドまたは非取り付け型プランジャーロッド(すなわち、シリンジ内のプランジャーに可逆的に取り付け可能なプランジャーロッド)、を含むキット。好ましくは、針は滅菌したブリスターパックで供給され、密閉包装内にまたは別々に提供され得る。(24)シリンジの栓に位置決めロッドまたは真空閉栓技術が適用される、項(1)〜(23)のいずれか1項に記載の製品を生産する方法。
(25)ポリクローナル免疫グロブリン組成物の長期保存のための、酸素捕捉剤を含む密閉包装中のポリマーシリンジの使用。
(26)ポリクローナル免疫グロブリン組成物の長期保存のための、項(1)〜(22)のいずれか1項に定義された医薬製品の使用。
(27)長期保存は少なくとも18カ月、好ましくは少なくとも30カ月、さらにより好ましくは少なくとも36カ月間にわたる保存である、項(25)または(26)に記載の使用。
(28)免疫不全障害の治療における使用のための、項(1)〜(22)のいずれか1項に定義された医薬製品または項(23)に記載のキット。
(29)免疫不全障害は原発性免疫不全障害である、項(28)に記載の使用のための医薬製品またはキット。
(30)自己免疫障害または神経障害の治療における使用のための、項(1)〜(22)のいずれか1項に定義された医薬製品または項(23)に記載のキット。
(31)自己免疫または神経障害は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、抗リン脂質症候群、免疫性血小板減少症(ITP)、川崎病、ギラン・バレー症候群(GBS)、多発性硬化症(MS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、多巣性運動ニューロパチー(MMN)、重症筋無力症(MG)、水疱形成性皮膚疾患、強皮症、皮膚筋炎、多発性筋炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群に関連するアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、レビー小体型認知症、前頭側頭葉変性症または血管性認知症である、項(30)に記載の使用のための医薬製品またはキット。
(32)免疫グロブリン溶液の保存安定性を高めるために、免疫グロブリン溶液を含む充填済みポリマーシリンジと共に密閉包装中に含まれる酸素捕捉剤の使用。
免疫グロブリン溶液は、モノクローナルまたはポリクローナル免疫グロブリンを含む場合がある。好ましくは、免疫グロブリン溶液に含まれる免疫グロブリンはポリクローナルである。免疫グロブリンは、その抗体または断片である場合がある。好ましくは、Ig溶液はIgGおよび/または他のアイソタイプ、IgAおよびIgMなどを含む。一実施形態では、Ig溶液中の免疫グロブリンは、基本的にIgGからなる。別の実施形態では、Ig溶液中の免疫グロブリンは、基本的にIgA、またはIgAおよびIgMの混合物からなる。別の実施形態では、Ig溶液中の免疫グロブリンは、IgG、IgAおよびIgMの混合物である場合がある。
IgG1............62〜74%
IgG2............22〜34%
IgG3............2〜5%
IgG4............1〜3%である。
− サイズ排除HPLCによって測定した分子サイズ分布
− EPまたはUSPの方法に記載の、デジタルデンシトメータによって測定した密度
− pH(1%タンパク質溶液)
− Fc機能(欧州薬局方(EP)に記載のヒト赤血球試験(補体媒介性溶血))
− EPに記載のカリクレイン活性の定量に基づく、プレカリクレイン活性化因子(PKA)
− 抗ストレプトリジンO抗体含量:抗ストレプトリジンO抗体(ASL−O)含量は比濁法によって測定される。
− B型肝炎抗体力価(HBs):抗HBsの定量的測定試験は、市販の、サンドイッチ原理に基づいた1工程の固相酵素イムノアッセイ(EIA)である。
− タンパク質純度
− 350/500nmのUV/VIS吸光度測定によって測定された着色(実施例を参照)
− 抗補体活性(ACA):抗補体活性は、感作されたヒツジ赤血球および補体供給源としてヒト血清(ACA HS)を用いて、溶血システムで測定される、実施例を参照。
本発明の「ポリマーシリンジ」は、一般的にポリマー材料で作られたバレルおよびバレルの内側表面と強力に接触するスライディングプラグ(sliding plug)を含むプランジャーを有する。一方の末端に、バレルはキャップまたは注射針を有する。反対側の末端に、バレルは開口端を有し、プランジャーが開口端に挿入される。シリンジには、バレルからのプランジャーの望ましくない脱離を予防する手段がある場合もある。そのような手段は、当業者に公知である。
本発明の医薬製品は、充填済みシリンジが二次包装内にある、二次包装を含む。二次包装は、好ましくはブリスターパックである;あるいは封止された袋である場合がある。密閉二次包装の他の選択肢も想定される。二次包装、好ましくはブリスターパックは本明細書で「密閉」とも呼ばれる酸素非透過性材料で作られることが好ましい。「酸素非透過性」または「密閉」という用語は、形成されていない材料の酸素透過率が、圧力1bar、温度23℃および相対湿度35%で、DIN53380にしたがって測定すると、1日当たり5cm3/m2より低いような、酸素に対するバリアを提供する材料を指す。好ましくは、酸素透過率は、1日当たり3cm3/m2より低く、より好ましくは1日当たり2cm3/m2より低く、さらにより好ましくは1日当たり約1cm3/m2以下である。材料はポリマーである場合がある。本発明で使用するための適したポリマーは、任意の熱可塑性ホモポリマーまたはコポリマー含む。ポリマーの例には、これらに限定されないが、ポリエチレンテレフタレート(非配向PET、配向PETまたはPETG)、ポリエチレンナフタレート(PEN)、ポリエチレンナフタレートコポリマー(例えば、約10%と25%との比でPETとブレンドしたPEN)、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、エチレンコポリマー(エチレン−酢酸ビニル、エチレン−アクリル酸アルキルまたはメタクリレート、エチレンアクリル酸またはメタクリル酸、エチレン−アクリルまたはメタクリル酸イオノマーなど)、ポリアミド(ナイロン6、ナイロン66およびナイロン612など)、ポリブチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリ二塩化ビニリデン、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレンコポリマー、ポリ(1−ヘキセン)、ポリ(4−メチル−1ペンテン)、ポリ(1−ブテン)、ポリ(3−メチル−1−ブテン)、ポリ(3−フェニル−1−プロペン)、ポリ(ビニルシクロヘキサン)および本発明の目的を達成するための任意の他の適したポリマーが挙げられる。異なるポリマーのブレンドが用いられる場合もある。あるいは、ホイルのような材料または上記の材料の、ホイル例えばアルミホイルとの組合せが用いられる場合がある。
− 無機酸素捕捉剤、例えば金属粉末
− アスコルビン酸ベースの捕捉剤
− 酵素捕捉剤
− ポリマーベースの酸素捕捉剤
本発明の医薬製品は、好ましくは、原発性または続発性免疫不全のような免疫不全障害の治療で使用される。
変色:350/500nmにおけるUV/VIS吸光度測定:変色を検出するために製品の吸光度を測定する測光法。色に特異的な波長(350nm)と対照波長(500nm)の間の吸光度の違いによって、色の強度を測定した。濁度、非黄色吸収および乳白光を相殺するために、対照波長の吸光度を差し引いた。最終結果は、色の強度についての結論を認めた。
アルミニウム含量、ポリソルベート80およびプロリン濃度、タンパク質純度のような他の非安定性感度パラメータも測定した。
分子サイズ分布、密度、pH、Fc機能、PKA、抗ストレプトリジンOおよびHBsの因子について、バイアルまたはポリマーシリンジに充填したIgPro20の間に(閉栓技術および二次包装から独立して)、関連のある違いは検出されなかった。
二次包装無しで保存したシリンジについては、閉栓技術は重要ではないことがわかった。用いられた閉栓技術にかかわらず、サンプル間で350nm/500nmの吸光度に有意な違いは観察されなかった。
二次包装で封止し酸素捕捉剤と共に保存したシリンジについては、閉栓技術も関連がないことがわかった。用いられた閉栓技術にかかわらず、350nm/500nmの吸光度に有意な違いは見られなかった。
COC/COPシリンジに充填され酸素捕捉剤無しでブリスターとしたIgPro20の変色は真空技術を用いて閉栓したシリンジより若干はっきりしない場合があったが、差は製品の保存可能期間に関連がないと判断された。
変色およびACA、したがって製品の保存可能期間に対する酸素捕捉剤の好ましい影響が確認された。ブリスター化の間の不活性ガス処理は、酸素捕捉剤が包装に含まれた場合、さらに有益な効果がないことが示された。しかし、不活性ガス処理は、それでもポリマーシリンジ内のIgPro20の長期安定性に必要とされる酸素捕捉剤の量を制限するために有用であろう。
Claims (20)
- 充填済みポリマーシリンジ内のポリクローナル免疫グロブリン溶液および酸素捕捉剤を含む密閉包装を含む医薬製品であって、
ポリクローナル免疫グロブリン溶液が、少なくとも5%(w/v)IgGを含み、
酸素捕捉剤が、密閉包装内に含まれ、
ポリマーシリンジが、シクロオレフィンコポリマー、シクロオレフィンポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアクリルもしくはポリスチレンまたはそれらの組合せで作られているまたは含み、
シリンジのヘッドスペースには気体がある、医薬製品。 - 免疫グロブリン溶液が静脈内または皮下に投与される、請求項1に記載の医薬製品。
- 免疫グロブリン溶液中のIgG量が、該免疫グロブリン溶液中のタンパク質総量に対して少なくとも95%(w/w)である、請求項1または請求項2に記載の医薬製品。
- 免疫グロブリン溶液は安定剤で製剤化される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬製品。
- シリンジの内壁は充填前にコーティング済みである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬製品。
- ヘッドスペースは免疫グロブリン溶液の体積の20%未満である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬製品。
- 密閉包装は透明ではない、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬製品。
- 密閉包装は透明である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬製品。
- 密閉包装はブリスターパックまたは封止された袋である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬製品。
- 酸素捕捉剤は酸化鉄である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬製品。
- 密封包装は不活性ガスで充填されている、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬製品。
- 免疫グロブリン溶液は場合により追加の包装によって光から保護されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬製品。
- シリンジはカテーテル、シリンジドライバ、ポンプデバイスもしくは自動注入装置への挿入または接続に適している、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬製品。
- シリンジは、点滴ポンプのリザーバもしくは自動注入装置、またはシリンジポンプもしくはシリンジドライバに適した別のシリンジへの、直接または先端から先端へのコネクタを介した製品の移動に適している、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬製品。
- 20から30Gまでのゲージ値を有する針が、シリンジに取り付けられている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬製品。
- 少なくとも24カ月、好ましくは少なくとも30カ月、より好ましくは少なくとも36カ月間にわたって免疫グロブリン溶液が安定である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬製品。
- ポリクローナル免疫グロブリン溶液の長期保存のための請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬製品の使用。
- 長期保存は少なくとも24カ月、好ましくは少なくとも30カ月、さらにより好ましくは少なくとも36カ月間にわたる保存である、請求項17に記載の使用。
- 免疫不全障害、自己免疫障害または神経障害の治療における使用のための、請求項1〜16のいずれか1項に定義された医薬製品。
- ヘッドスペース内の酸素量を、シリンジの充填および閉栓前/間に減少させない、請求項1〜16および19のいずれか1項に記載の医薬製品の製造方法。
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