FR2995213A1 - Seringue contenant une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, son procede de fabrication et son utilisation - Google Patents

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Abstract

La présente invention a pour objet une seringue contenant une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, son procédé de fabrication et son utilisation.

Description

SERINGUE CONTENANT UNE COMPOSITION, NOTAMMENT PHARMACEUTIQUE, COMPRENANT DES IMMUNOGLOBULINES, SON PROCEDE DE FABRICATION ET SON UTILISATION La présente invention a pour objet une seringue contenant une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, son procédé de fabrication et son utilisation. De nombreuses pathologies sont actuellement traitées par des compositions d'immunoglobulines, en particulier des immunoglobulines G (IgG). On peut par exemple citer les déficits immunitaires primitifs avec défaut de production d'anticorps, la maladie de Kawasaki, le purpura thrombopénique immunologique de l'enfant et de l'adulte, le purpura thrombopénique immunologique associé à l'infection par le virus VIH, les déficits immunitaires secondaires avec défaut de production d'anticorps, en particulier la leucémie lymphoïde chronique et le myélome, l'infection de l'enfant par le VIH associé à des infections bactériennes, le syndrome de Guillain-Barré, l'immunodéficience acquise ou constitutionnelle, la dermatomyosite cortico-résistante, la polyradiculonévrite chronique idiopathique, le syndrome de l'homme raide (Stiffman syndrome), l'érythroblastopénie auto-immune, les neutropénies auto-immunes, les infections sévères ou chroniques à parvovirus B19, la myasthénie aiguë, le syndrome d'anti-coagulation acquise par auto-anticorps, la polyarthrite rhumatoïde, les uvéites. Les solutions d'immunoglobulines commercialisées, en particulier d'immunoglobulines G, sont présentées en flacon, comme notamment Hizentra® de CSL Behring , Vivaglobin® de CSL Behring ou encore Gammanorm® d'Octapharma. Cette présentation, aisée pour le stockage, a pour inconvénient de nécessiter le transfert du produit du flacon vers une seringue d'injection. La seringue est ensuite positionnée sur une pompe permettant l'administration du produit, en particulier en sous cutané. A charge pour les praticiens et patients de trouver et d'acquérir les dispositifs (seringue et pompe). La concentration de ces solutions commerciales est faible en immunoglobulines : dans Hizentra , la solution d'immunoglobulines est concentrée à 200g/L ou 20%; dans 30 Vivaglobin® et Gammanorm®, la solution d'immunoglobulines est concentrée respectivement à 160g/L (16%) et 165g/L (16,5%) 5. Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une seringue permettant le stockage, dans des conditions appropriées, d'immunoglobulines.
Un autre but de l'invention est de fournir une seringue permettant l'administration d'immunoglobulines. Un autre but de l'invention est de fournir une seringue d'utilisation facile pour le malade ou le praticien, permettant notamment l'injection de compositions d'immunoglobulines à des concentrations élevées. Un autre but de l'invention est de fournir une seringue permettant l'injection d'une composition d'immunoglobulines par voie sous-cutanée. Un autre but de l'invention est de fournir un kit comprenant une seringue et une pompe, permettant l'administration automatisée d'une composition d'immunoglobulines.
L'invention a par conséquent pour objet l'utilisation d'une seringue permettant à la fois de stocker et d'administrer une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines. Par stockage, on entend la conservation de ladite composition comprenant des immunoglobulines au sein de ladite seringue, ladite conservation étant telle que le produit présente une stabilité physique et/ou chimique. Le terme « stabilité physique » se réfère à la réduction ou l'absence de formation d'agrégats insolubles ou solubles des formes dimériques, oligomériques ou polymériques des immunoglobulines, ainsi qu'à la réduction ou l'absence de toute dénaturation structurale de la molécule.
Le terme "stabilité chimique" se réfère à la réduction ou l'absence de toute modification chimique des immunoglobulines pendant le stockage, à l'état solide ou sous forme dissoute, dans des conditions accélérées. Par exemple, les phénomènes d'hydrolyse, déamination, et/ou oxydation sont évités ou retardés. L'oxydation des acides aminés contenant du soufre est limitée.
Par immunoglobulines, on entend des glycoprotéines douées d'une fonction anticorps présentes sous forme soluble dans le plasma et dans de nombreuses sécrétions et sous forme membranaire comme élément du récepteur de l'Ag à la surface des cellules B (BCR). Les immunoglobulines sont des molécules dont l'unité de base est un hétérotétramère constitué de deux chaînes lourdes d'environ 50-70 kDa chacune (dites les chaînes H pour Heavy) et de deux chaînes légères d'environ 25 kDa chacune (dites les chaînes L pour Light), liées entre elles par des ponts disulfures intra et intercaténaires. Les immunoglobulines à usage thérapeutique sont dépourvues d'agents infectieux, d'agrégats ou d'autres substances susceptibles de donner lieu à une intolérance telles que les IgA, IgM ou les contaminants susceptibles d'entrainer un risque thrombogène.
A la connaissance des Inventeurs, il n'existe pas de seringues pré-remplies permettant le stockage dans des conditions appropriées, garantissant la stabilité dans le temps, et l'injection d'une composition comprenant des immunoglobulines, ladite composition étant notamment hautement visqueuse, la viscosité étant en particulier supérieure à 12 mPa.s, et/ou notamment hautement concentrée en immunoglobulines, la concentration en immunoglobulines étant en particulier supérieure à 200g/1, ladite injection étant notamment sous-cutanée. L'utilisation des seringues pré-remplies selon l'invention évite aux praticiens et aux patients les étapes de transfert du produit du flacon vers une seringue d'administration, ce qui, au-delà de l'amélioration du confort d'utilisation, limite aussi les risques de blessures avec les aiguilles et garantit une meilleure stérilité du produit. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle lesdites immunoglobulines sont des immunoglobulines polyvalentes. Par immunoglobulines polyvalentes humaines on entend des immunoglobulines polyclonales purifiées et concentrées à partir d'un pool de plasma d'individus sains dont le nombre minimal est de l'ordre du millier. Les immunoglobulines polyvalentes sont constituées d'IgG, à plus de 95% dont la distribution en sous-classes est comparable à celle du sérum normal. Par opposition aux immunoglobulines spécifiques dirigées contre un antigène particulier, elles offrent le spectre entier des activités anticorps des IgG d'un pool de donneurs sains, notamment une activité anti hépatite B. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la concentration en immunoglobulines dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 100 à 300 g/L. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la concentration en immunoglobulines dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 200 à 300 g/L, de préférence de 230 à 270 g/L. Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la concentration en immunoglobulines dans ladite 30 composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 100 à 200 g/L Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la viscosité de ladite composition, notamment pharmaceutique, est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 2 à 200 mPa.s.
La viscosité est mesurée selon le mode opératoire décrit dans Burckbuchler et al. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2010, 76, 351, en particulier dans le paragraphe 2.4. Ainsi, la viscosité peut être mesurée selon le mode opératoire suivant : - rhéomètre utilisé : Rhéomètre HAAKE MARS III Thermo Scientific ; - géométrie de mesure : Géométrie cône / plan - C35/0.5° (soit un diamètre de 35 mm pour le plateau et un angle pour le cône de 0.5°) ; - la viscosité (ri) est déterminée par mesure de la vitesse de cisaillement (y) en fonction d'une contrainte imposée (T) à la solution ; - l'échantillon doit être à température ambiante, on réalise cette mesure de viscosité à +25°C (température régulée par effet pelletier). La mesure de viscosité (en mPa.s équivalent au centipoise cP) se déroule alors de la façon suivante : - mise en température régulée du système à +25°C ; - après mise en place de la géométrie cône-plan, le point de contact est vérifié par l'appareil (distance « o» entre le cône et le plan). Cette étape permet une meilleure précision pour la distance d'entrefer ; - on dépose 250 !IL de solution à l'aide d'une pipette + cône (délicatement homogénéisée). De l'eau est ajoutée dans un système de gouttières pour saturer l'air en humidité ; cette goutte de produit doit être déposée de façon centrée sur le plan et sans étalement. Il est important de ne pas avoir de bulle d'air ; - on fait descendre le cône à 0.027 mm du plan (distance nommée l' « entrefer »). A ce moment la goutte de produit s'étale sur tout le plan ; - on dépose sur l'ensemble un couvercle en plastique pour toute la durée de la mesure afin d'éviter l' évaporation ; - une mise en température à +25°C est réalisée pendant 300sec (géométrie + produit) ; - la mesure commence et se déroule en 3 phases : o une montée en contrainte continue de 0 à 40 Pa pendant 180 sec avec un point de mesure de la vitesse de cisaillement toutes les secondes ; o un plateau à 40 Pa pendant 60 sec avec un point de mesure toutes les secondes ; o une descente en contrainte continue de 40 à 0 Pa pendant 180 sec avec un point de mesure toutes les secondes ; - pour les immunoglobulines testées, le fluide est Newtonien, on obtient donc une droite linéaire de la contrainte (Pa) en fonction de la vitesse de cisaillement (en 1/s) ; en faisant une régression linaire sur l'ensemble des points de mesure des trois phases on obtient la viscosité qui correspond à la pente (figure 1). La viscosité de la composition comprenant des immunoglobulines est liée à la concentration en immunoglobulines dans ladite composition.
Ainsi, une viscosité de 2 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulines d'environ 100g/L. Une viscosité de 200 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulines d'environ 300g/L. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la viscosité de ladite composition, notamment pharmaceutique, est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 12 à 200 mPa.s, de préférence de 20 à 80 mPa.s. Une viscosité de 12 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulines d'environ 200g/L. Une viscosité de 200 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulines d'environ 300g/L. Une viscosité de 20 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulines d'environ 230g/L. Une viscosité de 80 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulines d'environ 270g/L. Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la viscosité de ladite composition, notamment pharmaceutique, est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 2 à 12 mPa.s.
Une viscosité de 2 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulines d'environ 100g/L. Une viscosité de 12 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulines d'environ 200g/L. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement de 4 à 20 ml. Un volume de 50 ml de ladite composition comprenant des immunoglobulines peut correspondre à la dose maximale nécessaire à un patient, dans des conditions de traitement extrêmes.
Ledit volume de ladite composition est inférieur ou égal au volume maximal que peut contenir ladite seringue. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 10 ml, de préférence de 2 à ml, plus préférentiellement de 4 à 10 ml. Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 10 à 50 ml, de préférence de 10 à 10 35 ml, plus préférentiellement de 10 à 20 ml. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation comprenant des moyens d'administration, notamment une aiguille, de ladite composition, notamment pharmaceutique, par voie intradermique, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée, notamment sous-cutanée.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ladite aiguille a un diamètre compris de 29 à 23 gauges, en particulier de 29 à 27 gauges. La gauge caractérise le diamètre externe de l'aiguille, en exprimant le nombre d'aiguilles identiques pouvant entrer dans un tuyau d'un diamètre interne d'un pouce. Le tableau 1 suivant illustre la correspondance entre le diamètre d'une aiguille en gauge et le diamètre externe de ladite aiguille en mm pour quelques valeurs de gauge : Dimension en gauge Diamètre extérieur en mm 29 0,3 27 0,4 0,5 23 0,6 Tableau 1 : correspondance entre le diamètre d'une aiguille en gauge et le diamètre externe de ladite aiguille en mm pour quelques valeurs de gauge. 25 Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement de 4 à 20 ml, ladite utilisation comprenant des moyens d'administration, notamment une aiguille, de ladite composition, notamment pharmaceutique, par voie intradermique, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée, notamment sous-cutanée. La seringue permet ainsi d'injecter une composition comprenant des immunoglobulines, notamment des grands volumes de celle-ci, par voie sous-cutanée. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle : le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement 10 de 4 à 20 ml, la concentration en immunoglobulines dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L, ladite utilisation comprenant des moyens d'administration, notamment une aiguille, de 15 ladite composition, notamment pharmaceutique, par voie intradermique, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée, notamment sous-cutanée. La seringue permet ainsi d'injecter une composition comprenant des immunoglobulines, notamment des grands volumes de celle-ci, notamment à des concentrations élevées en immunoglobulines, par voie sous-cutanée. 20 Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle lesdites immunoglobulines sont polyvalentes, lesdites immunoglobulines polyvalentes étant en particulier des immunoglobulines G humaines. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ladite composition est sous la forme d'une solution aqueuse. 25 Par solution aqueuse, on entend un mélange comprenant comme solvant, en particulier comme unique solvant, de l'eau et des immunoglobulines, lesdites immunoglobulines étant solubles dans ledit solvant. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ladite composition, notamment pharmaceutique, comprend : 30 - des immunoglobulines polyvalentes humaines à une concentration de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L, encore plus préférentiellement d'environ 250 g/L, - un ou plusieurs acides aminés hydrophobes, de préférence de la glycine, - éventuellement un tampon, de préférence du tampon acétate de sodium, - un tensioactif non ionique, de préférence du polysorbate, plus préférentiellement du polysorbate 80, ou un poloxamer. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ladite composition, notamment pharmaceutique, comprend : - des immunoglobulines polyvalentes humaines à une concentration de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L, encore plus préférentiellement d'environ 250 g/L, - de la glycine, - du tampon acétate de sodium, - du polysorbate, de préférence du polysorbate 80, ou un poloxamer. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle l'administration de ladite composition, notamment pharmaceutique, est effectuée en l'absence d' hyaluronidase. Le stockage est tel qu'il garantit la stabilité de ladite composition comprenant des immunoglobulines. Cette stabilité peut notamment être suivie à travers les analyses suivantes : - évaluation de l'aspect, de la couleur, du pH, de l'osmolalité ; - évaluation de l'agrégation (par exemple mesure de la turbidité, du nombre de particules subvisibles, de diffusion dynamique) ; - évaluation de l'évaporation (par exemple mesure des concentrations, du volume extractible, de la masse des seringues) ; - évaluation de la fonctionnalité des immunoglobulines (par exemple mesure de la concentration en anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B, de l'intégrité de la fonction Fc, de la liaison au récepteur RFcy Ma ou CD16a). Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 10 i.tm est inférieur ou égal à environ 3000 par ml de composition. Par particules subvisibles, on entend des particules supérieures à 2!..tm, supérieures à 10!..tm et supérieures à 25!..tm qui peuvent être comptées par microscopie sous flux (MIT) sur un volume total de 2 mL ou par Light Obscuration (méthode Pharmacopée Européenne sur 25 mL). Cette analyse permet de quantifier le niveau de particules subvisibles en complément du mirage (dédié aux particules visibles, i.e. supérieures à 501.1m). L'analyse peut être effectuée sur microscope sous flux BrightWELL/DPA4100 Flow 5 Microscope en configuration LowMag (LM) (grossissement x5). Les données récoltées sont visualisées et peuvent être traitées à l'aide du logiciel MFI View. En conditionnement de type seringue pré-remplie, les particules subvisibles peuvent être des particules exogènes issues du conditionnement lui-même, comme des gouttelettes de silicone. Les particules subvisibles peuvent aussi refléter l'état d'agrégation du produit. 10 Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 25 i.tm est inférieur ou égal à environ 300 par ml de composition. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une 15 utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la valeur de la mesure de diffusion dynamique de la lumière de la composition administrée est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près. La mesure de diffusion dynamique de la lumière permet de mesurer les tailles (rayon 20 hydrodynamique) des objets en solution, entre mm et 11..tm environ. Cette technique permet de suivre les phénomènes précoces d'agrégation en solution, en déterminant les tailles des objets en suspension. Le banc de diffusion ALV/CGS COMPACT GONIOMETER SYSTEM peut être utilisé pour des mesures de diffusion de la lumière en mode dynamique (DLS = dynamic light scattering) et permet la détermination du rayon hydrodynamique RH de 25 solutions colloïdales, principalement de protéines, correspondant à des objets diffusant inférieurs à 11..tm environ. Pour piloter le banc de diffusion un ordinateur avec le logiciel ALV/CGS3 peut être connecté au boîtier ALV/LES-5004. La longueur d'onde utilisée pour l'analyse est de k=632.80nm. L'angle d'analyse est fixé à 30°, 90° et 150°. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une 30 utilisation dans laquelle lesdites immunoglobulines sont dirigées contre l'antigène de surface de l'hépatite B. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, a l'issue dudit stockage de ladite composition, la concentration en anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près. Le dosage des anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B est un indicateur de l'intégrité de la fonction Fab des immunoglobulines présentes et permet de suivre l'activité biologique du principe actif. La détermination quantitative de l'activité anti-hépatite B des immunoglobulines peut être effectuée par technique immunoenzymatique ELISA. Les tests sont alors réalisés à l'aide d'une trousse ETI-AB-AUK-3 Anti-HB s EIA (marquée CE), fabriquée et commercialisée par DIASORIN. Le titrage répond au modèle du dosage en lignes parallèles décrit dans la Pharmacopée Européenne. Ce titrage est réalisé sur le gestionnaire de microplaques ETI- MAX 3000 (DIAS ORIN). Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la fonction Fc d'au moins 60% desdites immunoglobulines est intègre. La fonction Fc d'une immunoglobuline est intègre lorsque ladite fonction est capable de fixer le complément. Ladite intégrité de la fonction Fc peut être mesurée comme suit : l'antigène rubéole (Aalto) est fixé sur des globules rouges humains (issus de sang humain de groupe 0) puis mis en contact avec les préparations d'Immunoglobulines à tester. Après un temps nécessaire pour former les immuns complexes, on ajoute à la préparation du complément de cobaye (TebuBio Cedarlane) qui se fixera sur le complexe Globule Rouge/Antigène Rubéole/Immunoglobuline au niveau du fragment Fc de l'Immunoglobuline et provoquera la lyse des globules rouges.
On mesure sur un spectrophotomètre SUNRISE (TECAN) l'absorbance à 541 nm du mélange qui est fonction de l'hémolyse des globules rouges. L'intégrité de la fonction Fc est exprimée par le rapport de la pente de la courbe d'hémolyse de l'échantillon sur celle de la référence considérée comme le 100%. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la quantité d'immunoglobulines pouvant se lier au récepteur RFcy Ma ou CD16a est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près.
Une technologie utilisée peut être la Résonnance Plasmonique de Surface (SPR). L'interaction est alors étudiée en réalisant différentes injections d'immunoglobulines à différentes concentrations sur une sensorchip préparée avec du CD16a immobilisé covalemment en utilisant le Kit de couplage amine (Biacoree, réf. BR-1000-50). Les conditions expérimentales sont spécifiques au Biacore T100. Les données sont interprétées grâce au logiciel Biacore T100 Evaluation version 2. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la seringue comprend : - un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture portant des moyens d'obturation de façon étanche, notamment un bouchon, et/ou des moyens d'administration de ladite composition, notamment une aiguille, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston, notamment liée aux dits moyens d'obturation susceptibles de coulisser, - une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation et/ou d'administration, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise. Ledit volume, dans lequel ladite composition est comprise, est inférieur ou égal au volume maximal que peut contenir ladite seringue. Ce premier volume peut être modifié en faisant coulisser lesdits moyens d'obturation à l'intérieur du corps du piston, la première ouverture étant en particulier libre de moyens d'obturation. Lorsque la première ouverture porte des moyens d'obturation étanche, notamment un bouchon et des moyens d'administration, notamment une aiguille, lesdits moyens d'obturation, dans un premier temps étanche, sont dans un deuxième temps percés lors de la mise en place desdits moyens d'administration. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire de remplacer lesdits moyens d'obturation par lesdits moyens d'administration pour administrer ladite composition. Une tige de piston peut être adaptée au dit joint de piston, pour permettre l'administration de ladite composition, ladite administration étant manuelle, ou réalisée par des moyens d'administration automatisée ne comprenant pas de tige de piston. Un exemple desdits moyens d'administration automatisée ne comprenant pas de tige de piston est la pompe de type Niki T34L (T60) « Ambulatory syringe Pump » commercialisée par CME. Alternativement, des moyens d'administration automatisée, comprenant une tige de piston, peuvent directement permettre au dit joint de piston de coulisser en direction de la première ouverture. Un exemple desdits moyens d'administration automatisée, comprenant une tige de piston est la pompe Crono Super PID « syringe pump » commercialisée par Cane. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la seringue comprend : - un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture portant des moyens d'obturation de façon étanche, notamment un bouchon, ou des moyens d'administration de ladite composition, notamment une aiguille, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston, notamment liée aux dits moyens d'obturation susceptibles de coulisser, - une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation ou d'administration, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, le taux d'éléments relargables, dans ladite composition, provenant du corps de seringue et/ou du bouchon et/ou du joint de piston est acceptable pour une composition pharmaceutique. Par élément relargable on entend tout élément provenant du contenant primaire (corps de seringue et/ou bouchon et/ou joint de piston) ou du contenant secondaire (encre ou colle de l'étiquette, blister) et qui est transféré au cours du stockage dans la composition. Les relargables sont dépendants du matériau utilisé pour le corps de seringue et/ou le bouchon et/ou le joint de piston, et sont également dépendants des additifs utilisés par exemple pour le revêtement du corps de seringue.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition : - le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 10 i.tm est inférieur ou égal à environ 3000 par ml de composition, et/ou - le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 25 i.tm est inférieur ou égal à environ 300 par ml de composition, et/ou - la valeur de la mesure de diffusion dynamique de la lumière de la composition administrée est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près, et/ou - la concentration en anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près, et/ou - la fonction Fc d'au moins 60% desdites immunoglobulines est intègre, et/ou - la quantité d'immunoglobulines pouvant se lier au récepteur RFcy Ma ou CD16a est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près, et/ou - le taux d'éléments relargables, dans ladite composition, provenant du corps de seringue et/ou du bouchon et/ou du joint de piston est acceptable pour une composition pharmaceutique. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la durée du stockage est comprise de 0 mois à 3 ans. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ladite seringue comporte en outre des moyens d'administration automatisée de ladite composition, notamment pharmaceutique. Lesdits moyens d'administration automatisée de ladite composition sont en particulier des pompes, plus particulièrement des pompes portables, par exemple la pompe de type Niki T34L (T60) « Ambulatory syringe Pump » ou la pompe Crono Super PID « syringe pump ».
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle lesdits moyens d'administration permettent d'administrer de façon automatisée ladite composition à un débit compris de 5 à 50 ml/h, en particulier de 20 à 40 ml/h.
Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle lesdits moyens d'administration permettent d'administrer de façon automatisée ladite composition à un débit compris de 5 à 50 ml/h, en particulier de 20 à 40 ml/h, ladite seringue étant munie d'une aiguille d'un diamètre compris de 29 à 23 gauges, en particulier de 29 à 27 gauges. L'invention concerne également une seringue pré-remplie d'une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, permettant à la fois de stocker et d'administrer ladite composition. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle lesdites immunoglobulines sont des immunoglobulines polyvalentes. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle la concentration en immunoglobulines dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 100 à 300 g/L. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle la concentration en immunoglobulines dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 200 à 300 g/L, de préférence de 230 à 270 g/L. Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle la concentration en immunoglobulines dans ladite 20 composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 100 à 200 g/L Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle la viscosité de ladite composition, notamment pharmaceutique, est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 2 à 200 mPa.s. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention 25 concerne une seringue dans laquelle la viscosité de ladite composition, notamment pharmaceutique, est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 12 à 200 mPa.s, de préférence de 20 à 80 mPa.s. Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle la viscosité de ladite composition, notamment 30 pharmaceutique, est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 2 à 12 mPa.s. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement de 4 à 20 ml.
Ledit volume de ladite composition est inférieur ou égal au volume maximal que peut contenir ladite seringue. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 10 ml, de préférence de 2 à ml, plus préférentiellement de 4 à 10 ml. Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 10 à 50 ml, de préférence de 10 à 10 35 ml, plus préférentiellement de 10 à 20 ml. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue comprenant des moyens d'administration, notamment une aiguille, de ladite composition, notamment pharmaceutique, par voie intradermique, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée, notamment sous-cutanée.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ladite aiguille a un diamètre compris de 29 à 23 gauges, en particulier de 29 à 27 gauges. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement de 4 à 20 ml, ladite seringue comprenant des moyens d'administration, notamment une aiguille, de ladite composition, notamment pharmaceutique, par voie intradermique, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée, notamment sous-cutanée.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle : - le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement de 4 à 20 ml, - la concentration en immunoglobulines dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L, ladite seringue comprenant des moyens d'administration, notamment une aiguille, de ladite composition, notamment pharmaceutique, par voie intradermique, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée, notamment sous-cutanée. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle lesdites immunoglobulines sont polyvalentes, lesdites immunoglobulines polyvalentes étant en particulier des immunoglobulines G humaines. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ladite composition est sous la forme d'une solution aqueuse. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ladite composition, notamment pharmaceutique, comprend : - des immunoglobulines polyvalentes humaines à une concentration de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L, encore plus préférentiellement d'environ 250 g/L, - un ou plusieurs acides aminés hydrophobes, de préférence de la glycine, - éventuellement un tampon, de préférence du tampon acétate de sodium, - un tensioactif non ionique, de préférence du polysorbate, plus préférentiellement du polysorbate 80, ou un poloxamer. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ladite composition, notamment pharmaceutique, comprend : - des immunoglobulines polyvalentes humaines à une concentration de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L, encore plus préférentiellement d'environ 250 g/L, - de la glycine, - du tampon acétate de sodium, - du polysorbate, de préférence du polysorbate 80, ou un poloxamer. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 10 iam est inférieur ou égal à environ 3000 par ml de composition. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 25 i.tm est inférieur ou égal à environ 300 par ml de composition. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la valeur de la mesure de diffusion dynamique de la lumière de la composition administrée est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la concentration en anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la fonction Fc d'au moins 60% desdites immunoglobulines est intègre. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la quantité d'immunoglobulines pouvant se lier au récepteur RFcy Ma ou CD16a est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue comprenant : - un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture portant des moyens d'obturation de façon étanche, notamment un bouchon, et/ou des moyens d'administration de ladite composition, notamment une aiguille, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston, notamment liée aux dits moyens d'obturation susceptibles de coulisser, - une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation et/ou d'administration, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise. Ledit volume, dans lequel ladite composition est comprise, est inférieur ou égal au volume maximal que peut contenir ladite seringue. Ce premier volume peut être modifié en faisant coulisser lesdits moyens d'obturation à l'intérieur du corps du piston, la première ouverture étant en particulier libre de moyens d'obturation. Lorsque la première ouverture porte des moyens d'obturation étanche, notamment un bouchon et des moyens d'administration, notamment une aiguille, lesdits moyens d'obturation, dans un premier temps étanche, sont dans un deuxième temps percés lors de la mise en place desdits moyens d'administration. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire de remplacer lesdits moyens d'obturation par lesdits moyens d'administration pour administrer ladite composition. Une tige de piston peut être adaptée au dit joint de piston, pour permettre l'administration de ladite composition, ladite administration étant manuelle, ou réalisée par des moyens d'administration automatisée ne comprenant pas de tige de piston. Un exemple desdits moyens d'administration automatisée ne comprenant pas de tige de piston est la pompe de type Niki T34L (T60) « Ambulatory syringe Pump ». Alternativement, des moyens d'administration automatisée, comprenant une tige de piston, peuvent directement permettre au dit joint de piston de coulisser en direction de la première ouverture. Un exemple desdits moyens d'administration automatisée, comprenant une tige de piston est la pompe Crono Super PID « syringe pump ». Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une seringue comprenant : - un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture portant des moyens d'obturation de façon étanche, notamment un bouchon, ou des moyens d'administration de ladite composition, notamment une aiguille, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston, notamment liée aux dits moyens d'obturation susceptibles de coulisser, - une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation ou d'administration, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ladite première ouverture est obturée par un bouchon.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ladite première ouverture est équipée d'une aiguille, notamment une aiguille destinée à une administration sous-cutanée. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ladite aiguille a un diamètre compris de 29 à 23 gauges, en particulier de 29 à 27 gauges. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit corps de seringue est constitué de, ou comprend, un matériau à bas taux de relargables.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit corps de seringue est constitué de, ou comprend, un matériau à bas taux de relargables choisi parmi le verre, en particulier le verre de type 1 et le verre de type 1+, des copolymères de cyclo-oléfine, des polymères de cyclo-oléfine, et le polypropylène.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit bouchon est constitué de, ou comprend, un matériau à bas taux de relargables. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit bouchon est constitué de, ou comprend, un matériau à bas taux de relargables choisi parmi les élastomères chlorobutyle, bromobutyle, et bromobutyle-polyisoprène. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit joint de piston est constitué de, ou comprend, un matériau à bas taux de relargables.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit joint de piston est constitué de, ou comprend, un matériau à bas taux de relargables choisi parmi les élastomères chlorobutyle, bromobutyle, et styrène-butadiène. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, le taux d'éléments relargables, dans ladite composition, provenant du corps de seringue et/ou du bouchon et/ou du joint de piston est acceptable pour une composition pharmaceutique.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition : - le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 10 i.tm est inférieur ou égal à environ 3000 par ml de composition, et/ou - le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 25 i.tm est inférieur ou égal à environ 300 par ml de composition, et/ou - la valeur de la mesure de diffusion dynamique de la lumière de la composition administrée est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près, et/ou - la concentration en anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près, et/ou - la fonction Fc d'au moins 60% desdites immunoglobulines est intègre, et/ou - la quantité d'immunoglobulines pouvant se lier au récepteur RFcy Ma ou CD16a est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près, et/ou - le taux d'éléments relargables, dans ladite composition, provenant du corps de seringue et/ou du bouchon et/ou du joint de piston est acceptable pour un produit pharmaceutique. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle : - ledit corps de seringue est constitué de, ou comprend un polymère cyclo- oléfine, - ledit bouchon est constitué de, ou comprend un élastomère chlorobutyle, - ledit joint de piston est constitué de, ou comprend, un élastomère chlorobutyle.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle : - ledit corps de seringue est constitué de, ou comprend un polymère cyclooléfine , - ledit bouchon est constitué de, ou comprend un polymère cyclo-oléfine, - ledit joint de piston est constitué de, ou comprend un élastomère styrène-butadiène.
Selon encore un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle : - ledit corps de seringue est constitué de, ou comprend du verre, - ledit bouchon est constitué de, ou comprend un élastomère bromobutylepolyisoprène, - ledit joint de piston est constitué de, ou comprend, un élastomère chlorobutyle. Selon encore un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue dans laquelle : - ledit corps de seringue est constitué de, ou comprend un copolymère cyclo- oléfine, - ledit bouchon est constitué de, ou comprend un élastomère bromobutyle, - ledit joint de piston est constitué de, ou comprend, un élastomère chlorobutyle.
L'invention concerne également un kit comprenant une seringue pré-remplie telle que décrite précédemment et un emballage hermétique contenant ladite seringue, ledit emballage étant notamment en aluminium. L'invention concerne également un kit comprenant une seringue pré-remplie telle que décrite précédemment, permettant à la fois de stocker et d'administrer une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, notamment des immunoglobulines polyvalentes, et des moyens d'administration automatisée de ladite composition, notamment pharmaceutique. Lesdits moyens d'administration automatisée de ladite composition sont en particulier des pompes, plus particulièrement des pompes portables, par exemple la pompe de type Niki T34L (T60) « Ambulatory syringe Pump » ou la pompe Crono Super PID « syringe pump ».
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un kit dans lequel lesdits moyens d'administration permettent d'administrer de façon automatisée ladite composition à un débit compris de 5 à 50 ml/h, en particulier de 20 à 40 ml/h. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un kit dans lequel lesdits moyens d'administration permettent d'administrer de façon automatisée ladite composition à un débit compris de 5 à 50 ml/h, en particulier de 20 à 40 ml/h, ladite seringue étant munie d'une aiguille d'un diamètre compris de 29 à 23 gauges, en particulier de 29 à 27 gauges. L'invention concerne également un procédé de préparation d'une seringue pré-remplie telle que décrite précédemment, comprenant : - une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, - un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un bouchon, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston liée aux dits moyens d'obturation, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : a) remplissage d'un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un bouchon, à l'aide d'une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit remplissage étant effectué par la deuxième ouverture, pour obtenir un corps de seringue comprenant ladite composition ; b) obturation, de façon étanche, de la deuxième ouverture du corps de seringue obtenu à l'étape a) par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, pour obtenir ladite seringue pré-remplie.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'une seringue pré-remplie telle que décrite précédemment, comprenant : - une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, - un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un bouchon, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston liée aux dits moyens d'obturation, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : a) remplissage d'un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, à l'aide d'une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit remplissage étant effectué par la première ouverture, pour obtenir un corps de seringue comprenant ladite composition ; b) obturation, de façon étanche, de la première ouverture du corps de seringue obtenu à l'étape a) par des moyens d'obturation, notamment un bouchon, pour obtenir ladite seringue pré-remplie.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé dans lequel ledit volume comprenant ladite composition est substantiellement dépourvu de gaz. Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un 30 procédé dans lequel ledit volume comprenant ladite composition comprend en outre un gaz inerte, notamment l'azote.
DESCRIPTION DES FIGURES La figure 1 présente un exemple de courbe obtenue pour la détermination de la viscosité d'une solution d'immunoglobulines à 249 g/L.
La figure 2 représente une seringue pré-remplissable, destinée à être remplie par une composition d'immunoglobulines, pour former une seringue pré-remplie comprenant ladite composition d'immunoglobulines. Cette seringue pré-remplissable comporte un corps de seringue (1), un bouchon (2), un joint de piston (3) et éventuellement une tige de piston (4).
Les exemples 1 à 5 qui suivent illustrent l'invention. EXEMPLES Exemple 1 : Seringue pré-remplie Cl Une seringue dont les caractéristiques sont consignées dans le tableau 2 est remplie à 4 ml par une solution d'immunoglobulines dont la formulation est la suivante : - IGNG 251 g/L ; - Tampon acétate : 40 mM ; - Glycine : 187 mM ; - Polysorbate 80 : 200 ppm. Le pH de cette solution est de 4,8. La viscosité mesurée à 25°C et à pression atmosphérique de cette solution est 43,25 mPa.s. Composants Dénomination Référence Fabricant Matériaux/formulation Corps de seringue Seringue 10 mL Barrel 1OLL-3 Plastique : Daikyo Crystal Zenith Resin CZ Bouchon LL Nozzle Cap NF LL Nozzle Cap NF Chlorobutyle D21-6-1 Joint de piston WPS/Daikyo D21-6- 10mL Piston FR2-N1 Chlorobutyle D21-6-1 1 Tige de piston Plunger 10 PP Plunger 10 polypropylène Tableau 2 : composition de la seringue permettant d'obtenir après remplissage la seringue pré-remplie Cl.
Exemple 2: Seringue pré-remplie C2 Une seringue dont les caractéristiques sont consignées dans le tableau 3 est remplie à 4 ml par une solution d'immunoglobulines dont la formulation est la suivante : - IGNG 251 g/L ; - Tampon acétate : 40 mM ; - Glycine : 187 mM ; - Polysorbate 80 : 200 ppm. Le pH de cette solution est de 4,8.
La viscosité mesurée à 25°C et à pression atmosphérique de cette solution est 43,25 mPa.s. Composants Dénomination Référence Fabricant Matériaux/formulation Corps de seringue BD STERIFILLTm 10ML CCP with Tip Cap 47233001 Plastique : résine Crystal Clear Polymer Bouchon NA, fourni avec corps de seringue NA, fourni avec corps de seringue résine CCP + élastomère thermoplastique Joint de piston BD STERIFILLTm NSCF10ML SG020J02BLACK SI1000 47236919 Styrene-Butadien Rubber (SBR) Tige de piston 10401PR PPYL 47103508 polypropylène Natural Tableau 3 : composition de la seringue permettant d'obtenir après remplissage la seringue pré-remplie C2.
Exemple 3: Seringue pré-remplie C3 Une seringue dont les caractéristiques sont consignées dans le tableau 4 est remplie à 4 ml par une solution d'immunoglobulines dont la formulation est la suivante : - IGNG 251 g/L ; - Tampon acétate : 40 mM ; - Glycine : 187 mM ; - Polysorbate 80 : 200 ppm. Le pH de cette solution est de 4,8.
La viscosité mesurée à 25°C et à pression atmosphérique de cette solution est 43,25 mPa.s. Composants Dénomination Référence Fabricant Matériaux/formulation Corps de seringue BD HypakTM 47179819 Verre SCF10ML LL3 Bouchon PRTC7025/65GR NA fourni avec corps de seringue Isoprène synthétique + Bromobutyle Joint de piston Piston 10mL Stelmi 6901GCC3720 Chlorobutyle 6901GC C3720 Tige de piston 10401PR PPYL 47103508 polypropylène Natural Tableau 4 : composition de la seringue permettant d'obtenir après remplissage la seringue pré-remplie C3.
Exemple 4 : Seringue pré-remplie C4 Une seringue dont les caractéristiques sont consignées dans le tableau 5 est remplie à 4 ml par une solution d'immunoglobulines dont la formulation est la suivante : - IGNG 251 g/L ; - Tampon acétate : 40 mM ; - Glycine : 187 mM ; - Polysorbate 80 : 200 ppm. Le pH de cette solution est de 4,8. La viscosité mesurée à 25°C et à pression atmosphérique de cette solution est 43,25 mPa.s.
Composants Dénomination Référence Fabricant Matériaux/formulation Corps de seringue SCHOTT TopPace 10mL cut finger flange 3154A Plastique : TOPAS®, advanced cyclic olefin copolymer Bouchon Helvoet FM257/2 NA, fourni avec corps de seringue Bromobutyl FM257/2 dark grey Joint de piston Piston 10mL Stelmi 6901GCC3720 Chlorobutyl 6901GC C3720 Tige de piston SCHOTT TopPace plunger rod 10mL NA, fourni avec corps de seringue polypropylène Tableau 5 : composition de la seringue permettant d'obtenir après remplissage la seringue pré-remplie C4. Exemple 5 : Stabilité des seringues pré-remplies Exemple 5.1 : Mise en stabilité Les conditions de stockage des seringues C1-C4 sont indiquées dans le tableau 6. Conditionnement Conditions de stockage Seringue C3 - 5°C ± 3°C, - 25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH - 40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH Seringues Cl, C2 et C4 - 5°C ± 3°C, - 25°C ± 2°C/40% RH ± 5% RH - 40°C ± 2°C/25% RH Tableau 6: conditions de stockage relatives aux seringues C1-C4 Exemple 5.2 : Analyses réalisées pour l'étude de stabilité En plus de l'évaluation de l'aspect de la solution, des mesures de la turbidité à 350 nm, de la densité optique à 280 nm, du pH, de l'osmolalité, de l'ADCC, du DTM, de la concentration en polysorbate 80, du volume extractible, de la masse et de la contamination microbienne, les analyses suivantes ont été réalisées : - particules non visibles inférieures à 501.1m: les particules subvisibles, supérieures à 10!..tm et supérieures à 25!..tm ont été comptées par microscopie sous flux (MFI) sur un volume total de 2 mL ; par particules subvisibles, on entend des particules inférieures à 501.1m mais supérieures à 2!..tm, supérieures à 10!..tm et supérieures à 25!..tm qui sont comptées par microscopie sous flux (MFI) sur un volume total de 2 mL. Cette analyse permet de quantifier le niveau de particules subvisibles en complément du mirage ; l'analyse est effectuée sur microscope sous flux BrightWELL/DPA4100 Flow Microscope en configuration LowMag (HM) (grossissement x5). Les données récoltées sont visualisées et peuvent être traitées à l'aide du logiciel MIT View ; - la mesure de diffusion dynamique de la lumière (DLS), permettant de mesurer les tailles (rayon hydrodynamique) des objets en solution, entre mm et 1!..tm environ ; le banc de diffusion ALV/CGS COMPACT GONIOMETER SYSTEM est utilisé pour des mesures de diffusion de la lumière en mode dynamique (DLS = dynamic light scattering) et permet la détermination du rayon hydrodynamique RH de solutions colloïdales, principalement de protéines, correspondant à des objets diffusant inférieurs à 11..tm environ ; pour piloter le banc de diffusion un ordinateur avec le logiciel ALV/CGS3 est connecté au boîtier ALV/LES-5004. La longueur d'onde utilisée pour l'analyse est de k=632.80nm ; - dosage des anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B (anti-Hbs) : la détermination quantitative de l'activité anti-hépatite B des immunoglobulines est effectuée par technique immunoenzymatique ELISA ; les tests sont réalisés à l'aide d'une trousse ETI- AB-AUK-3 Anti-HBs EIA (marquée CE), fabriquée et commercialisée par DIASORIN ; le titrage répond au modèle du dosage en lignes parallèles décrit dans la Pharmacopée Européenne ; ce titrage est réalisé sur le gestionnaire de microplaques ETI-MAX 3000 (DIASORIN) ; - mesure de l'intégrité de la fonction Fc : cette analyse permet de suivre l'intégrité de la fonction Fc des Immunoglobulines, c'est-à-dire leur capacité à fixer le complément ; l'antigène rubéole (Aalto) est fixé sur des globules rouges humains (issus de sang humain de groupe 0) puis mis en contact avec les préparations d'Immunoglobulines à tester ; après un temps nécessaire pour former les immuns complexes, on ajoute à la préparation du complément de cobaye (Tebu-Bio Cedarlane) qui se fixera sur le complexe Globule Rouge/Antigène Rubéole/Immunoglobuline au niveau du fragment Fc de l'Immunoglobuline et provoquera la lyse des globules rouges ; on mesure sur un spectrophotomètre SUNRISE (TECAN) l'absorbance à 541 nm du mélange qui est fonction de l'hémolyse des globules rouges. L'intégrité de la fonction Fc est exprimée par le rapport de la pente de la courbe d'hémolyse de l'échantillon sur celle de la référence considérée comme le 100% ; - Binding CD16 : cette analyse permet de suivre l'intégrité de la protéine par suivi de 30 l'interaction avec le récepteur RFcy Ma ou CD16a ; la technologie utilisée est la Résonnance Plasmonique de Surface (SPR). L'interaction est étudiée en réalisant différentes injections d'immunoglobulines à différentes concentrations sur une sensorchip préparée avec du CD16a immobilisé covalemment en utilisant le Kit de couplage amine (Biacoree, réf. BR-1000-50) ; les conditions expérimentales sont spécifiques au Biacore T100. Les données sont interprétées grâce au logiciel Biacore T100 Evaluation version 2; - mesure du taux d'éléments relargables.
Exemple 5.3: Stabilité à un mois La stabilité des seringues stockées à 25°C et à 40°C a été évaluée au bout d'un mois. Les valeurs obtenues pour les seringues stockées à 25°C et à 40°C ont été les suivantes : -aspect de la solution : limpide, légèrement jaune, sans particules ; -particules subvisibles : particules >101.1m : < 3000/m1 ; particules >251.1m : < 300/m1 ; 10 -DLS : valeur à TO +/- 20%; - Turbidité à 350 nm : 0,350 +/- 10%; - DO 280 nm : 251g/L -pH : 4,8; -osmolalité : valeur à TO +/- 20%; 15 - Interaction CD16 : valeur à TO +/- 20%; -DTM : monomère+dimère > ou égal à 85%; polymère :3-4%; fragment : 1,5 %; la distribution de taille moléculaire est effectuée par chromatographie de gel filtration (High Performance Size Exclusion Chromatographie = HPSEC) sur Colonne prépackée de chromatographie type superose 12, 10/300 GL TRICORN de chez GE Healthcare ; elle 20 consiste en une séparation des protéines de masse moléculaire comprise entre 103 et 3.105 Daltons sur un gel superose ; - Anti HBs: valeur à TO +/- 20%; -masse : valeur à TO +/- 5%.
25 Les valeurs mesurées sur les seringues C1-C4 stockées un mois à 25 et 40°C ont été similaires à celles observées pour une solution d'immunoglobuline de même composition, stockée dans les mêmes conditions de température (respectivement 25 et 40°C) et d'hygrométrie que la seringue C3, dans un flacon en verre (flacon à col fileté (filetage GL45) sans capuchon SCHOTT DURAN, de capacité 500 ml, de référence VWR 215-1536, bouché par un 30 capuchon fileté (filetage GL45) en polyester rouge (PBT) avec joint d'étanchéité revêtu de PTFE, de référence VWR 201-0004).

Claims (12)

  1. REVENDICATIONS1. Ensemble constitué d'une seringue et d'une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, en particulier des immunoglobulines polyvalentes, plus 5 particulièrement des immunoglobulines G humaines, ladite seringue étant pré-remplie de ladite composition, ladite seringue permettant à la fois de stocker et d'administrer ladite composition, ladite seringue comprenant en outre un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture portant des moyens d'obturation de façon 10 étanche, notamment un bouchon, et/ou des moyens d'administration de ladite composition, notamment une aiguille, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston, notamment liée aux dits moyens d'obturation susceptibles de coulisser, 15 ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation et/ou d'administration, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise, la viscosité de ladite composition étant, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 2 à 200 mPa.s, 20 le volume de ladite composition stockée dans ladite seringue étant compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement de 4 à 20 ml.
  2. 2. Ensemble selon la revendication 1, dans lequel la concentration en immunoglobulines dans ladite composition est comprise de 200 à 300 g/L, de préférence de 230 à 270 g/L. 25
  3. 3. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, dans lequel la viscosité de ladite composition est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 12 à 200 mPa.s, de préférence de 20 à 80 mPa.s. 30
  4. 4. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel ladite composition comprend : - des immunoglobulines polyvalentes humaines à une concentration de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L, encore plus préférentiellement d'environ 250 g/L,- de la glycine, - éventuellement du tampon acétate de sodium, - du polysorbate, de préférence du polysorbate 80, ou un poloxamer.
  5. 5. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel ladite première ouverture de ladite seringue est équipée d'une aiguille, notamment une aiguille destinée à une administration sous-cutanée, ladite aiguille ayant en particulier un diamètre compris de 29 à 23 gauges, plus particulièrement de 29 à 27 gauges.
  6. 6. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel ledit corps de seringue, ledit bouchon et ledit joint de piston comprennent un matériau à bas taux de relargables.
  7. 7. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel: - ledit corps de ladite seringue comprend un polymère cyclo-oléfine, - ledit bouchon de ladite seringue comprend un élastomère chlorobutyle, - ledit joint de piston de ladite seringue comprend, un élastomère chlorobutyle.
  8. 8. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel: - ledit corps de ladite seringue est comprend un polymère cyclo-oléfine, - ledit bouchon de ladite seringue comprend un polymère cyclo-oléfine, - ledit joint de piston de ladite seringue comprend un élastomère styrène-butadiène.
  9. 9. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel: - ledit corps de ladite seringue comprend du verre, - ledit bouchon de ladite seringue comprend un élastomère bromobutyle-polyisoprène, - ledit joint de piston de ladite seringue comprend un élastomère chlorobutyle.
  10. 10. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel: - ledit corps de ladite seringue comprend un copolymère cyclo-oléfine, - ledit bouchon de ladite seringue comprend un élastomère bromobutyle, - ledit joint de piston de ladite seringue comprend un élastomère chlorobutyle.,.
  11. 11. Kit comprenant un ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, et un emballage hermétique contenant ledit ensemble, ledit emballage étant notamment en aluminium.
  12. 12. Kit comprenant un ensemble constitué d'une seringue et d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, et des moyens d'administration automatisée de ladite composition, en particulier une pompe, lesdits moyens d'administration permettent notamment d'administrer ladite composition à un débit compris de 5 à 50 ml/h, en particulier de 20 à 40 ml/h.
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