JP2022526292A - 抗il-33抗体を含有する安定化製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2020年2月20日に作成され、13,659バイトを含むファイル10516WO01-Sequence.txtとしてコンピュータ可読形式で提出された配列表を参照により組み入れる。
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」という表現は、少なくとも1つの活性成分(例えば、ヒトまたは非ヒト動物において生物学的効果を発揮することができる抗IL-33抗体など)と、活性成分または1つ以上の追加の不活性成分と組み合わされた際にヒトまたは非ヒト動物への治療的投与に好適である、少なくとも1つの不活性成分との組み合わせを意味する。本明細書で使用される場合、「製剤」という用語は、別段具体的に示されない限り「医薬製剤」を意味する。本発明は、少なくとも1つの治療用ポリペプチドを含む医薬製剤を提供する。本発明のある特定の実施形態によれば、治療用ポリペプチドは、ヒトインターロイキン-33(hIL-33)またはその抗原結合フラグメントに特異的に結合する抗体である。より具体的には、本発明は、(i)hIL-33に特異的に結合するヒト抗体、(ii)緩衝液、(iii)熱安定剤、(iv)界面活性剤(有機共溶媒または界面安定剤でもある)、および(v)粘度調整剤を含む、製剤を含む。追加の構成要素は、そのような構成要素が製剤の粘度および安定性に著しく干渉しない場合、本発明の製剤に含まれ得る。本発明に含まれる具体的な例示的な構成要素および製剤は、以下に詳細に記載される。
本発明の医薬製剤は、hIL-33に特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。本明細書で使用される場合、「hIL-33」という用語は、ヒトIL-33タンパク質を指す。
本発明は、本明細書に開示される例示的な分子のものとは異なるが、hIL-33に結合する能力を保持するアミノ酸配列を有する抗体を包含する。そのようなバリアント分子は、親配列と比較される際に、アミノ酸の1つ以上の付加、欠失、または置換を含み得るが、本明細書で考察される抗体のものと本質的に等価である生物学的活性を示し得る。
本発明の医薬製剤は、1つ以上の賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、所望の粘稠度、粘度または安定化効果を提供するために製剤に添加される任意の非治療剤を意味する。
本発明の一態様によれば、医薬製剤は、(i)hIL-33に特異的に結合するヒト抗体(例えば、mAb1)、(ii)緩衝液(例えば、酢酸塩)、(iii)アミノ酸(例えば、アルギニン)、(iv)熱安定剤(例えば、スクロース)、および(v)有機共溶媒(例えば、ポリソルベート80)を含む。
本発明の医薬製剤は、高レベルの安定性を示す。医薬製剤に関して本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、医薬製剤内の抗体が、定義された時間量の間の保存後、許容可能な程度の構造および/または機能および/または生物学的活性を保持することを意味する。製剤は、その中に含有される抗体が、定義された時間量の間の保存後、その構造および/または機能および/または生物学的活性の100%を維持しなくても、安定であり得る。ある特定の状況下で、定義された時間量の間の保存後の抗体の構造および/または機能および/または生物学的活性の約90%、約95%、約96%、約97%、約98%または約99%の維持は、「安定な」とみなされ得る。
本発明の医薬製剤は、医薬品および他の治療用組成物の保存に好適な任意の容器内に含まれ得る。例えば、医薬製剤は、バイアル、アンプル、シリンジ、カートリッジ、ボトルまたはIVバッグなどの、定義された体積を有する密封および滅菌されたプラスチックまたはガラス容器内に含まれ得る。例えば、透明および不透明(例えば、こはく色)のガラスまたはプラスチックバイアルを含む、異なる種類のバイアルが、本発明の製剤を含むために使用され得る。同様に、任意の種類のシリンジが、本発明の医薬製剤を含み、かつ/または投与するために使用され得る。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、事前充填されたシリンジに含まれる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、事前充填された固定針シリンジに含まれる。
本発明の医薬製剤は、とりわけ、IL-33活性に関連する任意の疾患もしくは障害の治療、予防および/または改善に有用である。特に、本発明の医薬製剤は、IL-33発現、シグナル伝達、または活性に関連するか、あるいはそれによって媒介されるか、あるいはIL-33とIL-33リガンド(例えばST2)との間の相互作用を遮断するか、またはそうでなければIL-33活性および/もしくはシグナル伝達を阻害することによって治療可能な、任意の疾患あるいは障害の治療、予防、および/あるいは改善に有用である。
mAb1の熱安定性に対する緩衝液およびpHの効果を、変動するpH範囲で一連の緩衝液系において5mg/mLのmAb1を45℃で28日間インキュベートすることによって、液体製剤中で調べた。以下、酢酸塩(pH4.5~5.5)、L-ヒスチジン(pH5.5~6.5)、およびリン酸塩(pH6.0~7.0)のpHおよび緩衝液系を、研究した。SE-UPLC分析からの結果に基づいて、mAb1がL-ヒスチジン緩衝液中でpH6.0~pH6.5で製剤化された際に、最大のタンパク質安定性が観察された。CEX-UPLC分析からの結果に基づいて、mAb1がL-ヒスチジンまたは酢酸塩緩衝液中でpH5.0~pH6.0で製剤化された際に、最大のタンパク質安定性が観察された。これらの分析はまた、HMW種および電荷バリアントの形成が主要な分解経路であることを明らかにした。結果が、表1に示される。
2つの界面活性剤、0.1%のポリソルベート20および0.1%のポリソルベート80の、5mg/mLのmAb1の熱安定性に対する効果を、材料の研究ロットを使用して液体製剤中でまず調べた。熱安定性研究の結果が、表3に要約される。45℃でインキュベートされた際、ポリソルベート20またはポリソルベート80のいずれかの添加は、任意の界面活性剤を欠く対照製剤に対するmAb1の熱安定性に有害作用を及ぼした。高分子量種および電荷バリアントの増加が観察された。0.1%のポリソルベート80の添加は、0.1の%ポリソルベート20の添加と比較して、HMW種の相対的な増加および電荷バリアント形態の形成をより引き起こさなかった。
mAb1は、事前充填されたシリンジ(PFS)に含まれ、自動注射器などの送達装置を通じて送達される。粘度は、事前充填されたシリンジ(PFS)を通じた注射の容易さと相関する。適度に低い粘度を維持することは、自動注射器などの送達装置の開発に有利である。
カスタム実験計画を適用して、pHと同様に各製剤構成要素の効果、ならびにmAb1の安定性および粘度に対するパラメータの相互作用を理解した。本研究における製剤パラメータは、タンパク質濃度(135-165mg/mL)、スクロース濃度(5~9%)、L-アルギニン塩酸塩濃度(0~75mM)、およびpHを含む。本研究における全ての製剤について、界面活性剤は0.1%で一定のままである。
ポリソルベート80を、上の実施例2において考察された研究における安定化界面活性剤として同定した。本研究のための基本製剤は、150mg/mLのmAb1、10mMの酢酸塩緩衝液、5%(w/v)のスクロース、および70mMのL-アルギニン塩酸塩であった。初期評価におけるポリソルベート80濃度は、0.01%、0.02%、0.04%、0.05%、0.06%、0.08%、および0.1%であった。結果が、表6に要約される。250rpmで48時間の軌道振とう後、HMWの相対パーセンテージの増加が、低レベルのポリソルベート80を含有する試料について観察された。0.055%以上のポリソルベート80は、48時間の軌道振とう後のこの凝集種の形成を防いだ。
mAb1の製剤について、-80℃、-30℃、および-20℃で36か月間の保存を通じた安定性を評価するために、継続的な長期保存安定性研究が、実施されている。表9~10に示されるように、150mg/mlのmAb1を含有する組成物は、-80℃、-30℃、および-20℃で24か月間保存された際に、物理的および化学的に安定であった。監視された属性のうちのいずれにおいても、物理的または化学的安定性における認識可能な変化は検出されなかった。さらに、150mg/mlのmAb1を含有する組成物は、-80℃、-30℃、および-20℃で少なくとも9か月間保存された際に、安定であることが示されている(表11~13を参照されたい)。最後に、15mg/mlのmAb1を含有する組成物は、-80℃、-30℃、および-20℃で少なくとも9か月間保存された際に、安定であることが示されている(表16~18を参照されたい)。これまでに収集された全ての結果が、以下の表8~20に示される。
ガラスバイアル中のmAb1の15mg/mLおよび150mg/mLの薬品について、9か月の研究安定性データが、これまでに利用可能である。両方の抗体濃度は、2~8℃で9か月間保存された際に、物理的および化学的に安定であった(表21および22を参照されたい)。150mg/mlのmAb1薬品の追加の安定性研究は、2~8℃で24か月間保存された際に、物理的および化学的安定であると観察された(表23を参照されたい)。物理的または化学的安定性の認識可能な変化は、監視された属性のうちのいずれにおいても検出されなかった。
Claims (69)
- (i)ヒトインターロイキン-33(hIL-33)に特異的に結合するヒト抗体、(ii)緩衝液、(iii)アミノ酸、(iv)熱安定剤、および(v)有機共溶媒を含む、安定な液体医薬製剤。
- 前記緩衝液が、1mM~40mMの濃度、または1mM~20mMの濃度での酢酸塩またはヒスチジンである、請求項1に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記アミノ酸が、30mM~110mMの濃度でのアルギニンまたはグルタミン酸である、請求項1または2に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記熱安定剤が、1%w/v~20%w/vの濃度、または1%w/v~10%w/vの濃度でのスクロースである、請求項1~3のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記有機共溶媒が、0.01%w/v~0.15%w/vの濃度での界面活性剤である、請求項1~4のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート80である、請求項5に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体が、1mg/ml~200mg/mlの濃度で存在する、請求項1~6のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体が、15mg/ml~150mg/mlの濃度で存在する、請求項7に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(HCDR1-HCDR2-HCDR3)、および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)の相補性決定領域(LCDR1-LCDR2-LCDR3)を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体が、それぞれ、配列番号4-6-8のアミノ酸配列を含むHCDR1-HCDR2-HCDR3領域、およびそれぞれ、配列番号12-14-16のアミノ酸配列を含むLCDR1-LCDR2-LCDR3領域を含む、請求項9に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号2の前記アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、および配列番号10の前記アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体が、ヒトIgG重鎖定常領域を有する、請求項11に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記重鎖定常領域が、アイソタイプIgG1のものである、請求項12に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記重鎖定常領域が、アイソタイプIgG4のものである、請求項12に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体が、配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項11に記載の安定な液体医薬製剤。
- (i)hIL-33に特異的に結合する約15mg/ml~約150mg/mLの前記ヒト抗体、(ii)約5mM~約15mMの酢酸塩、(iii)約60mM~約80mMのアルギニン塩酸塩、(iv)約3%w/v~約7%w/vのスクロース、および(v)約0.06%w/v~約0.1%w/vのポリソルベート80を含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記製剤が、約5~約5.6のpHを有する、請求項1~16のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- (i)約15mg/ml±1.5mg/mlの前記抗体、(ii)約10mM±2mMの酢酸塩、(iii)約70mM±14mMのアルギニン塩酸塩、(iv)約5%w/v±1%w/vのスクロース、および(iv)約0.08%±0.016%w/vのポリソルベート80を含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- (i)約75mg/ml±5mg/mlの前記抗体、(ii)約10mM±2mMの酢酸塩、(iii)約70mM±14mMのアルギニン塩酸塩(iv)約5%w/v±1%w/vのスクロース、および(iv)約0.08%±0.016%w/vのポリソルベート80を含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- (i)約150mg/ml±15mg/mlの前記抗体、(ii)約10mM±2mMの酢酸塩、(iii)約70mM±14mMのアルギニン塩酸塩(iv)約5%w/v±1%w/vのスクロース、および(iv)約0.08%±0.016%w/vのポリソルベート80を含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記製剤の前記pHが、5.2~5.4である、請求項1~20のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記製剤の前記pHが、約5.3である、請求項21に記載の安定な液体医薬製剤。
- (i)15±1.5mg/ml~150±15mg/mlの濃度でヒトインターロイキン-33(hIL-33)に特異的に結合するヒト抗体であって、前記抗体が、それぞれ、配列番号4、6、および8のアミノ酸配列を含むHCDR1、HCDR2、およびHCDR3領域を含むHCVR、ならびにそれぞれ、配列番号12、14、および16のアミノ酸配列を含むLCDR1、LCDR2、およびLCDR3領域を含む、ヒト抗体と、
(ii)10mM±2mMの酢酸塩と、
(iii)70mM±14mMのアルギニン塩酸塩と、
(iv)5%w/v±1%w/vのスクロースと、
(iv)約0.08%±0.016%w/vのポリソルベート80とを含む、安定な液体医薬製剤であって、
前記製剤が、5.1~5.5のpHを有する、安定な液体医薬製剤。 - 前記抗体が、配列番号2の前記アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(HCVR)、および配列番号10の前記アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む、請求項23に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体が、ヒトIgG重鎖定常領域を有する、請求項24に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記重鎖定常領域が、アイソタイプIgG1のものである、請求項25に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記重鎖定常領域が、アイソタイプIgG4のものである、請求項25に記載の安定な液体医薬製剤。
- (i)15±1.5mg/ml~150±15mg/mlの濃度でヒトインターロイキン-33(hIL-33)に特異的に結合するヒト抗体であって、前記抗体が、配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒト抗体と、
(ii)10mM±2mMの酢酸塩と、
(iii)70mM±14mMのアルギニン塩酸塩と、
(iv)5%w/v±1%w/vのスクロースと、
(iv)約0.08%±0.016%w/vのポリソルベート80とを含む、安定な液体医薬製剤であって、
前記製剤が、5.1~5.5のpHを有する、安定な液体医薬製剤。 - 前記抗体のネイティブ形態の少なくとも90%が、サイズ排除-超高速液体クロマトグラフィー(SE-UPLC)によって決定される場合、5℃で2か月の保存後に回収される、請求項1~28のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体の前記ネイティブ形態の少なくとも95%が、SE-UPLCによって決定される場合、5℃で2か月の保存後に回収される、請求項29に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体の前記ネイティブ形態の少なくとも99%が、SE-UPLCによって決定される場合、5℃で2か月の保存後に回収される、請求項30に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体の前記ネイティブ形態の少なくとも95%が、SE-UPLCによって決定される場合、-20℃で9か月の保存後に回収される、請求項1~28のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体の前記ネイティブ形態の少なくとも97.5%が、SE-UPLCによって決定される場合、-20℃で9か月の保存後に回収される、請求項32に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体の前記ネイティブ形態の少なくとも99%が、SE-UPLCによって決定される場合、-20℃で9か月の保存後に回収される、請求項33に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体の前記ネイティブ形態の少なくとも95%が、SE-UPLCによって決定される場合、2~8℃で9か月の保存後に回収される、請求項1~28のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体の前記ネイティブ形態の少なくとも97.5%が、SE-UPLCによって決定される場合、2~8℃で9か月の保存後に回収される、請求項35に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記抗体の前記ネイティブ形態の少なくとも99%が、SE-UPLCによって決定される場合、2~8℃で9か月の保存後に回収される、請求項36に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記製剤が、SE-UPLCによって決定される場合、5℃で2か月の保存後に2%以下の高分子量(HMW)種を含む、請求項1~28のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記製剤が、SE-UPLCによって決定される場合、5℃で2か月の保存後に1%以下のHMW種を含む、請求項38に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記製剤が、SE-UPLCによって決定される場合、5℃で2か月の保存後に0.6%以下のHMW種を含む、請求項39に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記製剤が、SE-UPLCによって決定される場合、-20℃で9か月の保存後に2%以下のHMW種を含む、請求項1~28のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記製剤が、SE-UPLCによって決定される場合、-20℃で9か月の保存後に1%以下のHMW種を含む、請求項41に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記製剤が、SE-UPLCによって決定される場合、-20℃で9か月の保存後に0.5%以下のHMW種を含む、請求項42に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記製剤が、SE-UPLCによって決定される場合、2~8℃で9か月の保存後に2%以下のHMW種を含む、請求項1~28のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記製剤が、SE-UPLCによって決定される場合、2~8℃で9か月の保存後に1%以下のHMW種を含む、請求項44に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記製剤が、SE-UPLCによって決定される場合、2~8℃で9か月の保存後に0.7%以下のHMW種を含む、請求項45に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記製剤が、約15cポアズ未満の粘度を示す、請求項1~46のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- ガラスバイアルに含まれる、請求項1~47のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- シリンジに含まれる、請求項1~47のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記シリンジが、フルオロカーボンコーティングされたプランジャを含む、請求項49に記載の安定な液体医薬製剤。
- 前記シリンジが、低タングステンシリンジである、請求項49に記載の安定な液体医薬製剤。
- 事前充填されたシリンジである、請求項49に記載の安定な液体医薬製剤。
- 事前充填された固定針(staked needle)シリンジである、請求項49に記載の安定な液体医薬製剤。
- 大容量装置またはボーラス注射器に含まれる、請求項1~47のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤。
- 請求項1~47のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤を含む、ペンまたは自動注射器送達装置。
- 使い捨てペン送達装置である、請求項55に記載の送達装置。
- 再利用可能なペン送達装置である、請求項55に記載の送達装置。
- 請求項1~47のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤を含む、容器。
- (i)請求項1~47のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤を含む容器、および(ii)前記医薬製剤の使用のためのラベリングを含む、キット。
- 前記ラベリングが、前記医薬製剤の皮下投与を列挙する、請求項59に記載のキット。
- 前記ラベリングが、前記医薬製剤の静脈内投与を列挙する、請求項59に記載のキット。
- 前記抗IL-33抗体が、1mg~500mgの量で存在する、請求項1~47のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤を含む、単位剤形。
- 前記抗IL-33抗体が、約150mgの量で存在する、請求項62に記載の単位剤形。
- 前記抗IL-33抗体が、約300mgの量で存在する、請求項62に記載の単位剤形。
- 前記製剤が、シリンジに含まれる、請求項62~64のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 前記シリンジが、事前充填されたシリンジである、請求項65に記載の単位剤形。
- 請求項1~47のいずれか一項に記載の安定な液体医薬製剤を含む、安全システム送達装置。
- 手動操作によって伸長するように構成された安全スリーブを含む、請求項67に記載の安全システム送達装置。
- 前記安定な液体医薬製剤の注射後に自動的に伸長するように構成された安全スリーブを含む、請求項67に記載の安全システム送達装置。
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