JP2023533963A

JP2023533963A - 抗ｃｔｌａ－４抗体を含む安定化製剤

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Publication number: JP2023533963A
Application number: JP2023501015A
Authority: JP
Inventors: ユアン・チェン; デーヴィッド・ビー・ルドウィッグ; シャオリン・タン
Original assignee: Regeneron Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2020-07-08
Filing date: 2021-07-07
Publication date: 2023-08-07
Also published as: EP4178983A1; US20220031843A1; KR20230035595A; AU2021305093A1; CA3185091A1; MX2022016218A; IL299152A; WO2022010988A1; CN115812080A

Abstract

本発明は、ヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合する抗体を含む液体及び凍結乾燥医薬製剤を提供する。製剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体に加えて、緩衝液、少なくとも１つの糖、又は少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含み得る。本発明の医薬製剤は、数か月間の保存後、かつ熱的及び他の物理的ストレスに供された後、かなりの程度の抗体安定性を示す。

Description

（配列表の参照）
本出願は、２０２１年７月７日に作成され、９，３３３バイトを含むファイル１０８１３ＷＯ０１－Ｓｅｑｕｅｎｃｅ．ｔｘｔとしてコンピュータ可読形式で提出された配列表を参照により組み込む。

（発明の分野）
本発明は、治療用抗体製剤の分野に関する。より具体的には、本発明は、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合するヒト抗体を含む医薬製剤の分野に関する。

細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４；ＣＤ１５２としても知られる）は、従来型及び制御性Ｔ細胞上に発現したＩ型膜貫通Ｔ細胞阻害チェックポイント受容体である。ＣＴＬＡ－４は、その天然リガンドであるＢ７－１（ＣＤ８０）及びＢ７－２（ＣＤ８６）に結合する刺激性受容体ＣＤ２８を打ち負かすことによって、Ｔ細胞の活性化を負に制御する。初期Ｔ細胞の活性化は、抗原提示細胞（antigen-presenting cell、ＡＰＣ）上の主要組織適合性複合体クラスＩ又はＩＩ（major histocompatibility complex class I、ＭＨＣＩ又はmajor histocompatibility complex class II、ＭＨＣＩＩ）タンパク質によって提示される特定のペプチドを認識するＴ細胞受容体（T-cell receptor、ＴＣＲ）を刺激することによって達成される（Ｇｏｌｄｒａｔｈｅｔａｌ．１９９９，Ｎａｔｕｒｅ４０２：２５５－２６２）。活性化されたＴＣＲは、順にシグナル伝達事象のカスケードを開始し、これはアクチベータータンパク質１（ＡＰ－１）、活性化Ｔ細胞の核因子（Nuclear Factor of Activated T-cell、ＮＦＡＴ）、又は活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell、ＮＦκＢ）のなどの様々な転写因子の発現を制御するプロモーターによって駆動される、トランスフェクトされたレポーター遺伝子の発現によってモニターすることができる。Ｔ細胞応答は、次いで、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＰＤ－１（プログラム細胞死タンパク質１）、ＬＡＧ－３（リンパ球活性化遺伝子３）、又はその他の分子などのＴ細胞上に構成的又は誘導的に発現した共刺激性又は共阻害性受容体の関与を介して更に精製される（Ｓｈａｒｐｅｅｔａｌ．２００２，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：１１６－１２６）。

治療用高分子（例えば、抗体）は、分子を患者への投与に好適にするだけでなく、保存中のそれらの安定性を維持する様式で製剤化されなければならない。例えば、治療用抗体は、溶液が適切に製剤化されない限り、分解、凝集、及び／又は望ましくない化学修飾を起こしやすい。製剤中の抗体の安定性は、製剤で使用される賦形剤の種類だけでなく、互いに対する賦形剤の量及び比率にも依存する。したがって、治療用抗体を製剤化する際に、安定性を維持し、適切な濃度の抗体を含有し、製剤が患者に便利に投与されることを可能にする他の特性を保持する製剤に到達するために、細心の注意を払わなければならない。

ヒトＣＴＬＡ－４に対する抗体は、適切な製剤を必要とする治療関連高分子の一例である。

抗ＣＴＬＡ－４抗体は当技術分野で既知である（例えば、国際公開第２０１９／０２３４８２号を参照されたい）が、十分に安定であり、患者への投与に好適である抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む医薬製剤に対する必要性が残っている。

抗ＣＴＬＡ－４抗体及び１つ以上の賦形剤を含む安定な医薬製剤、同様にそのような製剤及びそれらの使用を含むキットが提供される。場合によっては、医薬製剤は、液体製剤である。場合によっては、医薬製剤は、凍結乾燥製剤である。場合によっては、医薬製剤は、凍結乾燥医薬品から再構成された製剤である。

一態様では、本開示は、水溶液中に、（ｉ）ヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合する抗体と、（ｉｉ）緩衝液と、（ｉｉｉ）熱安定剤と、（ｉｖ）有機共溶媒と、を含む安定な液体医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態では、製剤は、再構成された製剤である（すなわち、凍結乾燥医薬品から再構成された）。別の態様では、本開示は、緩衝液と、熱安定剤と、有機共溶媒と、を含む水溶液を凍結乾燥させることによって作製される、ヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合する抗体の安定な凍結乾燥医薬製剤を提供する。

いくつかの実施形態では、緩衝液は、１ｍＭ～３０ｍＭの濃度でのヒスチジンである。いくつかの実施形態では、熱安定剤は、１％ｗ／ｖ～１５％ｗ／ｖの濃度でのスクロースである。いくつかの実施形態では、有機共溶媒は、０．０１％ｗ／ｖ～０．３％ｗ／ｖの濃度での界面活性剤である。場合によっては、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。

いくつかの実施形態では、抗体は、水溶液中に１ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、抗体は、２５ｍｇ／ｍｌ±２．５ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。

いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３）、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（light chain variable region、ＬＣＶＲ）の相補性決定領域（ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３）を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、それぞれ、配列番号３－４－５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３ドメイン、及びそれぞれ、配列番号６－７－８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３ドメインを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。

いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域を有する。場合によっては、重鎖定常領域は、アイソタイプＩｇＧ１のものである。場合によっては、重鎖定常領域は、アイソタイプＩｇＧ４のものである。

いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号９の残基１～４４５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

様々な実施形態のいずれかでは、水溶液は、（ｉ）約５ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍＬの、ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体と、（ｉｉ）約５ｍＭ～約２５ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約３％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．０５％ｗ／ｖ～約０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む。いくつかの実施形態では、水溶液は、約５．５～約６．５のｐＨを有する。

様々な実施形態のうちのいずれかでは、水溶液は、（ｉ）約５０ｍｇ／ｍｌ±５ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｉｉ）約１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ±０．５％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む。様々な実施形態のうちのいずれかでは、水溶液は、（ｉ）約１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｉｉ）約２０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約１０％ｗ／ｖ±１％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．２％±０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む。場合によっては、水溶液のｐＨは、５．８～６．２である。場合によっては、水溶液のｐＨは、約６．０である。

一態様では、本開示は、水溶液中に、（ｉ）５±０．５ｍｇ／ｍｌ～１５０±１５ｍｇ／ｍｌの濃度でヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合するヒト抗体であって、抗体が、それぞれ、配列番号３、４、及び５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３ドメインを含むＨＣＶＲ、並びにそれぞれ、配列番号６、７、及び８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３ドメインを含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）３％ｗ／ｖ～１２％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）０．０５％ｗ／ｖ～０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む安定な液体医薬製剤を提供し、水溶液は、５．８～６．２のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、再構成された製剤である。

一態様では、本開示は、（ｉ）５±０．５ｍｇ／ｍｌ～１５０±１５ｍｇ／ｍｌの濃度でヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合するヒト抗体であって、抗体が、それぞれ、配列番号３、４、及び５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３ドメインを含むＨＣＶＲ、並びにそれぞれ、配列番号６、７、及び８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３ドメインを含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）３％ｗ／ｖ～１２％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）０．０５％ｗ／ｖ～０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む水溶液を凍結乾燥させることによって作製される、ヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合する抗体の安定な凍結乾燥医薬製剤を提供し、水溶液は、５．８～６．２のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では（例えば、先行する２つの段落で考察される製剤）、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域を有する。場合によっては、重鎖定常領域は、アイソタイプＩｇＧ１のものである。場合によっては、重鎖定常領域は、アイソタイプＩｇＧ４のものである。

一態様では、本開示は、水溶液中に、（ｉ）５±０．５ｍｇ／ｍｌ～１５０±１５ｍｇ／ｍｌの濃度でヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合するヒト抗体であって、抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）３％ｗ／ｖ～１２％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）０．０５％ｗ／ｖ～０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む安定な液体医薬製剤を提供し、水溶液は、５．８～６．２のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、再構成された製剤である。

一態様では、本開示は、（ｉ）５±０．５ｍｇ／ｍｌ～１５０±１５ｍｇ／ｍｌの濃度でヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合するヒト抗体であって、抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）３％ｗ／ｖ～１２％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）０．０５％ｗ／ｖ～０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む水溶液を凍結乾燥させることによって作製される、ヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合する抗体の安定な凍結乾燥医薬製剤を提供し、水溶液は、５．８～６．２のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では（例えば、先行する２つの段落で考察される製剤）、水溶液は、（ｉ）約５０ｍｇ／ｍｌ±５ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｉｉ）約１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ±０．５％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む。いくつかの実施形態では（例えば、先行する２つの段落で考察される製剤）、水溶液は、（ｉ）約１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの抗体と、（ｉｉ）約２０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約１０％ｗ／ｖ±１％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．２％±０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む。場合によっては、水溶液のｐＨは、約６．０である。

上記又は本明細書で考察される安定な医薬製剤の様々な実施形態のうちのいずれかでは、サイズ排除－超高速液体クロマトグラフィ（size exclusion-ultra performance liquid chromatography、ＳＥ－ＵＰＬＣ）によって決定される場合、５℃で２４か月の保存後に、抗体のネイティブ形態の少なくとも９０％が回収される。場合によっては、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、５℃で２４か月の保存後に、抗体のネイティブ形態の少なくとも９５％が回収される。場合によっては、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、５℃で２４か月の保存後に、抗体のネイティブ形態の少なくとも９７％が回収される。

上記又は本明細書で考察される安定な医薬製剤の様々な実施形態のうちのいずれかでは、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、２５℃及び６０％の相対湿度で６か月の保存後に、抗体のネイティブ形態の少なくとも９０％が回収される。場合によっては、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、２５℃及び６０％の相対湿度で６か月の保存後に、抗体のネイティブ形態の少なくとも９６％が回収される。

上記又は本明細書で考察される安定な医薬製剤の様々な実施形態のうちのいずれかでは、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、４５℃又は５０℃で１か月の保存後に、抗体のネイティブ形態の少なくとも９０％が回収される。場合によっては、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、４５℃又は５０℃で１か月の保存後に、抗体のネイティブ形態の少なくとも９５％が回収される。

上記又は本明細書で考察される安定な医薬製剤の様々な実施形態のうちのいずれかでは、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、周囲温度で６０分の撹拌後に、抗体のネイティブ形態の少なくとも９０％が回収される。場合によっては、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、周囲温度で６０分の撹拌後に、抗体のネイティブ形態の少なくとも９６％が回収される。

上記又は本明細書で考察される安定な医薬製剤の様々な実施形態のうちのいずれかでは、製剤は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、５℃で２４か月の保存後に２％以下の高分子量（high molecular weight、ＨＭＷ）種を含む。

上記又は本明細書で考察される医薬製剤の様々な実施形態のうちのいずれかでは、製剤は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、２５℃及び６０％の相対湿度で６か月の保存後に２．５％以下のＨＭＷ種を含む。

上記又は本明細書で考察される医薬製剤の様々な実施形態のうちのいずれかでは、製剤は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、４５℃で１か月の保存後に２％以下の高分子量（ＨＭＷ）種を含む。

上記又は本明細書で考察される安定な医薬製剤の様々な実施形態のうちのいずれかでは、製剤は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、５０℃で１か月の保存後に３％以下の高分子量（ＨＭＷ）種を含む。

上記又は本明細書で考察される安定な医薬製剤の様々な実施形態のうちのいずれかでは、製剤は、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、周囲温度で６０分の撹拌後に２％以下の高分子量（ＨＭＷ）種を含む。

いくつかの実施形態では、上記又は本明細書で考察される安定な医薬製剤は、ガラスバイアルに含まれる。いくつかの実施形態では、上記又は本明細書で考察される安定な医薬製剤は、シリンジに含まれる。場合によっては、シリンジは、フルオロカーボンコーティングされたプランジャを含むか、又はシリンジは、低タングステンシリンジである。場合によっては、シリンジは、事前充填されたシリンジである。場合によっては、シリンジは、事前充填された固定針（staked needle）シリンジである。いくつかの実施形態では、上記又は本明細書で考察される安定な医薬製剤は、大容量装置又はボーラス注射器に含まれる。

一態様では、本開示は、上記又は本明細書で考察されるような安定な医薬製剤を含むペン又は自動注射器送達装置を提供する。場合によっては、送達装置は、使い捨てペン送達装置である。場合によっては、送達装置は、再利用可能なペン送達装置である。

一態様では、本開示は、上記又は本明細書で考察される安定な医薬製剤を含む容器を提供する。

一態様では、本発明は、（ｉ）上記又は本明細書で考察されるような医薬製剤を含む組成物を含む容器と、（ｉｉ）医薬製剤の使用のためのラベリングと、を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、ラベリングは、医薬製剤の皮下投与を列挙する。いくつかの実施形態では、ラベリングは、医薬製剤の静脈内投与を列挙する。

一態様では、本発明は、上記又は本明細書で考察されるような安定な医薬製剤を含む単位剤形を提供し、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、１ｍｇ～５００ｍｇの量で存在する。場合によっては、製剤は、ガラスバイアルに含まれる。場合によっては、製剤は、シリンジに含まれる。いくつかの実施形態では、シリンジは、事前充填されたシリンジである。

一態様では、本開示は、上記又は本明細書で考察される安定な医薬製剤を含む安全システム送達装置を提供する。いくつかの実施形態では、安全システム送達装置は、手動操作によって伸長するように構成された安全スリーブを含む。いくつかの実施形態では、安全システム送達装置は、安定な医薬製剤の注射後に自動的に伸長するように構成された安全スリーブを含む。

様々な実施形態では、上記又は本明細書で考察される実施形態の特徴又は構成要素のうちのいずれも組み合わされ得、かかる組み合わせは本開示の範囲内に包含される。上記又は本明細書で考察されるいずれの特定の値も、上記又は本明細書で考察される別の関連値と組み合わせられて、それらの値が範囲の上限及び下限を表す範囲を列挙することができ、かかる範囲は本開示の範囲内に包含される。上記又は本明細書で考察される値のうちの各々は、１％、５％、１０％、又は２０％の変動で表され得る。例えば、１０ｍＭの濃度は、１０ｍＭ±０．１ｍＭ（１％変動）、１０ｍＭ±０．５ｍＭ（５％変動）、１０ｍＭ±１ｍＭ（１０％変動）、又は１０ｍＭ±２ｍＭとして表され得る（２０％変動）。

他の実施形態は、発明を実施するための形態の精査から明らかとなるであろう。

本開示の実施形態による抗ＣＴＬＡ－４抗体（ｍＡｂ１）の凍結乾燥製剤の製造のための例示的な医薬品凍結乾燥サイクルの、貯蔵温度、製品温度、及びチャンバ圧力を含む凍結乾燥パラメータを示す。

本発明が記載される前に、記載される特定の方法及び実験条件が異なり得るため、本発明がかかる方法及び条件に限定されないことを、理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定するようには意図されていないことも、理解されたい。

別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の列挙された数値に関して使用される際に、値が列挙された値から１％以下だけ変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９及び１０１並びにそれらの間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。

本明細書において言及される全ての特許、出願及び非特許刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

医薬製剤
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」という表現は、少なくとも１つの活性成分（例えば、ヒト又は非ヒト動物において生物学的効果を発揮することができる抗ＣＴＬＡ－４抗体など）と、活性成分又は１つ以上の追加の不活性成分と組み合わされた際にヒト又は非ヒト動物への治療的投与に好適である、少なくとも１つの不活性成分との組み合わせを意味する。本明細書で使用される場合、「製剤」という用語は、別段具体的に示されない限り「医薬製剤」を意味する。本発明は、少なくとも１つの治療用ポリペプチドを含む医薬製剤を提供する。本発明のある特定の実施形態によれば、治療用ポリペプチドは、ヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）又はその抗原結合フラグメントに特異的に結合する抗体である。より具体的には、本発明は、（ｉ）ＣＴＬＡ－４に特異的に結合するヒト抗体と、（ｉｉ）緩衝液と、（ｉｉｉ）熱安定剤と、（ｉｖ）界面活性剤（有機共溶媒又は界面安定剤でもある）と、を含む医薬製剤を含む。追加の構成要素は、そのような構成要素が製剤の安定性に著しく干渉しない場合、本発明の製剤に含まれ得る。本発明に含まれる具体的な例示的な構成要素及び製剤は、以下に詳細に記載される。

本発明の医薬製剤は、ある特定の実施形態では、流体製剤であり得る。本明細書で使用される場合、「流体製剤」という表現は、約２℃～約４５℃で主に流体状態で存在する少なくとも２つの構成要素の混合物を意味する。流体製剤は、とりわけ、液体製剤及び再構成された凍結乾燥製剤を含む。流体製剤は、それらの特定の構成成分に応じて、低、中、又は高粘度のものであり得る。本発明の医薬製剤は、ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤であり得る。「凍結乾燥」、「凍結乾燥された」、及び「フリーズドライされた」という用語は、乾燥される材料が最初に凍結され、次いで、氷又は凍結溶媒が真空環境における昇華によって除去されるプロセスを指す。賦形剤は、保存時の凍結乾燥生成物の安定性を高めるために、又は再構成された生成物の安定性を高めるために、事前凍結乾燥された製剤に含まれてもよい。「再構成された」製剤又は生成物は、凍結乾燥製剤中に存在するタンパク質（例えば、抗体）が、再構成された製剤中に分散されて、再構成された製剤が、非経口投与（例えば、静脈内又は皮下投与）に好適となるように、凍結乾燥製剤を希釈剤に溶解することによって調製されたものである。「再構成時間」は、凍結乾燥製剤を溶液で再水和して、実質的に粒子を含まない清澄化溶液にするのに必要な時間である。再構成は、一般に、完全な水和を確実にするために約２５℃の温度で行われるが、所望である場合、他の温度を使用してもよい。再構成に必要な時間は、例えば、希釈剤のタイプ、賦形剤及びタンパク質の量に依存する。例示的な希釈剤としては、滅菌水、注射用静菌水（bacteriostatic water for injection、ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）、滅菌生理食塩水、リンガー溶液又はデキストロース溶液が挙げられる。

ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体
本発明の医薬製剤は、ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体（例えば、ヒト抗体）、又はその抗原結合フラグメントを含み得る。本明細書で使用される場合、「ｈＣＴＬＡ－４」という用語は、ヒトＣＴＬＡ－４タンパク質を指す。

「抗体」という用語は、本発明で使用される場合、概して、ジスルフィド結合によって相互連結された４本のポリペプチド鎖、２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、並びにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を指す。しかしながら、重鎖のみからなる（すなわち、軽鎖を欠く）免疫グロブリン分子もまた、「抗体」という用語の定義内に包含される。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶＨと略される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶＬと略される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が点在する相補的決定領域（complementary determining region、ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域に更に細分され得る。各ＶＨ及びＶＬは、以下、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順にアミノ末端からカルボキシ末端に配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される。

本発明のある特定の実施形態では、本発明の抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒト抗体である。本発明で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する抗体を含むように意図される。本発明のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３における、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的変異誘発によるか、又はインビボでの体細胞変異によって導入された変異）によってコードされないアミノ酸残基を含み得る。ただし、本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列へと移植されている抗体を含むように意図されない。様々な実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＩｇＧ抗体である。様々な実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３若しくはＩｇＧ４、又は混合アイソタイプのヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＩｇＧ４抗体である。上記又は本明細書で考察される実施形態のうちのいずれかでは、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトカッパ軽鎖を含み得る。上記又は本明細書で考察される実施形態のうちのいずれかでは、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトラムダ軽鎖を含み得る。

本発明の抗体は、いくつかの実施形態では、組換えヒト抗体であり得る。本明細書で使用される場合、「組換えヒト抗体」という用語は、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体などの、組換え手段によって調製、発現、作成、若しくは単離される全てのヒト抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒｅｔａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．２０：６２８７－６２９５を参照されたい）、又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって調製、発現、作成、若しくは単離された抗体を含むように意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列に対してトランスジェニックな動物が使用される際の、インビボ体細胞変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列に由来しそれらに関連しているが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在し得ない配列である。

本明細書で使用される場合、抗体の「抗原結合部分」又は「抗原結合フラグメント」（又は「抗体部分」又は「抗体フラグメント」）という用語は、ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つ以上のフラグメントを指す。

本明細書で使用される場合、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指すように意図される（例えば、ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合する単離された抗体は、ｈＣＴＬＡ－４以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。

「特異的に結合する」又は同様の用語は、抗体又はその抗原結合フラグメントが、生理学的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。特異的結合は、少なくとも約１×１０^－６Ｍ以上の解離定数によって特徴付けられ得る。２つの分子が特異的に結合するかどうかを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。しかしながら、ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合する単離された抗体は、他の種（オルソログ）からのＣＴＬＡ－４分子などの他の抗原に対する交差反応性を有し得る。本発明の文脈において、ｈＣＴＬＡ－４に結合する多重特異性（例えば、二重特異性）抗体、同様に１つ以上の追加の抗原は、ｈＣＴＬＡ－４に「特異的に結合する」とみなされる。更に、単離された抗体は、他の細胞性材料及び／又は化学物質を実質的に含まない場合がある。

本発明の医薬製剤に含まれ得る例示的な抗ｈＣＴＬＡ－４抗体は、国際公開第２０１９／０２３４８２号に定められ、その開示は、その全体が参照により組み込まれる。

本発明のある特定の実施形態によれば、抗ｈＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合フラグメントは、それぞれ、配列番号３－４－５のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３を含む。本発明のある特定の実施形態によれば、抗ｈＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合フラグメントは、それぞれ、配列番号６－７－８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３を含む。

ある特定の実施形態では、抗ｈＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。ある特定の実施形態では、抗ｈＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。ある特定の実施形態では、抗ｈＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１／２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、それぞれ、配列番号１／２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ、及びヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、それぞれ、配列番号１／２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ、及びヒトＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、それぞれ、配列番号１／２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ、及びヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、それぞれ、配列番号１／２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ、及びヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを有する抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書でｍＡｂ１と称される。この抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を有する。

本発明の医薬製剤内に含有される抗体又はその抗原結合フラグメントの量は、製剤の所望の具体的特性、同様に製剤が使用されるように意図される特定の状況及び目的に応じて変動し得る。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬの抗体、約５ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬの抗体、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体、約１５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬの抗体、約２５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの抗体、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、又は約７５ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬの抗体を含み得る。例えば、本発明の製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３１ｍｇ／ｍＬ、約１３２ｍｇ／ｍＬ、約１３３ｍｇ／ｍＬ、約１３４ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、又は約２００ｍｇ／ｍＬの、ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメントを含む製剤であり得る。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、５±０．７５ｍｇ／ｍＬ～１５０±２２．５ｍｇ／ｍＬの抗体、７．５±１．１２５ｍｇ／ｍＬ～１４０±２１ｍｇ／ｍＬの抗体、１０±１．５ｍｇ／ｍＬ～１３０±１９．５ｍｇ／ｍＬの抗体、１２．５±１．８７５ｍｇ／ｍＬ～１２０±１８ｍｇ／ｍＬの抗体、１５±２．２５ｍｇ／ｍＬ～１１０±１６．５ｍｇ／ｍＬの抗体、１７．５±２．６２５ｍｇ／ｍＬ～１００±１５ｍｇ／ｍＬの抗体、２０±３ｍｇ／ｍＬ～９０±１３．５ｍｇ／ｍＬの抗体、２２．５±３．３７５ｍｇ／ｍＬ～８０±１２ｍｇ／ｍＬの抗体、２５±３．７５ｍｇ／ｍＬ～７０±１０．５ｍｇ／ｍＬの抗体、２７．５±４．１２５ｍｇ／ｍＬ～６０±９ｍｇ／ｍＬの抗体、３０±４．５ｍｇ／ｍＬ～５０±７．５ｍｇ／ｍＬの抗体、２５±３．７５ｍｇ／ｍＬの抗体、５０±７．５ｍｇ／ｍｌの抗体、又は１００±１５ｍｇ／ｍｌを含み得る製剤である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、１５±０．１５ｍｇ／ｍｌ～１５０±１．５ｍｇ／ｍｌの抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。場合によっては、医薬製剤は、５０ｍｇ／ｍＬ±２．５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。場合によっては、医薬製剤は、１００ｍｇ／ｍＬ±５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。

生物学的等価物
本発明は、本明細書に開示される例示的な分子のものとは異なるが、ｈＣＴＬＡ－４に結合する能力を保持するアミノ酸配列を有する抗体を包含する。そのようなバリアント分子は、親配列と比較される際に、アミノ酸の１つ以上の付加、欠失、又は置換を含み得るが、本明細書で考察される抗体のものと本質的に等価である生物学的活性を示し得る。

本発明は、本明細書に定められる例示的な抗体のうちのいずれかと生物学的に等価である抗原結合分子を含む。例えば、単回用量又は複数回用量のいずれかである類似の実験条件下の同じモル用量で投与される際に、それらの吸収の速度及び程度が著しい差異を示さない医薬等価物又は医薬代替物である場合、２つの抗体は、生物学的等価とみなされる。いくつかの抗体は、これらの吸収の程度において等価であるが、吸収速度は等価ではなく、また吸収速度のこのような差が意図的であり、かつ標識する際に反映されているので生物学的に等価とみなされ得る場合、等価物又は医薬代替物とみなされることになっており、例えば、長期使用に及ぼす有効な身体薬物濃度の達成に必須ではなく、かつ研究される特定の医薬品にとって医学的に有意ではないとみなされる。

一実施形態では、２つの抗体は、それらの安全性、純度、及び効力において臨床的に意味のある差異がない場合、生物学的等価である。

一実施形態では、２つの抗体は、そのような切り替えを伴わない持続療法と比較して、免疫原性の臨床的に著しい変化、又は有効性の減衰を含む有害作用のリスクの期待される増加を伴わずに参照生成物と生物学的生成物との間で患者が１回以上切り替えられることができる場合、生物学的等価である。

生物学的等価性は、インビボ及びインビトロの方法によって実証され得る。生物学的等価性尺度には、例えば、（ａ）抗体又はその代謝産物の濃度が、血液、血漿、血清、又は他の生物学的流体において時間の関数として測定される、ヒト又は他の哺乳動物におけるインビボ試験、（ｂ）ヒトインビボバイオアベイラビリティデータと相関しており、かつ合理的に予測的なインビトロ試験、（ｃ）抗体（又はその標的）の適切な急性薬理効果を時間の関数として測定する、ヒト又は他の哺乳動物におけるインビボ試験、及び（ｄ）抗体の安全性、有効性、又はバイオアベイラビリティ若しくは生物学的等価性を確立する十分に制御された臨床試験が含まれる。

製剤賦形剤及びｐＨ
本発明の医薬製剤は、１つ以上の賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、所望の粘稠度、粘度又は安定化効果を提供するために製剤に添加される任意の非治療剤を意味する。

ある特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、１つ以上の炭水化物、例えば、１つ以上の糖を含み得る。糖は、還元糖又は非還元糖であり得る。「還元糖」は、例えば、ケトン又はアルデヒド基を有する糖を含み、糖が還元剤として機能することを可能にする反応性ヘミアセタール基を含む。還元糖の具体例は、フルクトース、グルコース、グリセルアルデヒド、ラクトース、アラビノース、マンノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース及びマルトースを含む。非還元糖は、アセタールであり、メイラード反応を開始するためにアミノ酸又はポリペプチドと実質的に反応しないアノマー炭素を含むことができる。非還元糖の具体例は、スクロース、トレハロース、ソルボース、スクラロース、メレジトース及びラフィノースを含む。糖酸は、例えば、サッカリン酸、グルコン酸塩及び他のポリヒドロキシ糖並びにそれらの塩を含む。いくつかの実施形態では、糖は、スクロースである。場合によっては、糖（例えば、スクロース）は、抗ＣＴＬＡ－４抗体に対する熱安定剤として機能する。

本発明の医薬製剤内に含まれる糖（例えば、スクロース）の量は、製剤が使用される具体的状況及び意図された目的に応じて変動するであろう。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．１％～約２０％の糖、約０．５％～約２０％の糖、約１％～約２０％の糖、約２％～約１５％の糖、約３％～約１０％の糖、約３％～約７％の糖、約４％～約６％の糖、約３％～約１２％の糖、又は約４％～約１１％の糖を含み得る。例えば、本発明の医薬製剤は、約０．５％、約１．０％、約１．５％、約２．０％、約２．５％、約３．０％、約３．５％、約４．０％、約４．５％、約５．０％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、約８．０％、約８．５％、約９．０％、約９．５％、約１０．０％、約１５％、又は約２０％の糖（例えば、スクロース）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、約５％の糖（例えば、スクロース）を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１０％の糖（例えば、スクロース）を含む。

本発明の医薬製剤はまた、乱暴な取り扱い又は例えば、軌道振とう（orbital shaking）などの撹拌の条件下で抗ＣＴＬＡ－４抗体を安定化するタイプ及び量で１つ以上の有機共溶媒（又は界面安定剤）を含み得る。いくつかの実施形態では、有機共溶媒は、界面活性剤である。本明細書で使用される場合、「界面活性剤」という用語は、溶解する流体の表面張力を低下させ、かつ／又は油と水との間の界面張力を低下させる物質を意味する。界面活性剤は、イオン性又は非イオン性であり得る。本発明の製剤に含まれ得る例示的な非イオン性界面活性剤は、例えば、アルキルポリ（エチレンオキシド）、アルキルポリグルコシド（例えば、オクチルグルコシド及びデシルマルトシド）、セチルアルコール及びオレイルアルコールなどの脂肪アルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、並びにコカミドＴＥＡを含む。本発明の製剤中に含まれ得る具体的な非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート２８、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、及びポリソルベート８５などのポリソルベート、ポロキサマー１８８（ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８としても知られる）、ポロキサマー４０７などのポロキサマー、ポリエチレン－ポリプロピレングリコール、又はポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）が挙げられる。ポリソルベート２０は、ＴＷＥＥＮ２０、ソルビタンモノラウレート及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートとしても知られている。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。

本発明の医薬製剤内に含有される界面活性剤の量は、製剤の所望の具体的特性、同様に製剤が使用されるように意図される特定の状況及び目的に応じて変動し得る。ある特定の実施形態では、製剤は、約０．０１％～約０．５％の界面活性剤を含み得る。約０．０５％～約０．３％の界面活性剤、約０．０４％～約０．２５％、約０．０５％～約０．２４％の界面活性剤、約０．０６％～約０．２３％の界面活性剤、又は約０．０７％～約０．２２％の界面活性剤を含み得る。例えば、本発明の製剤は、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１０％、約０．１１％、約０．１２％、約０．１３％、約０．１４％、約０．１５％、約０．１６％、約０．１７％、約０．１８％、約０．１９％、約０．２０％、約０．２１％、約０．２２％、約０．２３％、約０．２４％、約０．２５％、約０．２６％、約０．２７％、約０．２８％、約０．２９％、又は約０．３０％の界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．１％の界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．２％の界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）を含む。上記のパーセンテージの各々は、重量／体積（ｗ／ｖ）パーセントに対応する。

本発明の医薬製剤はまた、安定したｐＨを維持し、抗ＣＴＬＡ－４抗体を安定化するのを助けるのに役立つ緩衝液又は緩衝液系を含み得る。いくつかの実施形態では、緩衝液又は緩衝液系は、ｐＨ５．６～６．４の範囲に完全に又は部分的に重複する緩衝範囲を有する少なくとも１つの緩衝液を含む。ある特定の実施形態では、緩衝液は、ヒスチジン緩衝液を含む。ある特定の実施形態では、緩衝液（例えば、ヒスチジン）は、約１ｍＭ～約４０ｍＭ、約１ｍＭ～約３０ｍＭ、約１ｍＭ～約２０ｍＭ、約３ｍＭ～約１８ｍＭ、約５ｍＭ～約１５ｍＭ、又は約８ｍＭ～約１２ｍＭ、約１０ｍＭ～約２０ｍＭ、約１５ｍＭ～約２５ｍＭ、若しくは約１８ｍＭ～約２２ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、緩衝液（例えば、ヒスチジン）は、１０ｍＭ±１ｍＭ、１０ｍＭ±０．５ｍＭ、１０ｍＭ±０．１ｍＭ、２０ｍＭ±２ｍＭ、２０ｍＭ±１ｍＭ、又は２０ｍＭ±０．５ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、緩衝液は、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、又は約２５ｍＭの濃度で存在する。

例示的な製剤
本発明の一態様によれば、医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合するヒト抗体（例えば、ｍＡｂ１）と、（ｉｉ）緩衝液（例えば、ヒスチジン）と、（ｉｉｉ）熱安定剤（例えば、スクロース）と、（ｉｖ）有機共溶媒（例えば、ポリソルベート２０）と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）約１ｍｇ／ｍｌ～約２００ｍｇ／ｍｌの濃度でのｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合するヒト抗体（例えば、ｍＡｂ１）と、（ｉｉ）約５ｍＭ～約２５ｍＭの濃度での緩衝液（例えば、ヒスチジン）と、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖの濃度での熱安定剤（例えば、スクロース）と、（ｉｖ）約０．０５％ｗ／ｖ～約０．２５％ｗ／ｖの濃度での有機共溶媒（例えば、ポリソルベート２０）と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度でのｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合するヒト抗体（例えば、ｍＡｂ１）と、（ｉｉ）約５ｍＭ～約２５ｍＭの濃度での緩衝液（例えば、ヒスチジン）と、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖの濃度での熱安定剤（例えば、スクロース）と、（ｉｖ）約０．０５％ｗ／ｖ～約０．２５％ｗ／ｖの濃度での有機共溶媒（例えば、ポリソルベート２０）と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約５ｍＭ～約２５ｍＭの濃度での緩衝液（例えば、ヒスチジン）と、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖの濃度での熱安定剤（例えば、スクロース）と、（ｉｖ）約０．０５％ｗ／ｖ～約０．２５％ｗ／ｖの濃度での有機共溶媒（例えば、ポリソルベート２０）と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ１の重鎖定常領域を有する、ヒト抗体と、（ｉｉ）約５ｍＭ～約２５ｍＭの濃度での緩衝液（例えば、ヒスチジン）と、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖの濃度での熱安定剤（例えば、スクロース）と、（ｉｖ）約０．０５％ｗ／ｖ～約０．２５％ｗ／ｖの濃度での有機共溶媒（例えば、ポリソルベート２０）と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する、ヒト抗体と、（ｉｉ）約５ｍＭ～約２５ｍＭの濃度での緩衝液（例えば、ヒスチジン）と、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖの濃度での熱安定剤（例えば、スクロース）と、（ｉｖ）約０．０５％ｗ／ｖ～約０．２５％ｗ／ｖの濃度での有機共溶媒（例えば、ポリソルベート２０）と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約５ｍＭ～約２５ｍＭの濃度での緩衝液（例えば、ヒスチジン）と、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ～約１５％ｗ／ｖの濃度での熱安定剤（例えば、スクロース）と、（ｉｖ）約０．０５％ｗ／ｖ～約０．２５％ｗ／ｖの濃度での有機共溶媒（例えば、ポリソルベート２０）と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約８ｍＭ～約１２ｍＭの濃度でのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約３％ｗ／ｖ～約７％ｗ／ｖの濃度のスクロースと、（ｉｖ）約０．０８％ｗ／ｖ～約０．１２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ１の重鎖定常領域を有する、ヒト抗体と、（ｉｉ）約８ｍＭ～約１２ｍＭの濃度でのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約３％ｗ／ｖ～約７％ｗ／ｖの濃度のスクロースと、（ｉｖ）約０．０８％ｗ／ｖ～約０．１２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する、ヒト抗体と、（ｉｉ）約８ｍＭ～約１２ｍＭの濃度でのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約３％ｗ／ｖ～約７％ｗ／ｖの濃度のスクロースと、（ｉｖ）約０．０８％ｗ／ｖ～約０．１２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約８ｍＭ～約１２ｍＭの濃度でのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約３％ｗ／ｖ～約７％ｗ／ｖの濃度のスクロースと、（ｉｖ）約０．０８％ｗ／ｖ～約０．１２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約１８ｍＭ～約２２ｍＭの濃度でのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約８％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖの濃度のスクロースと、（ｉｖ）約０．１８％ｗ／ｖ～約０．２２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ１の重鎖定常領域を有する、ヒト抗体と、（ｉｉ）約１８ｍＭ～約２２ｍＭの濃度でのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約８％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖの濃度のスクロースと、（ｉｖ）約０．１８％ｗ／ｖ～約０．２２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する、ヒト抗体と、（ｉｉ）約１８ｍＭ～約２２ｍＭの濃度でのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約８％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖの濃度のスクロースと、（ｉｖ）約０．１８％ｗ／ｖ～約０．２２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約１８ｍＭ～約２２ｍＭの濃度でのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約８％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖの濃度のスクロースと、（ｉｖ）約０．１８％ｗ／ｖ～約０．２２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ±０．５％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ１の重鎖定常領域を有する、ヒト抗体と、（ｉｉ）約１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ±０．５％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する、ヒト抗体と、（ｉｉ）約１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ±０．５％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ±０．５％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約２０ｍＭ±２ｍＭの濃度でのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約１０％ｗ／ｖ±１％ｗ／ｖの濃度でのスクロースと、（ｉｖ）約０．２％ｗ／ｖ±０．０２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ１の重鎖定常領域を有する、ヒト抗体と、（ｉｉ）約２０ｍＭ±２ｍＭの濃度でのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約１０％ｗ／ｖ±１％ｗ／ｖの濃度でのスクロースと、（ｉｖ）約０．２％ｗ／ｖ±０．０２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体であって、抗体が、アイソタイプＩｇＧ４の重鎖定常領域を有する、ヒト抗体と、（ｉｉ）約２０ｍＭ±２ｍＭの濃度でのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約１０％ｗ／ｖ±１％ｗ／ｖの濃度でのスクロースと、（ｉｖ）約０．２％ｗ／ｖ±０．０２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約２０ｍＭ±２ｍＭの濃度でのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約１０％ｗ／ｖ±１％ｗ／ｖの濃度でのスクロースと、（ｉｖ）約０．２％ｗ／ｖ±０．０２％ｗ／ｖの濃度でのポリソルベート２０と、を含む。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ±０．５％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含み、製剤は、６．０±０．１のｐＨを有する。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約２５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約２０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約１０％ｗ／ｖ±１％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．２％±０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含み、製剤は、６．０±０．１のｐＨを有する。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約５０ｍｇ／ｍｌ±５ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ±０．５％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含み、製剤は、６．０±０．１からのｐＨを有する。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約２０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約１０％ｗ／ｖ±１％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．２％±０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含み、製剤は、６．０±０．１からのｐＨを有する。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約５０ｍｇ／ｍｌ±５ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ、及びヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ±０．５％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含み、製剤は、６．０±０．１からのｐＨを有する。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ、及びヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約２０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約１０％ｗ／ｖ±１％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．０２％±０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含み、製剤は、６．０±０．１からのｐＨを有する。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約５０ｍｇ／ｍｌ±５ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ±０．５％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含み、製剤は、６．０±０．１からのｐＨを有する。

場合によっては、安定な医薬製剤は、水溶液中に、（ｉ）ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつ約１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度で配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒト抗体と、（ｉｉ）約２０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約１０％ｗ／ｖ±１％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．０２％±０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含み、製剤は、６．０±０．１からのｐＨを有する。

本発明によって包含される医薬製剤の追加の非限定的な例は、以下に提示される実施例を含む、本明細書の他の場所に定められる。

医薬製剤の安定性
本発明の医薬製剤は、高レベルの安定性を示す。医薬製剤に関して本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、医薬製剤内の抗体が、定義された時間量の間の保存後、許容可能な程度の構造及び／又は機能及び／又は生物学的活性を保持することを意味する。製剤は、その中に含有される抗体が、定義された時間量の間の保存後、その構造及び／又は機能及び／又は生物学的活性の１００％を維持しなくても、安定であり得る。ある特定の状況下で、定義された時間量の間の保存後の抗体の構造及び／又は機能及び／又は生物学的活性の約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％又は約９９％の維持は、「安定な」とみなされ得る。

安定性は、とりわけ、所与の温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中に残っているネイティブ抗体のパーセンテージを決定することによって測定され得る。ネイティブ抗体のパーセンテージは、とりわけ、サイズ排除クロマトグラフィ（例えば、サイズ排除高速液体クロマトグラフィ［size exclusion high performance liquid chromatography、ＳＥ－ＨＰＬＣ］）によって決定され得る。「許容可能な程度の安定性」は、その句が本明細書で使用される場合、抗体のネイティブ形態の少なくとも９０％が、所与の温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中で検出され得ることを意味する。ある特定の実施形態では、抗体のネイティブ形態の少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％は、所与の温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中で検出され得る。安定性が測定された後の定義された時間量は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、又はそれ超であり得る。安定性を評価する際に医薬製剤が保存され得る温度は、約－８０℃～約５０℃の任意の温度、例えば、約－８０℃、約－３０℃、約－２０℃、約０℃、約４°～８℃、約５℃、約２５℃、約３５℃、約３７℃、約４５℃、又は約５０℃での保存であり得る。例えば、５℃で３か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、又は９７％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤は、安定であるとみなされ得る。５℃で６か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、又は９７％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。５℃で９か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、又は９９．５％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。５℃で２４か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、９６．５％、又は９７％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。２５℃で３か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、又は９９．５％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。２５℃で６か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、又は９９．５％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。２５℃で９か月の保存後にネイティブ抗体の約９０％、９５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、又は９９．５％超がＳＥ－ＨＰＬＣによって検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。ある特定の実施形態では、本発明の「安定な」医薬組成物又は医薬製剤は、２５℃及び６０％の相対湿度で６か月の保存後にサイズ排除超高速液体クロマトグラフィ（ＳＥ－ＵＰＬＣ）によって測定される場合、抗体の少なくとも９５％、少なくとも９６％、又は少なくとも９７％のネイティブ形態を含む。

例えば、熱安定性を決定するための示差走査熱量測定（differential scanning calorimetry、ＤＳＣ）、機械的安定性を決定するための制御された撹拌、及び溶液濁度を決定するための約３５０ｎｍ又は約４０５ｎｍでの吸光度などの他の方法は、本発明の製剤の安定性を評価するために使用され得る。例えば、約５℃～約２５℃で６か月以上の保存後、製剤のＯＤ_４０５の変化が、ｔ＝０での製剤のＯＤ_４０５から約０．０５未満（例えば、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１、又はそれ未満）である場合、本発明の製剤は、安定であるとみなされ得る。

標的に対する抗体の結合親和性を測定することもまた、安定性を評価するために使用され得る。例えば、本発明の製剤は、例えば、－８０℃、－３０℃、－２０℃、５℃、２５℃、３７℃、４５℃などで定義された時間量（例えば、１４日～９か月）の間の保存後、製剤内に含まれる抗ＣＴＬＡ－４抗体が、当該保存前の抗体の結合親和性の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上である親和性でｈＣＴＬＡ－４に結合する場合、安定であるとみなされ得る。結合親和性は、例えば、ＥＬＩＳＡ又はプラズモン共鳴などの任意の方法によって決定され得る。生物学的活性は、ＣＴＬＡ－４を発現する細胞を抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む製剤と接触させることによるなどの、ＣＴＬＡ－４活性アッセイによって決定され得る。そのような細胞への抗体の結合は、ＦＡＣＳ分析を介するなど、直接測定され得る。代替的には、ＣＴＬＡ－４システムの下流の活性は、抗体の存在下で測定され得、抗体の不在下でのＣＴＬＡ－４システムの活性と比較され得る。

安定性は、とりわけ、定義された温度で定義された時間量の間の保存後、製剤内で凝集体を形成する抗体のパーセンテージを決定することによって測定され得、安定性は、形成される凝集体パーセントに反比例する。凝集した抗体のパーセンテージは、とりわけ、サイズ排除クロマトグラフィ（例えば、サイズ排除高速液体クロマトグラフィ［ＳＥ－ＨＰＬＣ］又はサイズ排除超高速液体クロマトグラフィ［ＳＥ－ＵＰＬＣ］）によって決定され得る。「許容可能な程度の安定性」は、その句が本明細書で使用される場合、抗体の最大６％が、所与の温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中で検出される凝集形態にあることを意味する。ある特定の実施形態では、許容可能な程度の安定性は、抗体の最大約６％、５．５％、５％、４．５％、４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、又は０．１％が、所与の温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中の凝集体中で検出され得ることを意味する。安定性が測定された後の定義された時間量は、少なくとも２週間、少なくとも２８日、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、又はそれ超であり得る。安定性を評価する際に医薬製剤が保存され得る温度は、約－８０℃～約５０℃の任意の温度、例えば、約－８０℃、約－３０℃、約－２０℃、約０℃、約４°～８℃、約５℃、約２５℃、約３５℃、約３７℃、約４５℃、又は約５０℃での保存であり得る。例えば、５℃で９か月の保存後に抗体の約２％、１．７５％、１．５％、１．２５％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、又は０．１％未満が凝集形態で検出される場合、医薬製剤は、安定であるとみなされ得る。２５℃で６か月の保存後に抗体の約２．５％、２％、１．７５％、１．５％、１．２５％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％、又は０．１％未満が凝集形態で検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。４５℃で２８日の保存後に抗体の約４％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％、又は０．１％未満が凝集形態で検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。－２０℃、－３０℃、又は－８０℃で３か月の保存後に抗体の約２％、１．９％、１．８％、１．７％、１．６％、１．５％、１％、０．５％、又は０．１％未満が凝集形態で検出される場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。

安定性は、とりわけ、抗体の主要画分（「主電荷形態」）よりもイオン交換中の酸性の画分（「酸性形態」）中で移動する抗体のパーセンテージを決定することによって測定され得、安定性は、酸性形態における抗体の画分に反比例する。理論に拘束されることを望まないが、抗体の脱アミド化は、抗体をより負に荷電させ得、したがって、脱アミド化されていない抗体に対してより酸性にさせ得る（例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｎ．，ＰｒｏｔｅｉｎＤｅａｍｉｄａｔｉｏｎ，ＰＮＡＳ，Ａｐｒｉｌ１６，２００２，９９（８）：５２８３－５２８８）。「酸性化」抗体のパーセンテージは、イオン交換クロマトグラフィ（例えば、陽イオン交換高速液体クロマトグラフィ［cation exchange high performance liquid chromatography、ＣＥＸ－ＨＰＬＣ］又は陽イオン交換超高速液体クロマトグラフィ［cation exchange ultra-performance liquid chromatography、ＣＥＸ－ＵＰＬＣ］）によって決定され得る。「許容可能な程度の安定性」は、その句が本明細書で使用される場合、抗体の最大６０％が、定義された温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中で検出されるより酸性の形態にあることを意味する。ある特定の実施形態では、許容可能な程度の安定性は、抗体の最大約５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．１％が、所与の温度で定義された時間量の間の保存後、製剤中に酸性形態で検出され得ることを意味する。安定性が測定された後の定義された時間量は、少なくとも２週間、少なくとも２８日、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月、少なくとも２４か月、少なくとも３０か月、少なくとも３６か月、又はそれ超であり得る。安定性を評価する際に医薬製剤が保存され得る温度は、約－８０℃～約５０℃の任意の温度、例えば、約－８０℃、約－３０℃、約－２０℃、約０℃、約４°～８℃、約５℃、約２５℃、約４５℃、又は約５０℃での保存であり得る。例えば、－８０℃、－３０℃、又は－２０℃で３か月の保存後に抗体の約２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．１％未満がより酸性の形態にある場合、医薬製剤は、安定であるとみなされ得る。５℃で９か月の保存後に抗体の約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．１％未満がより酸性の形態にある場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。２５℃で２８日の保存後に抗体の約３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．１％未満がより酸性の形態にある場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。３７℃で２８日の保存後に抗体の約３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．１％未満がより酸性の形態にある場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。５０℃で１か月の保存後に抗体の約５０％、４９％、４８％、４７％、４６％、４５％、４４％、４３％、４２％、４１％、４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．１％未満がより酸性の形態で検出され得る場合、医薬製剤はまた、安定であるとみなされ得る。

「安定な」製剤（液体製剤、凍結乾燥製剤、又は再構成された製剤を含む）は、その中のタンパク質が、ある期間の保存時にその物理的安定性及び／又は化学的安定性及び／又は生物学的活性を本質的に保持するものである。「安定な」凍結乾燥製剤は、冷蔵温度（例えば、２～８℃）で著しい変化が観察されない凍結乾燥製剤である。ある特定の実施形態では、本発明の「安定な」医薬組成物又は医薬製剤は、５℃で１、３、６、９、１２、１８、又は２４か月の保存後にサイズ排除超高速液体クロマトグラフィ（ＳＥ－ＵＰＬＣ）によって測定される場合、２％以下、１．９％以下、１．８％以下、１．７％以下、１．６％以下、又は１．５％以下のＨＭＷ種を含む。ある特定の実施形態では、本発明の「安定な」医薬組成物又は医薬製剤は、４５℃で１か月の保存後にＳＥ－ＵＰＬＣによって測定される場合、２％以下、１．９％以下、１．８％以下のＨＭＷ種を含む。ある特定の実施形態では、本発明の「安定な」医薬組成物又は医薬製剤は、５０℃で１か月の保存後にＳＥ－ＵＰＬＣによって測定される場合、３％以下のＨＭＷ種を含む。ある特定の実施形態では、本発明の「安定な」医薬組成物又は医薬製剤は、２５℃及び６０％の相対湿度で１、３、又は６か月の保存後にＳＥ－ＵＰＬＣによって測定される場合、２．５％以下、２．４％以下、２．３％以下、２．２％以下、２．１％以下、２％以下、１．９％以下、１．８％以下、１．７％以下、１．６％以下、１．５％以下、又は１．４％以下のＨＭＷ種を含む。ある特定の実施形態では、本発明の「安定な」医薬組成物又は医薬製剤は、周囲温度（例えば、２５℃）で３０又は６０分の撹拌後にＳＥ－ＵＰＬＣによって測定される場合、２％以下、１．９％以下、１．８％以下、１．７％以下、１．６％以下、又は１．５％以下のＨＭＷ種を含む。

具体的な期間の「後」の医薬製剤の安定性への言及は、安定性パラメータ（例えば、ネイティブ形態％、ＨＭＷ種％、又は酸性形態％）の測定が、具体的な期間の最後又はその前後に行われ、医薬製剤がその後測定されたパラメータに対して必ずしも同じ程度の安定性を維持することを意味するように意図されないことを、意味するように意図される。例えば、９か月後の特定の安定性への言及は、安定性の測定が試験の開始時又は約９か月後に行われたことを意味する。製剤中の抗体の安定性を評価するための追加の方法は、以下に提示される実施例において実証される。

以下の実施例に例示されるように、本発明は、特許請求される賦形剤と抗ＣＴＬＡ－４抗体との組み合わせが、安定であり、かつ／又は許容可能な再構成時間（例えば、１０分未満、５分未満、４分未満、３分未満など）を有する製剤を生成するという発見に部分的に基づく。

容器及び投与の方法
本発明の医薬製剤は、薬剤及び他の治療用組成物の保存に好適な任意の容器内に含まれ得る。例えば、医薬製剤は、バイアル、アンプル、シリンジ、カートリッジ、ボトル又はＩＶバッグなどの、定義された体積を有する密封及び滅菌されたプラスチック又はガラス容器内に含まれ得る。例えば、透明及び不透明（例えば、こはく色）のガラス又はプラスチックバイアルを含む、異なるタイプのバイアルが、本発明の製剤を含むために使用され得る。同様に、任意のタイプのシリンジが、本発明の医薬製剤を含み、かつ／又は投与するために使用され得る。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ガラスバイアルに含まれる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、事前充填されたシリンジに含まれる。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、事前充填された固定針シリンジに含まれる。

本発明の医薬製剤は、「通常のタングステン」シリンジ又は「低タングステン」シリンジ内に含まれ得る。当業者によって理解されるであろうように、ガラスシリンジを作製するプロセスは、一般に、ガラスに穴を開け、それによって液体がシリンジから引き出され排出され得る穴を作成するように機能する、高温タングステン棒の使用を含む。このプロセスは、シリンジの内部表面に微量のタングステンの堆積をもたらす。その後の洗浄及びその他の処理ステップは、シリンジ中のタングステンの量を低下させるために使用され得る。本明細書で使用される場合、「通常のタングステン」という用語は、シリンジが５００十億分率（ｐｐｂ）超のタングステンを含むことを意味する。「低タングステン」という用語は、シリンジが５００ｐｐｂ未満のタングステンを含むことを意味する。例えば、本発明による低タングステンシリンジは、約４９０、４８０、４７０、４６０、４５０、４４０、４３０、４２０、４１０、３９０、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０未満、又はそれよりも少ないｐｐｂのタングステンを含むことができる。

シリンジにおいて使用されるゴム製プランジャ、及びバイアルの開口部を閉じるために使用されるゴム製ストッパは、シリンジ又はバイアルの医薬内容物の汚染を防ぐため、かつ／又はそれらの安定性を維持するためにコーティングされ得る。したがって、本発明の医薬製剤は、ある特定の実施形態によれば、コーティングされたプランジャを含むシリンジ内、又はコーティングされたゴム製ストッパで密封されたバイアル内に含まれ得る。例えば、プランジャ又はストッパは、フルオロカーボン膜でコーティングされ得る。本発明の医薬製剤を含むバイアル及びシリンジとともに使用するのに好適なコーティングされたストッパ及び／又はプランジャの例は、例えば、米国特許第４，９９７，４２３号、同第５，９０８，６８６号、同第６，２８６，６９９号、同第６，６４５，６３５号、及び同第７，２２６，５５４号で言及されており、これらの内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本発明の文脈で使用され得る特定の例示的なコーティングされたゴム製ストッパ及びプランジャは、ＷｅｓｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｏｎｖｉｌｌｅ，ＰＡ）から入手可能な商品名「ＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）」で市販されている。本発明のある特定の実施形態によれば、医薬製剤は、フルオロカーボンコーティングされたプランジャを含む低タングステンシリンジ内に含まれ得る。いくつかの実施形態では、容器は、ＯｍｐｉＥＺ－Ｆｉｌｌ（商標）シリンジ又はＢＤＮｅｏｐａｋ（商標）シリンジなどのシリンジである。場合によっては、シリンジは、１ｍＬのｉＷｅｓｔピストン、２７Ｇ薄壁針及びＦＭ３０針シールド又はＢＤ２６０針シールドを有する１ｍＬ長ガラスシリンジである。場合によっては、シリンジは、ＷｅｓｔＮｏｖａＰｕｒｅ（商標）１～３ｍＬピストン、２７Ｇ薄壁針及びＦＭ３０針シールド又はＢＤ２６０針シールドを有する２．２５ｍＬのガラスシリンジである。様々な実施形態では、シリンジは、０．５ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、１．０ｍＬ、１．１ｍＬ、１．２ｍＬ、１．３ｍＬ、１．４ｍＬ、１．５ｍＬ、１．６ｍＬ、１．７ｍＬ、１．８ｍＬ、１．９ｍＬ、２．０ｍＬ、２．１ｍＬ、２．２ｍＬ、２．３ｍＬ、２．４ｍＬ、２．５ｍＬ、２．６ｍＬ、２．７ｍＬ、２．８ｍＬ、２．９ｍＬ、３．０ｍＬ、３．５ｍＬ、４．０ｍＬ、４．５ｍＬ、５．０ｍＬ、５．５ｍＬ、６．０ｍＬ、６．５ｍＬ、７．０ｍＬ、７．５ｍＬ、８．０ｍＬ、８．５ｍＬ、９．０ｍＬ、９．５ｍＬ、又は１０ｍＬのシリンジ（例えば、ガラスシリンジ）である。

医薬製剤は、注射（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内など）などの非経口経路、又は経皮、粘膜、鼻、肺及び／若しくは経口投与によって対象に投与され得る。多数の再利用可能なペン及び／又は自動注射器送達装置が、本発明の医薬製剤を皮下送達するために使用され得る。例としては、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（ＯｗｅｎＭｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ，ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（ＤｉｓｅｔｒｏｎｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｂｅｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧＭＩＸ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ７０／３０（商標）ペン（ＥｌｉＬｉｌｌｙａｎｄＣｏ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮＪＵＮＩＯＲ（商標）（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＦｒａｎｋｌｉｎＬａｋｅｓ，ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、及びＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されず、ほんの数種類しか挙げていない。本発明の医薬組成物の皮下送達における用途を有する使い捨てペン及び／又は自動注射器送達装置の例は、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）、及びＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（ＥｌｉＬｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自動注射器（Ａｍｇｅｎ，ＴｈｏｕｓａｎｄＯａｋｓ，ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）及びＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｓ，ＡｂｂｏｔｔＰａｒｋ，ＩＬ）を含むが、これらに限定されず、ほんの数種類しか挙げていない。場合によっては、医薬製剤は、自動注射器での使用に特に適合されたシリンジに含まれる。皮下注射は、２０～３０ゲージの針又は２５～３０ゲージの針を使用して投与され得る。場合によっては、皮下注射は、２５ゲージの針を使用して投与され得る。場合によっては、皮下注射は、２７ゲージの針を使用して投与され得る。場合によっては、皮下注射は、２９ゲージの針を使用して投与され得る。

別のタイプの送達装置は、安全システムを含むことができる。そのような装置は、比較的安価であり、注射が完了すると、手動又は自動で安全スリーブを針の上に伸長するように動作する。安全システムの例は、ＷｅｓｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌによるＥＲＩＳ装置、又はＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎによるＵｌｔｒａＳａｆｅ装置を含むことができる。加えて、本発明の医薬製剤を送達するための大容量装置（「large volume device、ＬＶＤ」）又はボーラス注射器の使用もまた、本明細書で企図される。場合によっては、ＬＶＤ又はボーラス注射器は、薬剤を患者に注射するように構成され得る。例えば、ＬＶＤ又はボーラス注射器は、「大容量」薬剤（典型的には、約２ｍｌ～約１０ｍｌ）を送達するように構成され得る。

本発明の医薬製剤はまた、単位剤形に含まれ得る。本明細書で使用される場合、「単位剤形」という用語は、治療される患者に対する単位投薬量として好適な物理的不連続単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体、希釈剤、又は賦形剤に関連して所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含む。様々な実施形態では、単位剤形は、本明細書で考察されるように、容器内に含まれる。本発明の製剤中の活性成分（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）の実際の投薬量レベルは、患者に対する有害作用を伴わずに特定の患者、組成物、及び投与の様式について所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように、変動し得る。選択される投薬量レベルは、用いられる本発明の特定の組成物の活性、投与の経路、投与の時間、用いられている特定の化合物の排泄の速度、用いられる特定の組成物と組み合わせて使用される治療、他の薬物、化合物及び／若しくは材料の持続期間、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態及び以前の病歴、並びに医療分野で周知の同様の因子を含む、多様な薬物動態学的因子に依存するであろう。本明細書で使用される場合、「希釈剤」という用語は、本明細書に記載される例示的若しくは適切な濃度を変更又は達成するのに好適な溶液を指す。

様々な実施形態では、単位剤形は、単回使用を意図された量の活性成分（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）を含む。様々な実施形態では、単位剤形中の活性成分の量は、約０．１ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、及び約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３２５ｍｇ、又はそれらの範囲若しくは区間である。上に列挙された量の中間の範囲、例えば、約１３５ｍｇ～約１６５ｍｇ又は２８５ｍｇ～３１５ｍｇもまた、本発明の一部であるように意図される。例えば、上に列挙された値（又は上に列挙された範囲内に含まれる値）のうちのいずれかの組み合わせを上限及び／又は下限として使用する値の範囲は、含まれるように意図される。特定の実施形態では、製剤は、しばしば、単位剤形の液体として供給される。いくつかの実施形態では、本発明による単位剤形は、患者への皮下投与に好適である。いくつかの実施形態では、本発明による単位剤形は、患者への静脈内投与に好適である。

本発明はまた、単位剤形を調製する方法を含む。例示的な実施形態では、医薬単位剤形を調製するための方法は、好適な容器（例えば、本明細書で考察されるそれらの容器）内で前述の実施形態のうちのいずれかの製剤を組み合わせることを含む。

医薬製剤の治療的使用
本発明の医薬製剤は、とりわけ、ＣＴＬＡ－４活性と関連する任意の疾患若しくは障害の治療、予防及び／又は改善に有用である。特に、本発明の医薬製剤は、とりわけ、ＣＴＬＡ－４発現、シグナル伝達、又は活性と関連するか、あるいはそれによって媒介されるか、あるいはＣＴＬＡ－４とＣＴＬＡ－４リガンド（例えば、ＳＴ２）との間の相互作用を遮断するか、又はそうでなければＣＴＬＡ－４活性及び／若しくはシグナル伝達を阻害することによって治療可能な、任意の疾患あるいは障害の治療、予防、及び／あるいは改善に有用である。

本発明の治療方法は、本明細書に開示されるような抗ｈＣＴＬＡ－４抗体を含む任意の製剤を対象に投与することを含む。医薬製剤が投与される対象は、例えば、そのような治療、予防及び／若しくは改善を必要とする、又はそうでなければＣＴＬＡ－４及び／若しくはＣＴＬＡ－４媒介性活性の阻害若しくは減衰から利益を得るであろう、任意のヒト又は非ヒト動物であり得る。例えば、対象は、前述の疾患若しくは障害のうちのいずれかと診断されたか、又はそれに罹患するリスクがあるとみなされる個人であり得る。本発明は、上記の例示的な疾患、障害及び状態のうちのいずれかを含む、ＣＴＬＡ－４活性と関連する任意の疾患若しくは障害の治療、予防並びに／又は改善のための医薬品の製造における本明細書に開示される医薬製剤のうちのいずれかの使用を更に含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書で考察されるような医薬製剤（例えば、製剤又は単位剤形を有する容器）、及び上で考察されたような疾患若しくは障害の治療のために医薬製剤を使用するための説明書を有する包装又はラベリング（例えば、添付文書）を含むキットを提供する。場合によっては、説明書は、本明細書で考察されるように、疾患又は障害の治療のための単位剤形の使用を提供する。

例示的な配列
本明細書で考察され、添付の配列表に示される配列は、以下の実施例を通じて使用される、ＩｇＧ１重鎖定常領域を有する完全ヒト抗体であるｍＡｂ１に対応する。配列番号が、以下に示される。この抗体は、ＲＥＧＮ４６５９としても知られている。

以下の実施例は、本発明の方法及び組成物をどのように作製及び使用するかに関する完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが本発明とみなすことの範囲を限定することを企図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力はしてきたが、いくつかの実験上の誤差及び偏差が考慮されるべきである。別段示されない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧又はそれに近い圧力である。

実施例１：抗ＣＴＬＡ－４抗体の安定性に対する緩衝液及びｐＨの効果
ｍＡｂ１液体製剤の熱安定性に対する緩衝液及びｐＨの効果を、変動するｐＨ範囲で一連の緩衝液系において２５ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１を４５℃で２８日間インキュベートすることによって調べた。以下、１０ｍＭの酢酸塩（ｐＨ４．５～５．５）、１０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ５．５～６．５）、及び１０ｍＭのリン酸塩（ｐＨ６．０～７．０）のｐＨ及び緩衝液系を研究した。ＳＥ－ＵＰＬＣ及びＣＥＸ－ＵＰＬＣ分析からの結果に基づいて、ｍＡｂ１がヒスチジン緩衝液中でｐＨ５．５～ｐＨ６．５で製剤化された際に、最大のタンパク質安定性が観察された。これらの分析によってまた、低分子量（low molecular weight、ＬＭＷ）種の形成、高分子量（high molecular weight、ＨＭＷ）種の形成及び電荷バリアントが主要な分解経路であることが明らかになった。ｐＨ６．０の１０ｍＭのヒスチジン緩衝液は、最良の全体的な安定化レベルを提供したため、医薬品（drug product、ＤＰ）のための製剤緩衝液として選択された。結果が、表１に示される。

^ａ出発材料に対する純度の変化として報告される。出発材料（インキュベーションなし）は、全ての製剤中のＳＥ－ＵＰＬＣによる≧９５．６％のネイティブピーク及びＣＥＸ－ＵＰＬＣによる≧４７．１％の主要ピークを含む。
ＣＥＸ、陽イオン交換；ＨＭＷ、高分子量；ＬＭＷ、低分子量；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィ

実施例２：抗ＣＴＬＡ－４抗体の安定性に対する熱安定剤の効果
スクロースなどの安定剤を抗体製剤に添加して、凍結及び解凍ストレスに対してタンパク質を安定化させ、液体及び凍結乾燥製剤中のタンパク質の熱安定性を増加させてもよい。ｍＡｂ１液体製剤の凍結／解凍安定性に対するスクロースの効果を、１０％スクロースを含む及び含まない２５ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１を８回の凍結／融解サイクルに曝露することによって調べた。表２に示されるように、スクロースを含まない製剤についてはＳＥ－ＵＰＬＣによってＨＭＷ種の１．０％の増加が観察されたが、スクロースを含む製剤についてはＳＥ－ＵＰＬＣによってＨＭＷの感知できるほどの増加は観察されなかった。ｍＡｂ１液体製剤の熱安定性に対するスクロースの効果を、１０％スクロースあり及びなしで製剤化した２５ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１を４５℃で２８日間インキュベートすることによって調べた。表３に示されるように、スクロースの存在に関係なく、ＳＥ－ＵＰＬＣによってＨＭＷの感知できるほどの増加は観察されなかった。

^ａ出発材料に対する純度の変化として報告される。出発材料（インキュベーションなし）は、全ての製剤中のＳＥ－ＵＰＬＣによる≧９７．１％のネイティブピーク及びＣＥＸ－ＵＰＬＣによる≧４７．９％の主要ピークを含む。
ＣＥＸ、陽イオン交換；ＨＭＷ、高分子量；ＬＭＷ、低分子量；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィ

^ａ出発材料に対する純度の変化として報告される。出発材料（インキュベーションなし）は、全ての製剤中のＳＥ－ＵＰＬＣによる≧９７．１％のネイティブピーク及びＣＥＸ－ＵＰＬＣによる≧４７．９％の主要ピークを含む
ＣＥＸ、陽イオン交換；ＨＭＷ、高分子量；ＬＭＷ、低分子量；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィ

５％スクロースは、凍結乾燥されたＤＰ中で十分なｍＡｂ１安定性を提供することが示されたため、製剤化された原薬（formulated drug substance、ＦＤＳ）中の凍結保護剤として選択した（以下の表４を参照されたい）。リード製剤において、ＦＤＳ（prior to lyophilization、凍結乾燥前）と再構成されたＤＰ（post-lyophilization、凍結乾燥後）との間に差異は観察されなかった。更に、１００ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１（１０％スクロースを含む）に再構成されたＤＰにより、ほぼ等張性の製剤が得られた。

^ａ出発材料に対する純度の変化として報告される。出発材料（インキュベーションなし）は、４つ全ての製剤中のＳＥ－ＵＰＬＣによる≧９８．５％のネイティブピーク及びＣＥＸ－ＵＰＬＣによる≧５４．６％の主要ピークを含む。
ＣＥＸ、陽イオン交換；ＨＭＷ、高分子量；ＬＭＷ、低分子量；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィ

実施例３：抗ＣＴＬＡ－４抗体の安定性に対する界面活性剤の効果
界面活性剤などの安定剤は、タンパク質を表面により誘発される分解から保護するために、抗体製剤に添加され得る。２５ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１の熱安定性に対する界面活性剤の効果を、液体製剤において調べた。次の界面活性剤を評価した：０．１％のポリソルベート２０及び０．１％のポリソルベート８０。熱安定性研究の結果が、表５に要約される。４５℃でインキュベートされた際、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０の添加は、任意の界面活性剤を欠く対照製剤に対するｍＡｂ１の熱安定性に負の作用を有した。濁度、ＬＭＷ種、ＨＭＷ種、及び電荷バリアントの増加が観察された。０．１％のポリソルベート２０を含む製剤は、界面活性剤を含む他の製剤と比較して、最小量の凝集体及び電荷バリアント種を形成した。

ｍＡｂ１の撹拌安定性に対するポリソルベート２０の効果を、５０ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１をポリソルベート２０あり及びなしで１２０分間ボルテックスすることによって調べた。表６に示されるように、ポリソルベート２０を含まない製剤についてはＳＥ－ＵＰＬＣによってＨＭＷ種の２．５％の増加が観察されたが、ポリソルベート２０を含む製剤についてはＳＥ－ＵＰＬＣによってＨＭＷの感知できるほどの増加は観察されなかった。

^ａ出発材料に対する純度の変化として報告される。出発材料（インキュベーションなし）は、全ての製剤中のＳＥ－ＵＰＬＣによる≧９６．７％のネイティブピーク及びＣＥＸ－ＵＰＬＣによる≧４７．８％の主要ピークを含む。
ＣＥＸ、陽イオン交換；ＨＭＷ、高分子量；ＬＭＷ、低分子量；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィ

実施例４：抗ＣＴＬＡ－４抗体医薬品の液体、凍結乾燥、及び再構成された製剤の安定性
ｍＡｂ１医薬品の液体、凍結乾燥、及び再構成された製剤の保存、加速された安定性、及びストレス安定性（撹拌）を評価するための研究を行った。保存及び安定性研究に使用した凍結乾燥されたＤＰは、実施例５で考察される凍結乾燥サイクルに従って、２０ｍＬタイプ１ガラスバイアル中の５．３ｍＬのＦＤＳを凍結乾燥することによって製造した。凍結乾燥されたＤＰ（２０ｍＬタイプ１ガラスバイアル中５．３ｍＬのＦＤＳ）を４．９ｍＬ注射用水（water for injection、ＷＦＩ）で５０ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１に、及び２．３ｍＬＷＦＩ（静脈内又は皮下投与用）で１００ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１に再構成することによって、再構成された製剤を調製した。

ｍＡｂ１ＤＰ製剤の安定性を、以下のアッセイを使用して評価した。
●凍結乾燥されたＤＰ試料について
○凍結乾燥されたＤＰの目視検査によるケーキ外観
○ＶａｐｏｒＰｒｏ（登録商標）水分分析器による凍結乾燥されたＤＰの水分含量
○凍結乾燥されたＤＰの再構成時間
●再構成されたＤＰ試料を含む液体試料について
○目視検査による色及び外観
○ｐＨ
○４０５ｎｍでの光学密度（optical density、ＯＤ）の増加によって測定される濁度
○マイクロフローイメージング（Micro-Flow Imaging、ＭＦＩ）によるサブビジブル微粒子分析
○逆相超高速液体クロマトグラフィ（reversed-phase ultra performance liquid chromatograph、ＲＰ－ＵＰＬＣ）によって回収されたタンパク質
○以下のアッセイによる純度：
■還元及び非還元マイクロチップキャピラリ電気泳動（microchip capillary electrophoresis、ＭＣＥ）；
■サイズ排除超高速液体クロマトグラフィ（ＳＥ－ＵＰＬＣ）
○以下のアッセイによる電荷バリアント分析：
■カチオン交換（cation exchange、ＣＥＸ）ＵＰＬＣ
■画像キャピラリ等電点電気泳動（imaged capillary isoelectric focusing、ｉＣＩＥＦ）
○相対効力％：
■各試料の相対効力は、バイオアッセイを使用して決定され、（ＩＣ_５０基準試料／ＩＣ_５０試料）×１００％として定義される。保存安定性試料の測定効力は、参照標準の測定効力の５０～１５０％以内でなければならない。

保存及び安定性研究の結果が、以下の表７～１３に示される。

ＣＥＸ、陽イオン交換；ＤＳ、原薬；ＨＭＷ、高分子量；ｉＣＩＥＦ、画像キャピラリ等電点電気泳動；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリ電気泳動；ＭＦＩ、マイクロフローイメージング；ＮＲ、プロトコルごとに要求されない；ＮＤ、決定されず；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィ

ＣＥＸ、陽イオン交換；ＤＳ、原薬；ＨＭＷ、高分子量；ｉＣＩＥＦ、画像キャピラリ等電点電気泳動；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリ電気泳動；ＭＦＩ、マイクロフローイメージング；ＮＲ、プロトコルごとに要求されない；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィ

^ａ試料を滅菌ＷＦＩで１００ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１に再構成した。
ＣＥＸ、陽イオン交換；ＤＳ、原薬；ＨＭＷ、高分子量；ｉＣＩＥＦ、画像キャピラリ等電点電気泳動；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリ電気泳動；ＭＦＩ、マイクロフローイメージング；ＮＲ、プロトコルごとに要求されない；ＮＤ、決定されず；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィ

^ａ試料を滅菌ＷＦＩで１００ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１に再構成した。
ＣＥＸ、陽イオン交換；ＤＳ、原薬；ＨＭＷ、高分子量；ｉＣＩＥＦ、画像キャピラリ等電点電気泳動；ＬＭＷ、低分子量；ＭＣＥ、マイクロチップキャピラリ電気泳動；ＭＦＩ、マイクロフローイメージング；ＮＲ、プロトコルごとに要求されない；ＯＤ、光学密度；ＲＰ、逆相；ＳＥ、サイズ排除；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィ

ＤＰの保存及び安定性研究からの結果は、ｍＡｂ１が、１０ｍＭ～２０ｍＭのヒスチジン（ｐＨ６）、５％ｗ／ｖ～１０％ｗ／ｖのスクロース、及び０．１％ｗ／ｖ～０．２％ｗ／ｖのポリソルベート２０とともに２５ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化された場合に安定であることを示す。ｍＡｂ１製剤は、物理的又は化学的安定性を損なうことなく室温への曝露に耐えることができる。ｍＡｂ１タンパク質はまた、例示された製剤において５０～１００ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成された場合に安定である。再構成されたｍＡｂ１ＤＰの２５℃への最大２４時間の曝露は、タンパク質の完全性を損なわず、再構成されたＤＰの撹拌でも損なわない。ｍＡｂ１製剤は、加速条件下でのインキュベーション後であっても、バイオアッセイ分析によって決定される場合、効力を維持した。

実施例５：凍結乾燥サイクルの開発
臨床生産のために開発された凍結乾燥プロセスは、凍結、一次乾燥、及び二次乾燥からなる。凍結乾燥プロセスは、フリーズドライ顕微鏡を使用して凍結製剤化原薬（ＦＤＳ）について決定された、－１５．７℃の部分ケーキ崩壊温度（Ｔ_ｃ）に基づいて、ＦＴＳＬｙｏＳｔａｒ（商標）ＩＩＩ凍結乾燥機を使用して開発された。一次乾燥中、製品の温度は、凍結乾燥サイクル中にケーキの完全性を維持するために部分ケーキＴ_ｃを超えてはならない。二次乾燥プロセスは、ＤＰが低い残留水分含量を有することを確実にするために開発された。

凍結乾燥サイクルは、５．３ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬｍＡｂ１ＦＤＳで充填された２０ｍＬタイプ１ガラスバイアル中でフリーズドライされたｍＡｂ１ＤＰを生成するのに約４３時間かかる。凍結乾燥サイクル（図１）は、以下の表１４に示されるステップを含む。

ＮＡ、適用不可

本発明は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって範囲が限定されるべきではない。実際、本明細書に記載されるものに加えて本発明の様々な変更が前述の記載から当業者には明らかとなるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されている。

Claims

安定な液体医薬製剤であって、水溶液中に、（ｉ）ヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合する抗体と、（ｉｉ）緩衝液と、（ｉｉｉ）熱安定剤と、（ｉｖ）有機共溶媒と、を含む、安定な液体医薬製剤。
再構成された製剤である、請求項１に記載の安定な医薬製剤。
ヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合する抗体の安定な凍結乾燥医薬製剤であって、緩衝液と、熱安定剤と、有機共溶媒と、を含む水溶液を凍結乾燥させることによって作製される、安定な凍結乾燥医薬製剤。
前記緩衝液が、１ｍＭ～３０ｍＭの濃度でのヒスチジンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記熱安定剤が、１％ｗ／ｖ～１５％ｗ／ｖの濃度でのスクロースである、請求項１～４のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記有機共溶媒が、０．０１％ｗ／ｖ～０．３％ｗ／ｖの濃度での界面活性剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０である、請求項６に記載の安定な医薬製剤。
前記抗体が、前記水溶液中に１ｍｇ／ｍｌ～２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１～７のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記抗体が、２５ｍｇ／ｍｌ±２．５ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項８に記載の安定な医薬製剤。
前記抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３）、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の相補性決定領域（ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３）を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記抗体が、それぞれ、配列番号３－４－５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３ドメイン、及びそれぞれ、配列番号６－７－８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３ドメインを含む、請求項１０に記載の安定な医薬製剤。
前記抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記抗体が、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域を有する、請求項１２に記載の安定な医薬製剤。
前記重鎖定常領域が、アイソタイプＩｇＧ１のものである、請求項１３に記載の安定な医薬製剤。
前記重鎖定常領域が、アイソタイプＩｇＧ４のものである、請求項１３に記載の安定な医薬製剤。
前記抗体が、配列番号９の残基１～４４５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１２に記載の安定な医薬製剤。
前記抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１２に記載の安定な医薬製剤。
前記水溶液が、（ｉ）約５ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍＬの、ｈＣＴＬＡ－４に特異的に結合する前記抗体と、（ｉｉ）約５ｍＭ～約２５ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約３％ｗ／ｖ～約１２％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．０５％ｗ／ｖ～約０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記水溶液が、約５．５～約６．５のｐＨを有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記水溶液が、（ｉ）約５０ｍｇ／ｍｌ±５ｍｇ／ｍｌの前記抗体と、（ｉｉ）約１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ±０．５％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記水溶液が、（ｉ）約１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの前記抗体と、（ｉｉ）約２０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約１０％ｗ／ｖ±１％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．２％±０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記水溶液のｐＨが、５．８～６．２である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記水溶液のｐＨが、約６．０である、請求項２２に記載の安定な医薬製剤。
安定な液体医薬製剤であって、水溶液中に、
（ｉ）５±０．５ｍｇ／ｍｌ～１５０±１５ｍｇ／ｍｌの濃度でヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合するヒト抗体であって、前記抗体が、それぞれ、配列番号３、４、及び５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３ドメインを含むＨＣＶＲ、並びにそれぞれ、配列番号６、７、及び８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３ドメインを含む、ヒト抗体と、
（ｉｉ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｉｉｉ）３％ｗ／ｖ～１２％ｗ／ｖのスクロースと、
（ｉｖ）０．０５％ｗ／ｖ～０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含み、
前記水溶液が、５．８～６．２のｐＨを有する、安定な液体医薬製剤。
再構成された製剤である、請求項２４に記載の安定な医薬製剤。
ヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合する抗体の安定な凍結乾燥医薬製剤であって、
（ｉ）５±０．５ｍｇ／ｍｌ～１５０±１５ｍｇ／ｍｌの濃度でヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合するヒト抗体であって、前記抗体が、それぞれ、配列番号３、４、及び５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３ドメインを含むＨＣＶＲ、並びにそれぞれ、配列番号６、７、及び８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３ドメインを含む、ヒト抗体と、
（ｉｉ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｉｉｉ）３％ｗ／ｖ～１２％ｗ／ｖのスクロースと、
（ｉｖ）０．０５％ｗ／ｖ～０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む水溶液を凍結乾燥させることによって作製され、
前記水溶液が、５．８～６．２のｐＨを有する、安定な凍結乾燥医薬製剤。
前記抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記抗体が、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域を有する、請求項２７に記載の安定な医薬製剤。
前記重鎖定常領域が、アイソタイプＩｇＧ１のものである、請求項２８に記載の安定な医薬製剤。
前記重鎖定常領域が、アイソタイプＩｇＧ４のものである、請求項２８に記載の安定な医薬製剤。
安定な液体医薬製剤であって、水溶液中に、
（ｉ）５±０．５ｍｇ／ｍｌ～１５０±１５ｍｇ／ｍｌの濃度でヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合するヒト抗体であって、前記抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒト抗体と、
（ｉｉ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｉｉｉ）３％ｗ／ｖ～１２％ｗ／ｖのスクロースと、
（ｉｖ）０．０５％ｗ／ｖ～０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含み、
前記水溶液が、５．８～６．２のｐＨを有する、安定な液体医薬製剤。
再構成された製剤である、請求項３１に記載の安定な医薬製剤。
ヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合する抗体の安定な凍結乾燥医薬製剤であって、
（ｉ）５±０．５ｍｇ／ｍｌ～１５０±１５ｍｇ／ｍｌの濃度でヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｈＣＴＬＡ－４）に特異的に結合するヒト抗体であって、前記抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒト抗体と、
（ｉｉ）５ｍＭ～２５ｍＭのヒスチジンと、
（ｉｉｉ）３％ｗ／ｖ～１２％ｗ／ｖのスクロースと、
（ｉｖ）０．０５％ｗ／ｖ～０．２５％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む水溶液を凍結乾燥させることによって作製され、
前記水溶液が、５．８～６．２のｐＨを有する、安定な凍結乾燥医薬製剤。
前記水溶液が、（ｉ）約５０ｍｇ／ｍｌ±５ｍｇ／ｍｌの前記抗体と、（ｉｉ）約１０ｍＭ±１ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約５％ｗ／ｖ±０．５％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．１％±０．０１％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む、請求項２４～３３のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記水溶液が、（ｉ）約１００ｍｇ／ｍｌ±１０ｍｇ／ｍｌの前記抗体と、（ｉｉ）約２０ｍＭ±２ｍＭのヒスチジンと、（ｉｉｉ）約１０％ｗ／ｖ±１％ｗ／ｖのスクロースと、（ｉｖ）約０．２％±０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート２０と、を含む、請求項２４～３３のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記水溶液のｐＨが、約６．０である、請求項３４又は３５に記載の安定な医薬製剤。
サイズ排除－超高速液体クロマトグラフィ（ＳＥ－ＵＰＬＣ）によって決定される場合、５℃で２４か月の保存後に、前記抗体のネイティブ形態の少なくとも９０％が回収される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、５℃で２４か月の保存後に、前記抗体のネイティブ形態の少なくとも９５％が回収される、請求項３７に記載の安定な医薬製剤。
ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、５℃で２４か月の保存後に、前記抗体のネイティブ形態の少なくとも９７％が回収される、請求項３８に記載の安定な医薬製剤。
ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、２５℃及び６０％の相対湿度で６か月の保存後に、前記抗体のネイティブ形態の少なくとも９０％が回収される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、２５℃及び６０％の相対湿度で６か月の保存後に、前記抗体のネイティブ形態の少なくとも９６％が回収される、請求項４０に記載の安定な医薬製剤。
ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、４５℃又は５０℃で１か月の保存後に、前記抗体のネイティブ形態の少なくとも９０％が回収される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、４５℃又は５０℃で１か月の保存後に、前記抗体のネイティブ形態の少なくとも９５％が回収される、請求項４２に記載の安定な医薬製剤。
ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、周囲温度で６０分の撹拌後に、前記抗体のネイティブ形態の少なくとも９０％が回収される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、周囲温度で６０分の撹拌後に、前記抗体のネイティブ形態の少なくとも９６％が回収される、請求項４４に記載の安定な医薬製剤。
前記製剤が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、５℃で２４か月の保存後に２％以下の高分子量（ＨＭＷ）種を含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記製剤が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、２５℃及び６０％の相対湿度で６か月の保存後に２．５％以下のＨＭＷ種を含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記製剤が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、４５℃で１か月の保存後に２％以下の高分子量（ＨＭＷ）種を含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記製剤が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、５０℃で１か月の保存後に３％以下の高分子量（ＨＭＷ）種を含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記製剤が、ＳＥ－ＵＰＬＣによって決定される場合、周囲温度で６０分の撹拌後に２％以下の高分子量（ＨＭＷ）種を含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
ガラスバイアルに含まれる、請求項１～５０のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
シリンジに含まれる、請求項１～５０のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
前記シリンジが、フルオロカーボンコーティングされたプランジャを含むか、又は前記シリンジが、低タングステンシリンジである、請求項５２に記載の安定な医薬製剤。
事前充填されたシリンジである、請求項５２に記載の安定な医薬製剤。
事前充填された固定針シリンジである、請求項５２に記載の安定な医薬製剤。
大容量装置又はボーラス注射器に含まれる、請求項１～５０のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤。
請求項１～５０のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤を含む、ペン又は自動注射器送達装置。
使い捨てペン送達装置である、請求項５７に記載の送達装置。
再利用可能なペン送達装置である、請求項５７に記載の送達装置。
請求項１～５０のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤を含む、容器。
（ｉ）請求項１～５０のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤を含む容器と、（ｉｉ）前記医薬製剤の使用のためのラベリングと、を含む、キット。
前記ラベリングが、前記医薬製剤の皮下投与を列挙する、請求項６１に記載のキット。
前記ラベリングが、前記医薬製剤の静脈内投与を列挙する、請求項６１に記載のキット。
請求項１～５０のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤を含む単位剤形であって、抗ＣＴＬＡ－４抗体が、１ｍｇ～５００ｍｇの量で存在する、単位剤形。
前記製剤が、ガラスバイアルに含まれる、請求項６２に記載の単位剤形。
前記製剤が、シリンジに含まれる、請求項６２に記載の単位剤形。
前記シリンジが、事前充填されたシリンジである、請求項６６に記載の単位剤形。
請求項１～５０のいずれか一項に記載の安定な医薬製剤を含む、安全システム送達装置。
手動操作によって伸長するように構成された安全スリーブを含む、請求項６８に記載の安全システム送達装置。
前記安定な医薬製剤の注射後に自動的に伸長するように構成された安全スリーブを含む、請求項６８に記載の安全システム送達装置。