KR20150058308A - 면역글로빈을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물을 함유하는 주사기, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

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라보라토이레 프란카이스 듀 프락티온네멘트 에트 데스 바이오테크놀로지스
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Abstract

본 발명의 주제는 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물을 함유하는 주사기, 이의 제조방법 및 이의 용도이다.

Description

면역글로빈을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물을 함유하는 주사기, 이의 제조방법 및 이의 용도{SYRINGE CONTAINING A COMPOSITION, ESPECIALLY A PHARMACEUTICAL COMPOSITION, COMPRISING IMMUNOGLOBINS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND USE OF SAME}
본 발명은 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물을 함유하는 주사기, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
다수의 병적측면들이 면역글로불린 조성물, 특히 면역글로불린 G(IgG)에 의해 현재 치료되고 있다. 예를 들어, 항체 생성 결함이 있는 일차성 면역결핍증, 가와사키병, 소아 및 성인 면역 혈소판감소성 자반병, HIV 감염 연관 면역 혈소판감소성 자반병, 항체 생성 결함이 있는 이차성 면역결핍증, 특히 만성 림프성 백혈병 및 골수종, 박테리아 감염 연관 소아의 HIV 감염, 길랭-바레 증후군, 후천성 또는 체질성 면역결핍증, 코르티코-내성 피부근염, 만성 특발성 다발성신경근염, 강직인간 증후군, 자가면역 적아구감소증, 자가면역 호중구감소증, 중증 또는 만성 파르보바이러스 B19 감염, 급성 근무력증, 자가항체-유도 후천성 혈액응고방지 증후군, 류마티즘성 관절염 및 포도막염이 언급될 수 있다.
시판되고 있는 면역글로불린, 특히 면역글로불린 G의 용액은 병에 담겨 있으며, 예를 들어 특히 CSL Behring의 Hizentra®, CSL Behring의 Vivaglobin® 또는 Octapharma의 Gammanorm®이 언급될 수 있다. 이와 같은 형태는 저장하기가 쉽지만, 병으로부터 주사기로 제품을 이동시킬 필요가 있다는 문제점이 있다. 이어서, 주사기는 제품을 (특히, 피하 경로를 통해) 투여시킬 수 있는 펌프상에 위치된다. 장치(주사기 및 펌프)를 찾고 획득하는 것은 의사와 환자의 책임이다.
이와 같은 시판 용액들은 낮은 면역글로불린 농도를 갖는데, Hizentra®에서 면역글로불린 용액 농도는 200g/L 또는 20%이고; Vivaglobin® 및 Gammanorm®에서 면역글로불린 용액 농도는 각각 160g/L (16%) 및 165g/L (16.5%)이다.
프랑스공개공보 FR 1055825 (1954.02.22)
따라서, 본 발명의 목적은 적합한 조건하에서 면역글로불린을 저장할 수 있는 주사기를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 면역글로불린을 투여할 수 있는 주사기를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 환자 또는 의사가 사용하기에 쉬운, 특히 고농도의 면역글로불린 조성물을 주사할 수 있는, 주사기를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 면역글로불린 조성물을 피하 경로로 주사할 수 있는 주사기를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 면역글로불린 조성물을 자동화 투여할 수 있는 주사기 및 펌프를 포함하는 키트를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물의 저장 및 투여를 모두 허용하는 주사기의 사용에 관한 것이다.
저장은, 상기 주사기 내에서 면역글로불린을 포함하는 상기 조성물의 보존을 의미하며, 상기 보존에 의해 제품은 물리적 및/또는 화학적 안정성을 나타낸다.
"물리적 안정성"은 면역글로불린의 다이머, 올리고머 또는 폴리머 형태의 불용성 또는 가용성 응집체가 형성되는 것이 감소 또는 부재인 것을 가리킬 뿐만 아니라, 분자의 임의의 구조적 변성이 감소 또는 부재인 것을 가리킨다.
"화학적 안정성"은 가속화 조건하에서 고체 상태로 또는 용해된 상태로 저장하는 동안 면역글로불린의 임의의 화학적 개질이 감소 또는 부재인 것을 가리킨다. 예를 들어, 가수분해, 탈아미노, 및/또는 산화의 현상이 방지되거나 지연된다. 황-함유 아미노산의 산화가 제한된다.
면역글로불린은, B 세포 표면에서 Ag 수용체(BCR)의 인자로서 막 형태에 그리고 혈장 및 다수의 분비물에 가용성 형태로 존재하는 항체 기능을 가진 당단백질을 의미한다. 면역글로불린은, 사슬내 및 사슬간 이황화다리에 의해 서로 연결된, 각각 약 50-70 kDa의 2개의 중쇄(소위 H쇄) 및 각각 약 25 kDa의 2개의 경쇄(소위 L쇄)로 구성된 헤테로테트라머가 베이스 단위인 분자이다.
치료용도의 면역글로불린은, IgA, IgM과 같이 비내성을 야기할 수 있는 감염 제제, 응집체 또는 다른 물질들, 또는 혈전생성 위험을 유발할 수 있는 오염물질이 없다.
본 발명자들이 이해한바에 따르면, 시간 경과에 따른 안정성을 보장하면서 적절한 조건하에 저장을 가능하게 하고 면역글로불린을 포함하는 조성물의 주사를 가능하게 하는 프리-필드(pre-filled) 주사기는 존재하지 않는다(상기 조성물은 특히 점도가 높고, 상기 점도는 특히 12 mPa.s보다 높고, 및/또는 특히 높은 면역글로불린 농도를 갖고, 상기 면역글로불린 농도는 특히 200 g/l보다 높고, 상기 주사는 특히 피하 주사임).
본 발명에 따른 프리-필드 주사기(pre-filled syringe)의 사용은, 의사와 환자로 하여금 투여를 위해 제품을 병으로부터 주사기로 이동시키는 단계를 피할 수 있게 해주며, 이는 사용편의를 개선시키는 것 외에도 니들스틱 손상의 위험을 제한하고 제품의 더 나은 멸균성을 보장해준다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 면역글로불린이 다가(polyvalent) 면역글로불린인 용도에 관한 것이다.
인간 다가 면역글로불린은, 최소숫자가 약 1천명인 건강한 개인들의 혈장 풀로부터 농축된 정제 폴리클로날 면역글로불린을 의미한다. 다가 면역글로불린은 95% 이상이 IgG로 구성되며, 하위클래스로의 분포는 정상 혈청과 비슷하다. 특정 항원에 대한 특이적 면역글로불린과 달리, 건강한 기증자의 풀로부터 IgG의 항체 활성, 특히 항-B형간염 활성의 전체 스펙트럼을 제공한다.
또한, 본 발명은 면역글로불린, 특히 다가 면역글로불린, 더욱 특히 인간 면역글로불린 G를 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물 및 주사기로 구성된 어셈블리(assembly)의 용도에 관한 것이며,
상기 주사기는 상기 조성물로 프리-필드된 것이며, 상기 주사기는 상기 조성물의 저장 및 투여를 모두 가능하게 하며,
상기 주사기는 또한 2개의 말단부 각각에서 개구부(opening)를 포함하는 주사기 배럴(barrel)을 포함하고; 제1개구부는 누출방지(leakproof) 방식의 밀봉 수단, 특히 노즐 캡, 및/또는 상기 조성물의 투여 수단, 특히 니들을 가지고; 제2개구부는, 특히 슬라이딩가능 밀봉 수단에 연결된, 특히 플런저 로드를 이용하여, 플런저 배럴 내부로(inside) 슬라이딩가능한 밀봉 수단(sealing means), 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉되며,
상기 주사기 배럴, 상기 밀봉 및/또는 투여 수단, 및 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단은 상기 조성물이 함유되는 부피를 한정(delimiting)하고,
상기 조성물의 점도는 25℃ 및 대기압에서 2 내지 200 mPa.s이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 주사기는, 상기 조성물을 함유한 주사기의 중량 변화(variation)가 상기 주사기의 초기 중량(initial weight)에 비해 5% 이하인 투과도(permeability)를 갖는다.
특히, 상기 주사기는, 상기 조성물을 함유한 주사기의 중량 변화가 상기 주사기의 초기 중량에 비해 4, 3, 2 또는 1% 이하인 투과도를 갖는다.
특히, 상기 주사기는, 12개월 이상의 저장 후에 상기 조성물을 함유한 주사기의 중량 변화가 상기 주사기의 초기 중량에 비해 5% 이하인 투과도를 갖는다.
특히, 상기 주사기는, 12개월 이상의 저장 후에 상기 조성물을 함유한 주사기의 중량 변화가 상기 주사기의 초기 중량에 비해 4, 3, 2 또는 1% 이하인 투과도를 갖는다.
상기 주사기의 중량 변화의 측정은 투과성 제품을 위한 ICH 가이드라인 Q1A의 조항 "신규 약물 물질 및 제품의 안정성 테스트(Stability Testing of new Drug Substances and Products)"에 의거하여 수행된다. 주사기의 초기 중량에 대한 5% 중량 변화는 낮은 상대습도에서 유의적인 것으로 고려된다(25℃±2℃/40% RH±5% RH 또는 30℃±2℃/35% RH±5% RH).
상기 주사기의 중량 변화를 측정함으로써, 주사기의 투과도, 즉 주사기 배럴, 밀봉 수단, 특히 노즐 캡, 및 슬라이딩가능 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드를 포함하는 어셈블리의 투과도를 정량화할 수 있다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 모노머 또는 다이머 형태의 면역글로불린의 몰 백분율(molar percentage)은 85%보다 크다.
모노머 또는 다이머 형태의 면역글로불린의 몰 백분율은 당업계의 통상의 기술자에게 알려져 있는 임의의 기법, 특히 특히 겔 여과 크로마토그래피(고성능 크기 배제 크로마토그래피: HPSEC)에 의해 측정될 수 있다.
모노머 및 다이머 외에, 상기 면역글로불린은 폴리머 또는 단편(fragment)의 형태일 수 있다.
폴리머 형태의 면역글로불린의 응집은 특히 실리콘에 의해 유도된다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서, 상기 주사기는 또한 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단, 특히 상기 플런저 헤드의 이동을 촉진시키는 물질을 포함하며, 상기 물질은 특히 실리콘이며, 상기 조성물의 침출(leachable) 함량, 특히 실리콘 함량은 인간에 대한 허용량보다 더 적다.
허용값은 특히 다음과 같은 문헌에 지시되어 있다: "Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents"(EMEA/CHMP/SWP/4446/2000), Vigilance bulletin(AFSSAPS 2003) Am journ of clinical nutrition, Klein et al. 1991, Food Standards Agency UK Expert group on vitamins and minerals 2003, 또는 Guide pratique: Constantes et Reperes Medicaux; 5th edition Maloine Ed.
실리콘의 경우, 상기 허용값은, 상기 주사기에 함유되는 상기 조성물에 대해, 예를 들어 크기가 10 μm 이상인 6000개 이하의 입자, 및/또는 크기가 25 μm 이상인 600개 이하의 입자이다.
실리콘 입자-타입 침출은, 예를 들어 총 부피 2 mL에 대해 유동 현미경관찰(MFI)에 의해 또는 차광(Light Obscuration)(25 mL에 대해 유럽약전 방법)에 의해 카운팅될 수 있는 현미경가시성 입자(2 μm 초과, 10 μm 초과 및 25 μm 초과의 입자)의 정량화 방법을 이용함으로써 측정될 수 있다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 면역글로불린 농도는 100 내지 300 g/L이다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 면역글로불린 농도는 200 내지 300 g/L, 바람직하게는 230 내지 270 g/L이다.
특히 유리한 또다른 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 면역글로불린 농도는 100 내지 200 g/L이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 점도는 25℃ 및 대기압에서 2 내지 200 mPa.s이다.
상기 점도는 Burckbuchler 등의 [European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2010, 76, 351, 특히 단락 2.4]에 기재되어 있는 과정에 따라 측정된다.
따라서, 점도는 다음과 같은 절차에 따라 측정될 수 있다:
- 사용되는 레오미터 : Thermo Scientific HAAKE MARS III 레오미터;
- 측정 지오메트리 : 콘/플레이트 지오메트리 - C35/0.5°(즉, 플레이트 직경 35 mm 및 콘 각도 0.5°);
- 점도(η)는 용액이 받게 되는 응력(τ)의 함수로서 전단율(γ)의 측정에 의해 결정됨;
- 샘플은 주위온도에 있어야 하며, 상기 점도 측정은 +25℃(펠티에 효과에 의해 제어된 온도)에서 수행됨.
그 후, 점도 측정(센티푸아즈 cP에 상응하는 mPa.s)은 다음과 같이 수행된다:
- 시스템을 +25℃에서 제어된 온도에 위치시킴;
- 콘-플레이트 지오메트리가 착수된 후에, 접점이 장치에 의해 확인됨(상기 콘과 상기 플레이트 사이의 거리 "0"). 이 단계는 갭 거리에 대해 정확도를 더 높여줄 수 있음;
- 250 μL의 용액(주의깊게 균질화됨)이 피펫 + 콘을 이용하여 증착됨. 공기를 습도로 포화시키기 위한 거터(gutter) 시스템에 물이 첨가됨; 이러한 물질의 적하는 플레이트상 중심부에서 그리고 번지지 않고 증착되어야 함. 어떠한 기포도 없는 것이 중요함;
- 콘은 플레이트로부터 0.027 mm 더 낮음("갭(gap)"이라고 지칭되는 거리). 현 시점에서, 물질의 적하는 플레이트 전체에 걸쳐 번짐;
- 증발을 방지하기 위해 측정하는 전체 기간에 걸쳐 어셈블리상에 플라스틱 커버가 위치됨;
- 그 후, 상기 어셈블리는 300초 동안 +25℃의 온도에 위치됨(지오메트리 + 물질);
- 측정은 3단계로 시작되고 수행됨:
○ 매초 전단율 측정점과 함께, 180초 동안 0에서 40 Pa까지 응력의 지속적인 증가;
○ 매초 측정점과 함께, 60초 동안 40 Pa에서 정체기(plateau);
○ 매초 측정점과 함께, 180초 동안 40에서 0 Pa까지 응력의 지속적인 감소;
- 테스트되는 면역글로불린에 대해, 유체는 뉴턴형 유체이며, 따라서 응력(Pa)의 직선이 전단율(1/s)의 함수로서 획득됨; 3개 단계의 측정점 모두에 대해 직선 회귀를 이용함으로써, 구배에 상응하는 점도가 획득됨(도 1).
면역글로불린을 포함하는 조성물의 점도는 상기 조성물의 면역글로불린 농도와 연계된다.
따라서, 2 mPa.s의 점도는 약 100 g/L의 면역글로불린 농도에 상응한다. 200 mPa.s의 점도는 약 300 g/L의 면역글로불린 농도에 상응한다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 점도는 25℃ 및 대기압에서 12 내지 200 mPa.s, 바람직하게는 20 내지 80 mPa.s이다.
12 mPa.s의 점도는 약 200 g/L의 면역글로불린 농도에 상응한다. 200 mPa.s의 점도는 약 300 g/L의 면역글로불린 농도에 상응한다. 20 mPa.s의 점도는 약 230 g/L의 면역글로불린 농도에 상응한다. 80 mPa.s의 점도는 약 270 g/L의 면역글로불린 농도에 상응한다.
특히 유리한 또다른 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 점도는 25℃ 및 대기압에서 2 내지 12 mPa.s이다.
2 mPa.s의 점도는 약 100 g/L의 면역글로불린 농도에 상응한다. 12 mPa.s의 점도는 약 200 g/L의 면역글로불린 농도에 상응한다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 주사기에 저장되는 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 부피는 1 내지 50 ml, 바람직하게는 2 내지 35 ml, 더 바람직하게는 4 내지 20 ml이다.
면역글로불린을 포함하는 상기 조성물의 50 ml 부피는 극단의 치료 조건하에서 환자에게 필요한 최대 투여량에 상응할 수 있다.
상기 조성물의 상기 부피는 상기 주사기가 함유할 수 있는 최대 부피와 같거나 더 작을 수 있다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 주사기에 저장되는 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 부피는 1 내지 10 ml, 바람직하게는 2 내지 10 ml, 더 바람직하게는 4 내지 10 ml이다.
특히 유리한 또다른 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 주사기에 저장되는 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 부피는 10 내지 50 ml, 바람직하게는 10 내지 35 ml, 더 바람직하게는 10 내지 20 ml이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 피내, 근육내, 정맥내 또는 피하 경로, 특히 피하 경로에 의해 상기 조성물, 특히 약학 조성물을 투여하는 수단, 특히 니들을 포함한다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 니들은 게이지 29 내지 게이지 23, 특히 게이지 29 내지 게이지 27의 직경을 갖는다.
게이지는 니들의 외직경의 특징이 되며, 이는 1인치 내직경의 파이프로 맞춰질 수 있는 동일한 니들의 수를 표현한다. 하기 표 1은 게이지로서 표현되는 니들의 직경과 일부 게이지 값들에 대한 상기 니들의 외직경 mm 사이의 상응관계를 나타낸다.
게이지로서 표현되는 니들의 직경과 일부 게이지 값들에 대한 상기 니들의 외직경 mm 사이의 상응관계
게이지 외직경 mm
29 0.3
27 0.4
25 0.5
23 0.6
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 주사기에 저장되는 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 부피는 1 내지 50 ml, 바람직하게는 2 내지 35 ml, 더 바람직하게는 4 내지 20 ml이고,
본 발명에 관련되는 사용에 있어서 피내, 근육내, 정맥내 또는 피하 경로, 특히 피하 경로에 의해 상기 조성물, 특히 약학 조성물을 투여하는 수단, 특히 니들을 포함한다.
따라서, 상기 주사기는 피하 경로에 의해 면역글로불린을 특히 대량 부피로 포함하는 조성물을 주입할 수 있게 해준다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서,
- 상기 주사기에 저장되는 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 부피는 1 내지 50 ml, 바람직하게는 2 내지 35 ml, 더 바람직하게는 4 내지 20 ml이고,
- 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 면역글로불린 농도는 100 내지 300 g/L, 바람직하게는 200 내지 300 g/L, 더 바람직하게는 230 내지 270 g/L이고,
피내, 근육내, 정맥내 또는 피하 경로, 특히 피하 경로에 의해 상기 조성물, 특히 약학 조성물을 투여하는 수단, 특히 니들을 포함한다.
따라서, 상기 주사기는 피하 경로에 의해 면역글로불린을, 특히 대량 부피로, 특히 고농도의 면역글로불린을 포함하는 조성물을 주입할 수 있게 해준다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 면역글로불린은 다가 면역글로불린이고, 상기 다가 면역글로불린은 특히 인간 면역글로불린 G이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 조성물은 수용액의 형태이다.
수용액은, 용매, 특히 단독 용매로서 물과 면역글로불린을 포함하는 혼합물을 의미하며, 상기 면역글로불린은 상기 용매에 가용성이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 조성물, 특히 약학 조성물은 하기를 포함한다:
- 농도 100 내지 300 g/L, 바람직하게는 200 내지 300 g/L, 더 바람직하게는 230 내지 270 g/L, 더욱더 바람직하게는 약 250 g/L의 인간 다가 면역글로불린,
- 하나 이상의 소수성 아미노산, 바람직하게는 글리신,
- 선택적으로, 완충제, 바람직하게는 아세트산나트륨 완충제,
- 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트, 더 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 또는 폴록사머.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 조성물, 특히 약학 조성물은 하기를 포함한다:
- 농도 100 내지 300 g/L, 바람직하게는 200 내지 300 g/L, 더 바람직하게는 230 내지 270 g/L, 더욱더 바람직하게는 약 250 g/L의 인간 다가 면역글로불린,
- 글리신,
- 아세트산나트륨 완충제,
- 폴리소르베이트, 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 또는 폴록사머.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 투여는 히알루로니다아제의 부재하에 수행된다.
상기 저장에 의해, 상기 면역글로불린을 포함하는 조성물의 안정성이 보장된다. 이러한 안정성은 특히 다음과 같은 분석을 이용하여 모니터링될 수 있다:
- 외관, 색상, pH, 오스몰농도의 평가;
- 응집의 평가(예를 들어, 탁도, 현미경가시성 입자의 수, 동적광산란(dynamic light scattering)의 측정);
- 증발의 평가(예를 들어, 주사기의 질량, 추출가능 부피, 농도의 측정);
- 면역글로불린의 기능성의 평가(예를 들어, B형간염 표면 항원에 대한 항체의 농도, Fc 기능의 온전성, RFcγ IIIa 또는 CD16a 수용체에 대한 결합의 측정).
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서, 상기 조성물의 상기 저장 이후에, 크기가 10 μm보다 큰 현미경가시성 입자의 수는 조성물 ml 당 약 3000개 이하이다.
현미경가시성 입자(subvisible particle)는, 총 부피 2 mL에 대해 유동 현미경관찰(MFI)에 의해 또는 차광(Light Obscuration)(25 mL에 대해 유럽약전 방법)에 의해 카운팅될 수 있는 2 μm 초과, 10 μm 초과 및 25 μm 초과의 입자를 의미한다. 상기 분석에 의해, (가시성 입자, 즉 50 μm 초과의 입자를 목적으로 하는) 육안검사 외에 현미경가시성 입자의 함량을 정량화할 수 있다.
상기 분석은 LowMag(LM) 배열의 BrightWELL/DPA4100 Flow Microscope(배율 x5)에서 유동 현미경관찰을 통해 수행될 수 있다. 수집된 데이터는 가시화되고, MFI View 소프트웨어를 이용하여 처리될 수 있다.
프리-필드 주사기 타입 패키지(packaging)에서, 현미경가시성 입자는 패키지 그자체에서 기원한 외인성 입자일 수 있으며, 예컨대 실리콘의 액적(droplet)이다. 현미경가시성 입자는 또한 제품의 응집상태를 반영할 수 있다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서, 상기 조성물의 상기 저장 이후에, 크기가 25 μm보다 큰 현미경가시성 입자의 수는 조성물 ml 당 약 300개 이하이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서, 상기 조성물의 상기 저장 이후에, 투여되는 조성물의 동적광산란 측정 값은 저장 이전의 조성물의 동적광산란 측정 값과 같거나 ±20%이다.
동적광산란 측정에 의해, 약 1 nm와 1 μm 사이에서 용액 중 목적물의 크기(유체역학적 반경)를 측정할 수 있다. 이러한 기법은 현탁액 중 목적물의 크기를 결정함으로써 용액 중 응집의 조기 현상을 모니터링할 수 있게 해준다. ALV/CGS COMPACT GONIOMETER 시스템 광산란 플랫폼이 동적 모드에서 광산란(DLS = 동적광산란)을 측정하기 위해 사용될 수 있으며, 약 1 μm 미만의 확산 목적물에 상응하는 콜로이드 용액, 주로 단백질의 유체역학적 반경 HR을 결정할 수 있게 된다. 광산란 플랫폼을 제어하기 위하여, ALV/CGS3 소프트웨어가 구비된 컴퓨터가 ALV/LES-5004 패널에 연결될 수 있다. 분석을 위해 사용되는 파장은 λ=632.80 nm이다. 분석 각도는 30°, 90° 및 150°에서 고정된다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 면역글로불린은 B형간염 표면 항원에 대한 것이다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서, 상기 조성물의 상기 저장 이후에, B형간염 표면 항원에 대한 항체의 농도는 저장 이전의 조성물의 항체의 농도와 같거나 ±20%이다.
B형간염 표면 항원에 대한 항체의 어세이는, 존재하는 면역글로불린의 Fab 기능의 온전성(integrity)의 지표이며, 활성성분의 생물학적 활성을 모니터링할 수 있게 해준다.
면역글로불린의 항-B형간염 활성의 정량적 결정은 ELISA 면역효소 기법에 의해 수행될 수 있다. 이어서, DIASORIN사에서 제조되고 시판되는 ETI-AB-AUK-3 항-HBs EIA 키트(CE 마크)를 이용하여 테스트가 수행된다. 적정(titration)은 유럽약전에 기재되어 있는 평행선 어세이 모델에 상응한다. 상기 적정은 ETI-MAX 3000 (DIASORIN) 마이크로플레이트 매니저에서 수행된다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서, 상기 조성물의 상기 저장 이후에, 상기 면역글로불린의 60% 이상의 Fc 기능의 온전성이 있다.
Fc 기능(Fc function)이 보체를 결합할 수 있을 때 면역글로불린의 Fc 기능의 온전성이 있다.
상기 Fc 기능의 온전성은 다음과 같이 측정될 수 있다: 풍진 항원(Aalto)이 인간 적혈구(O형 인간 혈액에서 기원한 것)에 결합되고, 이어서 테스트하려는 면역글로불린 제제물과 접촉된다. 면역 복합체의 형성에 필요한 시간 이후에, 면역글로불린의 Fc 단편의 수준에서 적혈구/풍진 항원/면역글로불린 복합체에 결합하고 적혈구의 용균을 야기할 기니피그 보체(Tebu-Bio Cedarlane)가 상기 제제물에 첨가된다.
적혈구의 용혈의 기능인 혼합물의 541 nm에서의 흡광도는 (TECAN) SUNRISE 분광광도계를 이용하여 측정된다. Fc 기능의 온전성은, 100%로 고려되는 참조물질에 대한 샘플의 용혈 커브의 경사(slope)의 비로서 표현된다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서, 상기 조성물의 상기 저장 이후에, RFcγ IIIa 또는 CD16a 수용체에 결합할 수 있는 면역글로불린의 양은 저장 이전의 조성물의 면역글로불린의 양과 같거나 ±20%이다.
하나의 기법으로서, 표면 플라즈몬 공명(SPR)이 사용될 수 있다. 그 후, 아민 커플링 키트(Biacore®, ref. BR-1000-50)를 이용하여 공유적으로 고정화된 CD16a로 제조된 센서칩에서 다양한 농도의 면역글로불린의 다양한 주사를 수행함으로써, 상호작용이 시험된다. 실험조건들은 Biacore T100에 특이적이다. Biacore T100 Evaluation 소프트웨어 버전 2를 이용하여 데이터가 해석된다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 주사기는 하기를 포함한다:
- 2개의 말단부 각각에서 개구부(opening)를 포함하는 주사기 배럴(barrel); 제1개구부는, 누출방지(leakproof) 방식의 밀봉 수단, 특히 노즐 캡, 및/또는 상기 조성물의 투여 수단, 특히 니들을 가지고; 제2개구부는, 특히 슬라이딩가능 밀봉 수단에 연결된, 특히 플런저 로드를 이용하여, 플런저 배럴 내부로(inside) 슬라이딩가능한 밀봉 수단(sealing means), 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉됨,
- 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물,
상기 주사기 배럴, 상기 밀봉 및/또는 투여 수단, 및 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단은 상기 조성물이 함유되는 부피를 한정(delimiting)함.
상기 조성물이 함유되는 상기 부피는 상기 주사기가 함유할 수 있는 최대 부피와 같거나 그보다 작다. 상기 첫번째 부피는 상기 밀봉 수단을 플런저 배럴 내부로 슬라이딩하게 함으로써 변형될 수 있으며, 제1개구부는 특히 밀봉 수단이 없다.
제1개구부가 누출방지 밀봉 수단, 특히 노즐 캡, 및 투여 수단, 특히 니들을 가질 때, 상기 밀봉 수단은 초기에는 누출방지이며, 이어서 상기 투여 수단을 삽입하는 동안 피어싱된다. 이 경우, 상기 조성물을 투여하기 위해 상기 밀봉 수단을 상기 투여 수단으로 대체할 필요가 없다.
플런저 로드는 상기 조성물을 투여할 수 있도록 하기 위해 상기 플런저 헤드로 조정될 수 있으며, 상기 투여는 수동적이거나 또는 플런저 로드를 포함하지 않는 자동화 투여 수단에 의해 수행된다. 플런저 로드를 포함하지 않는 상기 자동화 투여 수단의 예는 CME사에서 시판되는 Niki T34L 타입 펌프 (T60) "이동 주사기 펌프(Ambulatory syringe pump)"이다.
선택적으로, 플런저 로드를 포함하는 자동화 투여 수단은 직접적으로 상기 플런저 헤드가 제1개구부의 방향으로 슬라이딩할 수 있게 해준다. 플런저 로드를 포함하는 상기 자동화 투여 수단의 예는 Cane사에서 시판되는 Crono Super PID "주사기 펌프(syringe pump)"이다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 주사기는 하기를 포함한다:
- 2개의 말단부 각각에서 개구부(opening)를 포함하는 주사기 배럴(barrel); 제1개구부는, 누출방지(leakproof) 방식의 밀봉 수단, 특히 노즐 캡, 또는 상기 조성물의 투여 수단, 특히 니들을 가지고; 제2개구부는, 특히 슬라이딩가능 밀봉 수단에 연결된, 특히 플런저 로드를 이용하여, 플런저 배럴 내부로(inside) 슬라이딩가능한 밀봉 수단(sealing means), 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉됨,
- 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물,
상기 주사기 배럴, 상기 밀봉 또는 투여 수단, 및 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단은 상기 조성물이 함유되는 부피를 한정(delimiting)함.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서, 상기 조성물의 상기 이후에, 주사기 배럴 및/또는 노즐 캡 및/또는 플런저 헤드에서 기원한 상기 조성물의 침출 함량(leachable content)은 약학 조성물에 대해 허용가능하다.
침출 성분은, 일차 용기(주사기 배럴 및/또는 노즐 캡 및/또는 플런저 헤드) 또는 이차 용기(잉크 또는 라벨 접착제, 블리스터)에서 기원하고 저장하는 동안 조성물로 이동되는 임의의 성분을 의미한다. 상기 침출 성분은 주사기 배럴 및/또는 노즐 캡 및/또는 플런저 헤드를 위해 사용되는 물질에 의존적이며, 또한 예를 들어 주사기 배럴의 코팅을 위해 사용되는 첨가제에 의존적이다.
상기 침출 성분은 특히 실리콘 오일, 비스페놀, 중금속, 브로모- 또는 클로로부틸, 프탈레이트 브로마이드(예컨대, 디-2-에틸헥실 프탈레이트 또는 DEHP), 휘발성 또는 비휘발성 성분일 수 있다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서, 상기 조성물의 상기 저장 이후에,
- 크기가 10 μm보다 큰 현미경가시성 입자의 수는 조성물 ml 당 약 3000개 이하이고, 및/또는
- 크기가 25 μm보다 큰 현미경가시성 입자의 수는 조성물 ml 당 약 300개 이하이고, 및/또는
- 투여되는 조성물의 동적광산란 측정 값은 저장 이전의 조성물의 동적광산란 측정 값과 같거나 ±20%이고, 및/또는
- B형간염 표면 항원에 대한 항체의 농도는 저장 이전의 조성물의 항체의 농도와 같거나 ±20%이고, 및/또는
- 상기 면역글로불린의 60% 이상의 Fc 기능의 온전성이 있고, 및/또는
- RFcγ IIIa 또는 CD16a 수용체에 결합할 수 있는 면역글로불린의 양은 저장 이전의 조성물의 면역글로불린의 양과 같거나 ±20%이고, 및/또는
- 주사기 배럴 및/또는 노즐 캡 및/또는 플런저 헤드에서 기원한 상기 조성물의 침출 함량은 약학 조성물에 대해 허용가능하다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 저장 기간은 0개월 내지 3년이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 주사기는 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 자동화 투여 수단을 또한 포함한다.
상기 조성물의 상기 자동화 투여 수단은 특히 펌프, 더욱 특히 휴대용 펌프이고, 예를 들어 Niki T34L 타입 펌프 (T60) "이동 주사기 펌프(Ambulatory syringe pump)" 또는 Crono Super PID "주사기 펌프(syringe pump)"이다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 투여 수단에 의해, 5 내지 50 ml/h, 특히 20 내지 40 ml/h의 유속으로 자동화 방식으로 상기 조성물을 투여할 수 있다.
특히 유리한 또다른 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 사용에 있어서 상기 투여 수단에 의해, 5 내지 50 ml/h, 특히 20 내지 40 ml/h의 유속으로 자동화 방식으로 상기 조성물을 투여할 수 있으며, 상기 주사기에는 게이지 29 내지 게이지 23, 특히 게이지 29 내지 게이지 27의 직경을 갖는 니들이 구비된다.
또한, 본 발명은 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물로 프리-필드된 주사기에 관한 것으로서, 이는 상기 조성물의 저장 및 투여를 모두 허용한다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물을 함유한 주사기의 중량 변화가 상기 주사기의 초기 중량에 비해 5% 이하인 투과도(permeability)를 갖는 주사기에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 면역글로불린, 특히 다가 면역글로불린, 더욱 특히 인간 면역글로불린 G를 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물 및 주사기로 구성된 어셈블리(assembly)에 관한 것이며,
상기 주사기는 상기 조성물로 프리-필드된 것이며, 상기 주사기는 상기 조성물의 저장 및 투여를 모두 가능하게 하며,
상기 주사기는 또한 2개의 말단부 각각에서 개구부를 포함하는 주사기 배럴을 포함하고; 제1개구부는 누출방지 방식의 밀봉 수단, 특히 노즐 캡, 및/또는 상기 조성물의 투여 수단, 특히 니들을 가지고; 제2개구부는, 특히 슬라이딩가능 밀봉 수단에 연결된, 특히 플런저 로드를 이용하여, 플런저 배럴 내부로 슬라이딩가능한 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉되며,
상기 주사기 배럴, 상기 밀봉 및/또는 투여 수단, 및 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단은 상기 조성물이 함유되는 부피를 한정하고,
상기 조성물의 점도는 25℃ 및 대기압에서 2 내지 200 mPa.s이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 주사기가 상기 조성물을 함유한 주사기의 중량 변화가 상기 주사기의 초기 중량에 비해 5% 이하인 투과도를 갖는 어셈블리에 관한 것이다.
특히, 상기 주사기는, 상기 조성물을 함유한 주사기의 중량 변화가 상기 주사기의 초기 중량에 비해 4, 3, 2 또는 1% 이하인 투과도를 갖는다.
특히, 상기 주사기는, 12개월 이상의 저장 후에 상기 조성물을 함유한 주사기의 중량 변화가 상기 주사기의 초기 중량에 비해 5% 이하인 투과도를 갖는다.
특히, 상기 주사기는, 12개월 이상의 저장 후에 상기 조성물을 함유한 주사기의 중량 변화가 상기 주사기의 초기 중량에 비해 4, 3, 2 또는 1% 이하인 투과도를 갖는다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 모노머 또는 다이머 형태의 면역글로불린의 몰 백분율(molar percentage)이 85%보다 큰 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단, 특히 상기 플런저 헤드의 이동을 촉진시키는 물질을 또한 포함하고, 상기 물질은 특히 실리콘이며, 상기 조성물 중 침출(leachable) 함량, 특히 실리콘의 침출 함량은 인간에 대한 허용량보다 더 적은 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
실리콘의 경우, 상기 허용값은, 상기 주사기에 함유되는 상기 조성물에 대해, 예를 들어 크기가 10 μm 이상인 6000개 이하의 입자, 및/또는 크기가 25 μm 이상인 600개 이하의 입자이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 면역글로불린이 다가 면역글로불린인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 면역글로불린 농도가 100 내지 300 g/L인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 면역글로불린 농도가 200 내지 300 g/L, 바람직하게는 230 내지 270 g/L인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
특히 유리한 또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 면역글로불린 농도가 100 내지 200 g/L인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 점도가 25℃ 및 대기압에서 2 내지 200 mPa.s인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 점도가 25℃ 및 대기압에서 12 내지 200 mPa.s, 바람직하게는 20 내지 80 mPa.s인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
특히 유리한 또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 점도가 25℃ 및 대기압에서 2 내지 12 mPa.s인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 주사기에 저장되는 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 부피가 1 내지 50 ml, 바람직하게는 2 내지 35 ml, 더 바람직하게는 4 내지 20 ml인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
상기 조성물의 상기 부피는 상기 주사기가 함유할 수 있는 최대 부피와 같거나 그보다 더 작을 수 있다.
본 발명은 상기 주사기에 저장되는 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 부피가 1 내지 10 ml, 바람직하게는 2 내지 10 ml, 더 바람직하게는 4 내지 10 ml인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
특히 유리한 또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 주사기에 저장되는 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 부피가 10 내지 50 ml, 바람직하게는 10 내지 35 ml, 더 바람직하게는 10 내지 20 ml인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 피내, 근육내, 정맥내 또는 피하 경로, 특히 피하 경로에 의해 상기 조성물, 특히 약학 조성물을 투여하는 수단, 특히 니들을 포함하는 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 니들이 게이지 29 내지 게이지 23, 특히 게이지 29 내지 게이지 27의 직경을 갖는 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 주사기에 저장되는 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 부피가 1 내지 50 ml, 바람직하게는 2 내지 35 ml, 더 바람직하게는 4 내지 20 ml인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이고,
상기 주사기는 피내, 근육내, 정맥내 또는 피하 경로, 특히 피하 경로에 의해 상기 조성물, 특히 약학 조성물을 투여하는 수단, 특히 니들을 포함한다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명이 관련되는 어셈블리 또는 주사기는,
- 상기 주사기에 저장되는 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 부피가 1 내지 50 ml, 바람직하게는 2 내지 35 ml, 더 바람직하게는 4 내지 20 ml이고,
- 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 면역글로불린 농도가 100 내지 300 g/L, 바람직하게는 200 내지 300 g/L, 더 바람직하게는 230 내지 270 g/L이고,
상기 주사기는 피내, 근육내, 정맥내 또는 피하 경로, 특히 피하 경로에 의해 상기 조성물, 특히 약학 조성물을 투여하는 수단, 특히 니들을 포함한다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 면역글로불린이 다가 면역글로불린이고, 상기 다가 면역글로불린이 특히 인간 면역글로불린 G인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물이 수용액의 형태인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물, 특히 약학 조성물이 하기를 포함하는 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다:
- 농도 100 내지 300 g/L, 바람직하게는 200 내지 300 g/L, 더 바람직하게는 230 내지 270 g/L, 더욱더 바람직하게는 약 250 g/L의 인간 다가 면역글로불린,
- 하나 이상의 소수성 아미노산, 바람직하게는 글리신,
- 선택적으로, 완충제, 바람직하게는 아세트산나트륨 완충제,
- 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트, 더 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 또는 폴록사머.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물, 특히 약학 조성물이 하기를 포함하는 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다:
- 농도 100 내지 300 g/L, 바람직하게는 200 내지 300 g/L, 더 바람직하게는 230 내지 270 g/L, 더욱더 바람직하게는 약 250 g/L의 인간 다가 면역글로불린,
- 글리신,
- 아세트산나트륨 완충제,
- 폴리소르베이트, 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 또는 폴록사머.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물의 상기 저장 이후에 크기가 10 μm보다 큰 현미경가시성 입자의 수가 조성물 ml 당 약 3000개 이하인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 또다른 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물의 상기 저장 이후에 크기가 25 μm보다 큰 현미경가시성 입자의 수가 조성물 ml 당 약 300개 이하인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물의 상기 저장 이후에 투여되는 조성물의 동적광산란 측정 값이 저장 이전의 조성물의 동적광산란 측정 값과 같거나 ±20%인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물의 상기 저장 이후에 B형간염 표면 항원에 대한 항체의 농도가 저장 이전의 조성물의 항체의 농도와 같거나 ±20%인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물의 상기 저장 이후에 상기 면역글로불린의 60% 이상의 Fc 기능의 온전성이 있는 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물의 상기 저장 이후에 RFcγ IIIa 또는 CD16a 수용체에 결합할 수 있는 면역글로불린의 양이 저장 이전의 조성물의 면역글로불린의 양과 같거나 ±20%인 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 주사기에 관한 것이다:
- 2개의 말단부 각각에서 개구부를 포함하는 주사기 배럴; 제1개구부는, 누출방지 방식의 밀봉 수단, 특히 노즐 캡, 및/또는 상기 조성물의 투여 수단, 특히 니들을 가지고; 제2개구부는, 특히 슬라이딩가능 밀봉 수단에 연결된, 특히 플런저 로드를 이용하여, 플런저 배럴 내부로 슬라이딩가능한 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉됨,
- 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물,
상기 주사기 배럴, 상기 밀봉 및/또는 투여 수단, 및 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단은 상기 조성물이 함유되는 부피를 한정함.
상기 조성물이 함유되는 상기 부피는 상기 주사기가 함유할 수 있는 최대 부피와 같거나 그보다 작다. 상기 첫번째 부피는 상기 밀봉 수단을 플런저 배럴 내부로 슬라이딩하게 함으로써 변형될 수 있으며, 제1개구부는 특히 밀봉 수단이 없다.
제1개구부가 누출방지 밀봉 수단, 특히 노즐 캡, 및 투여 수단, 특히 니들을 가질 때, 상기 밀봉 수단은 초기에는 누출방지이며, 이어서 상기 투여 수단을 삽입하는 동안 피어싱된다. 이 경우, 상기 조성물을 투여하기 위해 상기 밀봉 수단을 상기 투여 수단으로 대체할 필요가 없다.
플런저 로드는 상기 조성물을 투여할 수 있도록 하기 위해 상기 플런저 헤드로 조정될 수 있으며, 상기 투여는 수동적이거나 또는 플런저 로드를 포함하지 않는 자동화 투여 수단에 의해 수행된다. 플런저 로드를 포함하지 않는 상기 자동화 투여 수단의 예는 Niki T34L 타입 펌프 (T60) "이동 주사기 펌프"이다.
선택적으로, 플런저 로드를 포함하는 자동화 투여 수단은 직접적으로 상기 플런저 헤드가 제1개구부의 방향으로 슬라이딩할 수 있게 해준다. 플런저 로드를 포함하는 상기 자동화 투여 수단의 예는 Crono Super PID "주사기 펌프(syringe pump)"이다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다:
- 2개의 말단부 각각에서 개구부를 포함하는 주사기 배럴; 제1개구부는, 누출방지 방식의 밀봉 수단, 특히 노즐 캡, 또는 상기 조성물의 투여 수단, 특히 니들을 가지고; 제2개구부는, 특히 슬라이딩가능 밀봉 수단에 연결된, 특히 플런저 로드를 이용하여, 플런저 배럴 내부로 슬라이딩가능한 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉됨,
- 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물,
상기 주사기 배럴, 상기 밀봉 또는 투여 수단, 및 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단은 상기 조성물이 함유되는 부피를 한정함.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 제1개구부가 노즐 캡으로 밀봉된 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 제1개구부가 니들, 특히 피하 투여용 니들이 구비된 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 니들이 게이지 29 내지 게이지 23, 특히 게이지 29 내지 게이지 27의 직경을 갖는 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 주사기 배럴이 낮은 침출 함량을 갖는 물질로 구성되거나 또는 낮은 침출 함량을 갖는 물질을 포함하는 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
"낮은 침출 함량(low leachables content)"은 인간에 대한 허용량보다 더 적은 상기 조성물 중 침출 함량을 의미한다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 주사기 배럴이 유리, 특히 1형 유리 및 1+형 유리, 시클로-올레핀 코폴리머, 시클로-올레핀 폴리머 및 폴리프로필렌 중에서 선택된 낮은 침출 함량을 갖는 물질로 구성되거나 또는 이러한 물질을 포함하는 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 노즐 캡이 낮은 침출 함량을 갖는 물질로 구성되거나 또는 낮은 침출 함량을 갖는 물질을 포함하는 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 노즐 캡이 클로로부틸, 브로모부틸 및 브로모부틸-폴리이소프렌 엘라스토머 중에서 선택된 낮은 침출 함량을 갖는 물질로 구성되거나 또는 이러한 물질을 포함하는 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 플런저 헤드가 낮은 침출 함량을 갖는 물질로 구성되거나 또는 낮은 침출 함량을 갖는 물질을 포함하는 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 플런저 헤드가 클로로부틸, 브로모부틸 및 스티렌-부타디엔 엘라스토머 중에서 선택된 낮은 침출 함량을 갖는 물질로 구성되거나 또는 이러한 물질을 포함하는 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 조성물의 상기 저장 이후에 주사기 배럴 및/또는 노즐 캡 및/또는 플런저 헤드에서 기원한 상기 조성물의 침출 함량이 약학 조성물에 대해 허용가능한 어셈블리 또는 주사기에 관한 것이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 어셈블리 또는 주사기에 있어서, 상기 조성물의 상기 저장 이후에,
- 크기가 10 μm보다 큰 현미경가시성 입자의 수가 조성물 ml 당 약 3000개 이하이고, 및/또는
- 크기가 25 μm보다 큰 현미경가시성 입자의 수가 조성물 ml 당 약 300개 이하이고, 및/또는
- 투여되는 조성물의 동적광산란 측정 값이 저장 이전의 조성물의 동적광산란 측정 값과 같거나 ±20%이고, 및/또는
- B형간염 표면 항원에 대한 항체의 농도가 저장 이전의 조성물의 항체의 농도와 같거나 ±20%이고, 및/또는
- 상기 면역글로불린의 60% 이상의 Fc 기능의 온전성이 있고, 및/또는
- RFcγ IIIa 또는 CD16a 수용체에 결합할 수 있는 면역글로불린의 양이 저장 이전의 조성물의 면역글로불린의 양과 같거나 ±20%이고, 및/또는
- 주사기 배럴 및/또는 노즐 캡 및/또는 플런저 헤드에서 기원한 상기 조성물의 침출 함량이 약학 제품에 대해 허용가능하다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 어셈블리 또는 주사기에 있어서,
- 상기 주사기 배럴이 시클로-올레핀 폴리머로 구성되거나 또는 시클로-올레핀 폴리머를 포함하고,
- 상기 노즐 캡이 클로로부틸 엘라스토머로 구성되거나 또는 클로로부틸 엘라스토머를 포함하고,
- 상기 플런저 헤드가 클로로부틸 엘라스토머로 구성되거나 또는 클로로부틸 엘라스토머를 포함한다.
유리한 또다른 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 어셈블리 또는 주사기에 있어서,
- 상기 주사기 배럴이 시클로-올레핀 폴리머로 구성되거나 또는 시클로-올레핀 폴리머를 포함하고,
- 상기 노즐 캡이 시클로-올레핀 폴리머로 구성되거나 또는 시클로-올레핀 폴리머를 포함하고,
- 상기 플런저 헤드가 스티렌-부타디엔 엘라스토머로 구성되거나 또는 스티렌-부타디엔 엘라스토머를 포함한다.
유리한 또다른 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 어셈블리 또는 주사기에 있어서,
- 상기 주사기 배럴이 유리로 구성되거나 또는 유리를 포함하고,
- 상기 노즐 캡이 브로모부틸-폴리이소프렌 엘라스토머로 구성되거나 또는 브로모부틸-폴리이소프렌 엘라스토머를 포함하고,
- 상기 플런저 헤드가 클로로부틸 엘라스토머로 구성되거나 또는 클로로부틸 엘라스토머를 포함한다.
유리한 또다른 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 어셈블리 또는 주사기에 있어서,
- 상기 주사기 배럴이 시클로-올레핀 코폴리머로 구성되거나 또는 시클로-올레핀 코폴리머를 포함하고,
- 상기 노즐 캡이 브로모부틸 엘라스토머로 구성되거나 또는 브로모부틸 엘라스토머를 포함하고,
- 상기 플런저 헤드가 클로로부틸 엘라스토머로 구성되거나 또는 클로로부틸 엘라스토머를 포함한다.
또한, 본 발명은 전술한 프리-필드 주사기 및 상기 주사기를 함유하는 밀봉 패키지를 포함하는 키트에 관한 것이며, 상기 패키지는 특히 알루미늄으로 구성된 것이다.
또한, 본 발명은 전술한 어셈블리 및 상기 주사기를 함유하는 밀봉 패키지를 포함하는 키트에 관한 것이며, 상기 패키지는 특히 알루미늄으로 구성된 것이다.
또한, 본 발명은 면역글로불린, 특히 다가 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물의 저장 및 투여를 모두 가능하게 하는 전술한 프리-필드 주사기 및 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 자동화 투여 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 주사기 및 조성물로 구성된 어셈블리 및 상기 조성물, 특히 약학 조성물의 자동화 투여 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다.
상기 조성물의 상기 자동화 투여 수단은 특히 펌프, 더욱 특히 휴대용 펌프이고, 예를 들어 Niki T34L 타입 펌프 (T60) "이동 주사기 펌프(Ambulatory syringe pump)" 또는 Crono Super PID "주사기 펌프(syringe pump)"이다.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 키트에 있어서 상기 투여 수단에 의해, 5 내지 50 ml/h, 특히 20 내지 40 ml/h의 유속으로 자동화 방식으로 상기 조성물을 투여할 수 있다.
특히 유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 키트에 있어서 상기 투여 수단에 의해, 5 내지 50 ml/h, 특히 20 내지 40 ml/h의 유속으로 자동화 방식으로 상기 조성물을 투여할 수 있으며, 상기 주사기에는 게이지 29 내지 게이지 23, 특히 게이지 29 내지 게이지 27의 직경을 갖는 니들이 구비된다.
또한, 본 발명은 하기를 포함하는 전술한 프리-필드 주사기의 제조방법에 관한 것이다:
- 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물,
- 2개의 말단부 각각에서 개구부를 포함하는 주사기 배럴; 제1개구부는, 밀봉 수단, 특히 노즐 캡에 의해 누출방지 방식으로 밀봉되고; 제2개구부는, 특히 슬라이딩가능 밀봉 수단에 연결된 플런저 로드를 이용하여, 플런저 배럴 내부로 슬라이딩가능한 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉됨,
상기 주사기 배럴, 상기 밀봉 수단 및 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단은 상기 조성물이 함유되는 부피를 한정하며,
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 2개의 말단부 각각에서 개구부를 포함하는 주사기 배럴을 필링(filling)하는 단계; 이때, 제1개구부는, 밀봉 수단, 특히 노즐 캡에 의해 누출방지 방식으로 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물로 밀봉되고; 상기 필링은 제2개구부를 통해 수행되어, 상기 조성물을 함유하는 주사기 배럴이 획득됨;
b) 상기 a) 단계에서 획득한 주사기 배럴의 제2개구부를 플런저 배럴 내부로 슬라이딩가능한 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉하여, 상기 프리-필드 주사기를 획득하는 단계.
또한, 본 발명은 하기를 포함하는 전술한 프리-필드 주사기의 제조방법에 관한 것이다:
- 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물,
- 2개의 말단부 각각에서 개구부를 포함하는 주사기 배럴; 제1개구부는, 밀봉 수단, 특히 노즐 캡에 의해 누출방지 방식으로 밀봉되고; 제2개구부는, 특히 슬라이딩가능 밀봉 수단에 연결된 플런저 로드를 이용하여, 플런저 배럴 내부로 슬라이딩가능한 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉됨,
상기 주사기 배럴, 상기 밀봉 수단 및 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단은 상기 조성물이 함유되는 부피를 한정하며,
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 2개의 말단부 각각에서 개구부를 포함하는 주사기 배럴을 필링(filling)하는 단계; 이때, 제2개구부는, 플런저 배럴 내부로 슬라이딩가능한 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물로 밀봉되고; 상기 필링은 제1개구부를 통해 수행되어, 상기 조성물을 함유하는 주사기 배럴이 획득됨;
b) 상기 a) 단계에서 획득한 주사기 배럴의 제1개구부를 밀봉 수단, 특히 노즐 캡에 의해 누출방지 방식으로 밀봉하여, 상기 프리-필드 주사기를 획득하는 단계.
또한, 본 발명은 하기를 포함하는 전술한 어셈블리의 제조방법에 관한 것이다:
- 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물,
- 2개의 말단부 각각에서 개구부를 포함하는 주사기 배럴; 제1개구부는, 밀봉 수단, 특히 노즐 캡에 의해 누출방지 방식으로 밀봉되고; 제2개구부는, 특히 슬라이딩가능 밀봉 수단에 연결된 플런저 로드를 이용하여, 플런저 배럴 내부로 슬라이딩가능한 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉됨,
상기 주사기 배럴, 상기 밀봉 수단 및 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단은 상기 조성물이 함유되는 부피를 한정하며,
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
c) 2개의 말단부 각각에서 개구부를 포함하는 주사기 배럴을 필링(filling)하는 단계; 이때, 제1개구부는, 밀봉 수단, 특히 노즐 캡에 의해 누출방지 방식으로 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물로 밀봉되고; 상기 필링은 제2개구부를 통해 수행되어, 상기 조성물을 함유하는 주사기 배럴이 획득됨;
d) 상기 a) 단계에서 획득한 주사기 배럴의 제2개구부를 플런저 배럴 내부로 슬라이딩가능한 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉하여, 상기 프리-필드 주사기를 획득하는 단계.
또한, 본 발명은 하기를 포함하는 전술한 어셈블리의 제조방법에 관한 것이다:
- 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물,
- 2개의 말단부 각각에서 개구부를 포함하는 주사기 배럴; 제1개구부는, 밀봉 수단, 특히 노즐 캡에 의해 누출방지 방식으로 밀봉되고; 제2개구부는, 특히 슬라이딩가능 밀봉 수단에 연결된 플런저 로드를 이용하여, 플런저 배럴 내부로 슬라이딩가능한 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉됨,
상기 주사기 배럴, 상기 밀봉 수단 및 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단은 상기 조성물이 함유되는 부피를 한정하며,
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
c) 2개의 말단부 각각에서 개구부를 포함하는 주사기 배럴을 필링(filling)하는 단계; 이때, 제2개구부는, 플런저 배럴 내부로 슬라이딩가능한 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 면역글로불린을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물로 밀봉되고; 상기 필링은 제1개구부를 통해 수행되어, 상기 조성물을 함유하는 주사기 배럴이 획득됨;
d) 상기 a) 단계에서 획득한 주사기 배럴의 제1개구부를 밀봉 수단, 특히 노즐 캡에 의해 누출방지 방식으로 밀봉하여, 상기 프리-필드 주사기를 획득하는 단계.
유리한 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 방법에 있어서 상기 조성물을 포함하는 상기 부피는 실질적으로 기체가 없다.
유리한 또다른 구현예에 따르면, 본 발명에 관련되는 방법에 있어서 상기 조성물을 함유하는 상기 부피는 또한 불활성 기체, 특히 질소를 함유한다.
도 1은 249 g/L에서 면역글로불린 용액의 점도를 결정하기 위해 획득된 예시 커브를 나타낸다.
도 2는 면역글로불린 조성물을 함유하는 프리-필드 주사기를 형성하기 위해 상기 면역글로불린 조성물로 필링하려는 목적의 프리-필드가능(pre-fillable) 주사기를 나타낸다.
상기 프리-필드가능 주사기는 주사기 배럴(1), 노즐 캡(2), 플런저 헤드(3) 및 선택적으로 플런저 로드(4)를 포함한다.
하기의 실시예 1 내지 5는 본 발명을 예시한다.
실시예 1: 프리-필드 주사기 C1
표 2에 기재된 특징을 갖는 주사기가 다음과 같은 제형의 면역글로불린 용액 4 ml로 필링된다:
- IGNG 251 g/L;
- 아세트산염 완충제: 40 mM;
- 글리신: 187 mM;
- 폴리소르베이트 80: 200 ppm.
상기 용액의 pH는 4.8이다.
상기 용액의 25℃ 및 대기압에서 측정된 점도는 43.25 mPa.s이다.
필링한 후에 획득되는 프리-필드 주사기 C1을 제공하는 주사기의 조성
성분 명칭 제조사의 참조번호 물질/제형
주사기 배럴 주사기 10 mL
Crystal Zenith		 배럴 10LL-3 플라스틱: Daikyo 수지 CZ
노즐 캡 LL 노즐 캡 NF LL 노즐 캡 NF 클로로부틸 D21-6-1
플런저 헤드 WPS/Daikyo D21-6-1 10mL 피스톤 FR2-N1 클로로부틸 D21-6-1
플런저 로드 플런저 10 PP 플런저 10 폴리프로필렌
실시예 2: 프리-필드 주사기 C2
표 3에 기재된 특징을 갖는 주사기가 다음과 같은 제형의 면역글로불린 용액 4 ml로 필링된다:
- IGNG 251 g/L;
- 아세트산염 완충제: 40 mM;
- 글리신: 187 mM;
- 폴리소르베이트 80: 200 ppm.
상기 용액의 pH는 4.8이다.
상기 용액의 25℃ 및 대기압에서 측정된 점도는 43.25 mPa.s이다.
필링한 후에 획득되는 프리-필드 주사기 C2를 제공하는 주사기의 조성
성분 명칭 제조사의 참조번호 물질/제형
주사기 배럴 BD STERIFILL™
10ML CCP with Tip Cap		 47233001 플라스틱: 크리스탈 클리어(Crystal Clear) 폴리머 수지
노즐 캡 주사기 배럴이 구비된, NA 주사기 배럴이 구비된, NA CCP 수지 +
열가소성 엘라스토머
플런저 헤드 BD STERIFILL™ NSCF10ML
SG020J02BLACK
SI1000		 47236919 스티렌-부타디엔 고무(SBR)
플런저 로드 10401PR PPYL Natural 47103508 폴리프로필렌
실시예 3: 프리-필드 주사기 C3
표 4에 기재된 특징을 갖는 주사기가 다음과 같은 제형의 면역글로불린 용액 4 ml로 필링된다:
- IGNG 251 g/L;
- 아세트산염 완충제: 40 mM;
- 글리신: 187 mM;
- 폴리소르베이트 80: 200 ppm.
상기 용액의 pH는 4.8이다.
상기 용액의 25℃ 및 대기압에서 측정된 점도는 43.25 mPa.s이다.
필링한 후에 획득되는 프리-필드 주사기 C3을 제공하는 주사기의 조성
성분 명칭 제조사의 참조번호 물질/제형
주사기 배럴 BD Hypak™
SCF10ML LL3		 47179819 유리
노즐 캡 PRTC7025/65GR 주사기 배럴이 구비된 NA 합성 이소프렌 +
브로모부틸
플런저 헤드 피스톤 10 mL Stelmi C3720 6901GCC3720 클로로부틸 6901GC
플런저 로드 10401PR PPYL Natural 47103508 폴리프로필렌
실시예 4: 프리-필드 주사기 C4
표 5에 기재된 특징을 갖는 주사기가 다음과 같은 제형의 면역글로불린 용액 4 ml로 필링된다:
- IGNG 251 g/L;
- 아세트산염 완충제: 40 mM;
- 글리신: 187 mM;
- 폴리소르베이트 80: 200 ppm.
상기 용액의 pH는 4.8이다.
상기 용액의 25℃ 및 대기압에서 측정된 점도는 43.25 mPa.s이다.
필링한 후에 획득되는 프리-필드 주사기 C4를 제공하는 주사기의 조성
성분 명칭 제조사의 참조번호 물질/제형
주사기 배럴 SCHOTT TopPac®
10 mL 컷 핑거 플랜지		 3154A 플라스틱: TOPAS®,
진행된(advanced) 시클릭 올레핀 코폴리머
노즐 캡 Helvoet FM257/2 주사기 배럴이 구비된, NA 브로모부틸 FM257/2
암회색
플런저 헤드 피스톤 10 mL Stelmi C3720 6901GCC3720 클로로부틸 6901GC
플런저 로드 SCHOTT TopPac®
플런저 로드 10mL		 주사기 배럴이 구비된, NA 폴리프로필렌
실시예 5: 프리-필드 주사기의 안정성
실시예 5.1: 안정성 테스트
주사기 C1-C4에 대한 저장 조건들이 표 6에 기재된다.
주사기 C1-C4에 관련된 저장 조건
패키지 저장 조건
주사기 C3 - 5℃±3℃,
- 25℃±2℃/60% RH±5% RH
- 40℃±2℃/75% RH±5% RH
주사기 C1, C2 및 C4 - 5℃±3℃,
- 25℃±2℃/40% RH±5% RH
- 40℃±2℃/≤25% RH
실시예 5.2: 안정성 연구를 위해 수행되는 분석
용액의 외관의 평가, 350 nm에서의 탁도(turbidity), 280 nm에서의 광밀도, pH, 오스몰농도, ADCC(항체-의존 세포-매개 세포독성), MSD(분자크기분포), 폴리소르베이트 80 농도, 추출가능 부피, 질량 및 미생물 오염의 측정 외에, 하기의 분석들이 수행되었다:
- 50 μm 미만의 비-가시적 입자: 10 μm 초과 및 25 μm 초과인 현미경가시성 입자가 총 부피 2 mL에 대해 유동 현미경관찰(MFI)에 의해 카운팅되었음;
현미경가시성 입자는, 총 부피 2 mL에 대해 유동 현미경관찰(MFI)에 의해 카운팅되는 50 μm 미만이지만 2 μm 초과, 10 μm 초과 및 25 μm 초과인 입자를 의미함. 이 분석에 의해 육안검사 외에 현미경가시성 입자의 함량을 정량화할 수 있음;
상기 분석은 LowMag(HM) 배열의 BrightWELL/DPA4100 Flow Microscope(배율 x5)에서 수행됨. 수집된 데이터는 디스플레이되고, MFI View 소프트웨어를 이용하여 처리될 수 있음;
- 동적광산란(DLS) 측정, 약 1 nm와 1 μm 사이에서 용액 중 목적물의 크기(유체역학적 반경)를 측정할 수 있음;
ALV/CGS COMPACT GONIOMETER 시스템 광산란 플랫폼이 동적광산란(DLS) 측정을 위해 사용되며, 약 1 μm 미만의 산란 목적물에 상응하는 콜로이드 용액, 주로 단백질의 유체역학적 반경 HR을 결정할 수 있게 함; 광산란 플랫폼을 관리하기 위하여, ALV/CGS3 소프트웨어가 구비된 컴퓨터가 ALV/LES-5004 패널에 연결됨. 분석을 위해 사용되는 파장은 λ=632.80 nm임;
- B형간염 표면(항-Hbs) 항원에 대한 항체의 어세이:
면역글로불린의 항-B형간염 활성의 정량적 결정이 ELISA 면역효소 기법에 의해 수행됨; DIASORIN사에서 제조되고 시판되는 ETI-AB-AUK-3 항-HBs EIA 키트(CE 마크)를 이용하여 테스트가 수행됨; 적정(titration)은 유럽약전에 기재되어 있는 평행선 어세이 모델에 상응함; 상기 적정은 ETI-MAX 3000 마이크로플레이트 매니저(DIASORIN)에서 수행됨;
- Fc 기능의 온전성의 측정: 이 분석에 의해 면역글로불린의 Fc 기능의 온전성, 즉 보체-결합 능력을 모니터링할 수 있음;
풍진 항원(Aalto)이 인간 적혈구(O형 인간 혈액에서 기원한 것)에 결합되고, 이어서 테스트하려는 면역글로불린 제제물과 접촉됨; 면역 복합체의 형성에 필요한 시간 이후에, 면역글로불린의 Fc 단편의 수준에서 적혈구/풍진 항원/면역글로불린 복합체에 결합하고 적혈구의 용균을 야기할 기니피그 보체(Tebu-Bio Cedarlane)가 상기 제제물에 첨가됨;
적혈구의 용혈의 기능인 혼합물의 541 nm에서의 흡광도는 (TECAN) SUNRISE 분광광도계를 이용하여 측정됨. Fc 기능의 온전성은, 100%로서 고려되는 참조물질에 대한 샘플의 용혈 커브의 경사(slope)의 비에 의해 표현됨.
- CD16 결합: 이 분석은 RFcγ IIIa 또는 CD16a 수용체와의 상호작용을 모니터링함으로써 단백질의 온전성을 모니터링할 수 있음;
사용되는 기법은 표면 플라즈몬 공명(SPR)임. 아민 커플링 키트(Biacore®, ref. BR-1000-50)를 이용하여 공유적으로 고정화된 CD16a로 제조된 센서칩에서 다양한 농도의 면역글로불린의 다양한 주사를 수행함으로써, 상호작용이 시험됨; 실험조건들은 Biacore T100에 특이적임. Biacore T100 Evaluation 소프트웨어 버전 2를 이용하여 데이터가 해석됨.
- 침출 함량의 측정.
실시예 5.3: 1개월에서 안정성
25℃ 및 40℃에서 저장된 주사기의 안정성이 1개월 후에 평가되었다.
25℃ 및 40℃에서 저장된 주사기에서 수득된 값들은 다음과 같다:
- 용액의 외관: 깨끗함, 약간 황색, 무입자(particle-free);
- 현미경가시성 입자: 입자 > 10 μm: < 3000/ml; 입자 > 25 μm: < 300/ml;
- DLS: T0 +/- 20%에서의 값;
- 350 nm에서의 탁도: 0.350 +/- 10%;
- OD 280 nm: 251 g/L
- pH: 4.8;
- 오스몰농도: T0 +/- 20%에서의 값;
- CD16 상호작용: T0 +/- 20%에서의 값;
- MSD: 모노머+다이머 > 또는 = 85%; 폴리머: 3-4%; 단편: 1.5%; 분자크기분포는 예를 들어 pH 6.7로 조정된 포스페이트 완충제를 사용하여 GE Healthcare사의 superose 12 타입 프리패키지 크로마토그래피 컬럼, 10/300 GL TRICORN에서 겔 여과 크로마토그래피(고성능 크기 배제 크로마토그래피 = HPSEC)에 의해 결정됨; 이는 superose 겔에서 103 내지 3.105 달톤의 분자질량의 단백질의 분리로 이루어짐;
- 항 HBs: T0 +/- 20%에서의 값;
- 질량: T0 +/- 5%에서의 값.
25 및 40℃에서 1개월 동안 저장된 주사기 C1-C4에서 측정된 값들은, SCHOTT DURAN 유리병(500 ml 용량이고 스크류 캡이 없는 나사목(GL45 thread)을 가진 병, 참조번호 VWR 215-1536, PTFE 코팅된 밀봉을 갖고 적색 폴리에스테르(PBT)로 구성된 스크류 캡(GL45 thread)으로 밀봉된 병, 참조번호 VWR 201-0004)에서 주사기 C3과 동일한 조성을 가지고 동일한 온도(각각, 25 및 40℃) 및 습도의 조건하에 저장된 면역글로불린 용액에 대해 관찰된 값들과 유사하였다.
실시예 5.3: 1, 3, 6 및 12 개월에서 안정성
5℃에서 저장된 주사기의 안정성이 3, 6 및 12 개월에서 평가되었다.
25℃에서 저장된 주사기의 안정성이 1, 3, 6 및 12 개월에서 평가되었다.
40℃에서 저장된 주사기의 안정성이 1, 3 및 6 개월에서 평가되었다.
주사기 C1-4에 대한 결과들은 하기 표들에 나타낸다:
5℃에서 주사기 C1의 안정성
안정성 5℃ 기간 (개월) T0 T3M T6M T12M
기대값
용액의 외관 무입자(particle-free) (FO) 무입자 무입자 무입자 무입자
MFI 입자의 총 수 /mL 1516 2250 1378 1957
≥ 10 μm인 입자의 수 /mL (max 6000 p/바이알) 153 218 203 235
≥ 25 μm인 입자의 수 /mL (max 600 p/바이알) 12 26 28 60
≥ 10 μm인 실리콘 액적(drops)의 수 /mL 0 0 0 0
≥ 25 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 0 0 0 0
DLS (모노머의 %) 30°에서, % 무변화(No change)/T0 (20%) 90.6 82.6 84.6 82.2
90°에서, % 무변화/T0 (20%) 100.0 98.6 94.2 96.6
150°에서, % 무변화/T0 (20%) 95.2 97.8 94.5 97.5
30°에서 Id 무변화/T0 (20%) 68.55 71.06 70.60 65.54
90°에서 Id 무변화/T0 (20%) 30.47 32.11 32.63 29.96
농도 OD 280 nm 225-275 g/L 244.4 241.0 245.8 241.4
CD16 결합 무변화/T0 (20%) 111.0 122 117 117
MSD 모노머의 % 모노머 + 다이머 ≥ 85% 90.2 90.5 89.5 89.6
다이머의 % 8.5 8.4 9.3 9.4
폴리머의 % ≤ 10% < 0.4 < 0.4 0.4 0.4
단편의 % ≤ 3% 1.1 < 1.0 < 1.0 < 1.0
Fc 기능 ≥ 60% 120 99 104 　
미생물 오염 ≤ 10 CFU/100 ml 0 CFU/8 mL 　 　 　
25℃에서 주사기 C1의 안정성
안정성 25℃ 기간 (개월) T0 T1M T3M T6M T12M
기대값
용액의 외관 무입자 (FO) 무입자 무입자 무입자 무입자 무입자
MFI 입자의 총 수 /mL 1516 2030 740 2063 9505
≥ 10 μm인 입자의 수 /mL (max 6000 p/바이알) 153 196 192 196 394
≥ 25 μm인 입자의 수 /mL (max 600 p/바이알) 12 28 30 21 32
≥ 10 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 0 0 0 0 0
≥ 25 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 0 0 0 0 0
DLS (모노머의 %) 30°에서, % 무변화/T0 (20%) 90.6 89.1 87.8 81.6 80.8
90°에서, % 무변화/T0 (20%) 100.0 94.7 96.2 89.2 83.3
150°에서, % 무변화/T0 (20%) 95.2 93.0 95.4 93.6 86.5
30°에서 Id 무변화/T0 (20%) 68.55 66.85 78.59 78.31 76.87
90°에서 Id 무변화/T0 (20%) 30.47 30.14 33.43 34.30 32.37
농도 OD 280 nm 225-275 g/L 244.4 244.0 241.2 245.0 243.7
CD16 결합 무변화/T0 (20%) 111.0 108 110 98 100
MSD 모노머의 % 모노머 + 다이머 ≥ 85% 90.2 91.1 90.6 88.8 88.0
다이머의 % 8.5 7.5 8.0 9.4 9.7
폴리머의 % ≤ 10% < 0.4 <0.4 < 0.4 0.4 0.7
단편의 % ≤ 3% 1.1 1.1 1.1 1.3 1.6
Fc 기능 ≥ 60% 120 　 92 100 　
미생물 오염 ≤ 10 CFU/100 ml 0 CFU/8 mL 　 　 　 　
40℃에서 주사기 C1의 안정성
안정성 40℃ 기간 (개월) T0 T1M T3M T6M
기대값
용액의 외관 무입자 (FO) 무입자 무입자 무입자 무입자
MFI 입자의 총 수 /mL 1516 2763 941 2578
≥ 10 μm인 입자의 수 /mL (max 6000 p/바이알) 153 227 209 188
≥ 25 μm인 입자의 수 /mL (max 600 p/바이알) 12 38 26 20
≥ 10 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 0 0 0 0
≥ 25 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 0 0 0 0
DLS (모노머의 %) 30°에서, % 무변화/T0 (20%) 90.6 90.4 NA 8.5
90°에서, % 무변화/T0 (20%) 100.0 63.7 29.9 12.7
150°에서, % 무변화/T0 (20%) 95.2 64.4 27.6 12.2
30°에서 Id 무변화/T0 (20%) 68.55 99.53 236.58 518.69
90°에서 Id 무변화/T0 (20%) 30.47 45.35 110.90 253.60
농도 OD 280 nm 225-275 g/L 244.4 242.6 242.7 252.9
CD16 결합 무변화/T0 (20%) 111.0 107 77 51
MSD 모노머의 % 모노머 + 다이머 ≥ 85% 90.2 88.3 79.3 68.2
다이머의 % 8.5 6.4 6.4 6.5
폴리머의 % ≤ 10% < 0.4 3.8 12.0 21.8
단편의 % ≤ 3% 1.1 1.5 2.4 3.5
Fc 기능 ≥ 60% 120 　 108 95
미생물 오염 ≤ 10 CFU/100 ml 0 CFU/8 mL 　 　 0 CFU/8 mL
5℃에서 주사기 C2의 안정성
안정성 5℃ 기간 (개월) T0 T3M T6M T12M
기대값
용액의 외관 무입자 (FO) 무입자 무입자 무입자 무입자
MFI 입자의 총 수 /mL 5627 737 2495 27241
≥ 10 μm인 입자의 수 /mL (max 6000 p/바이알) 179 93 91 2202
≥ 25 μm인 입자의 수 /mL (max 600 p/바이알) 26 9 10 122
≥ 10 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 265 209 183 362
≥ 25 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 7 11 53 26
DLS (모노머의 %) 30°에서, % 무변화/T0 (20%) 92.0 90.0 87.1 87.9
90°에서, % 무변화/T0 (20%) 98.1 97.5 96.0 100.0
150°에서, % 무변화/T0 (20%) 97.8 97.7 100.0 83.6
30°에서 Id 무변화/T0 (20%) 64.57 71.45 72.60 63.25
90°에서 Id 무변화/T0 (20%) 29.11 32.69 34.10 29.83
농도 OD 280 nm 225-275 g/L 243.3 240.3 242.9 241.6
CD16 결합 무변화/T0 (20%) 112.0 115 112 118
MSD 모노머의 % 모노머 + 다이머 ≥ 85% 90.6 89.5 89.1 90.0
다이머의 % 8.1 9.3 9.4 8.8
폴리머의 % ≤ 10% < 0.4 < 0.4 < 0.4 0.4
단편의 % ≤ 3% 1.1 < 1.0 1.1 < 1.0
Fc 기능 ≥ 60% 103 115 101 　
미생물 오염 ≤ 10 CFU/100 ml 1 CFU/8 mL 　 　 　
25℃에서 주사기 C2의 안정성
안정성 25℃ 기간 (개월) T0 T1M T3M T6M T12M
기대값
용액의 외관 무입자 (FO) 무입자 무입자 무입자 무입자 무입자
MFI 입자의 총 수 /mL 5627 6515 1808 3178 11949
≥ 10 μm인 입자의 수 /mL (max 6000 p/바이알) 179 186 181 82 262
≥ 25 μm인 입자의 수 /mL (max 600 p/바이알) 26 26 25 6 24
≥ 10 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 265 244 537 17 403
≥ 25 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 7 18 49 2 18
DLS (모노머의 %) 30°에서, % 무변화/T0 (20%) 92.0 95.6 92.6 86.0 86.0
90°에서, % 무변화/T0 (20%) 98.1 95.9 98.9 93.5 90.5
150°에서, % 무변화/T0 (20%) 97.8 89.6 95.9 98.7 86.7
30°에서 Id 무변화/T0 (20%) 64.57 66.79 75.69 75.19 70.65
90°에서 Id 무변화/T0 (20%) 29.11 30.54 33.20 35.02 32.20
농도 OD 280 nm 225-275 g/L 243.3 242.6 240.4 244.9 243.5
CD16 결합 무변화/T0 (20%) 112.0 105 113 105 101
MSD 모노머의 % 모노머 + 다이머 ≥ 85% 90.6 90.8 89.9 88.5 87.8
다이머의 % 8.1 7.8 8.6 9.8 9.9
폴리머의 % ≤ 10% < 0.4 < 0.4 < 0.4 0.5 0.8
단편의 % ≤ 3% 1.1 1.1 1.1 1.3 1.5
Fc 기능 ≥ 60% 103 　 105 109 　
미생물 오염 ≤ 10 CFU/100 ml 1 CFU/8 mL 　 　 　 　
40℃에서 주사기 C2의 안정성
　 안정성 40℃ 기간 (개월) T0 T1M T3M T6M
기대값
용액의 외관 무입자 (FO) 무입자 무입자 무입자 무입자
MFI 입자의 총 수 /mL 5627 10228 1418 3878
≥ 10 μm인 입자의 수 /mL (max 6000 p/바이알) 179 420 159 188
≥ 25 μm인 입자의 수 /mL (max 600 p/바이알) 26 37 15 27
≥ 10 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 265 844 187 211
≥ 25 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 7 84 4 28
DLS (모노머의 %) 30°에서, % 무변화/T0 (20%) 92.0 51.4 37.4 17.6
90°에서, % 무변화/T0 (20%) 98.1 66.1 35.1 14.9
150°에서, % 무변화/T0 (20%) 97.8 97.6 32.8 13.2
30°에서 Id 무변화/T0 (20%) 64.57 92.69 208.27 437.75
90°에서 Id 무변화/T0 (20%) 29.11 44.39 99.46 209.74
농도 OD 280 nm 225-275 g/L 243.3 243.5 240.3 253.3
CD16 결합 무변화/T0 (20%) 112.0 96 78 49
MSD 모노머의 % 모노머 + 다이머 ≥ 85% 90.6 88.4 81.4 70.8
다이머의 % 8.1 6.7 6.7 6.9
폴리머의 % ≤ 10% < 0.4 3.3 9.7 18.9
단편의 % ≤ 3% 1.1 1.5 2.3 3.4
Fc 기능 ≥ 60% 103 　 104 92
미생물 오염 ≤ 10 CFU/100 ml 1 CFU/8 mL 　 　 0 CFU/8 mL
5℃에서 주사기 C3의 안정성
안정성 5℃ 기간 (개월) T0 T3M T6M T12M
기대값
용액의 외관 무입자 (FO) 무입자 무입자 무입자 무입자
MFI 입자의 총 수 /mL 18928 2565 9921 15185
≥ 10 μm인 입자의 수 /mL (max 6000 p/바이알) 799 272 181 443
≥ 25 μm인 입자의 수 /mL (max 600 p/바이알) 86 25 18 54
≥ 10 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 1290 793 526 1123
≥ 25 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 68 31 49 78
DLS (모노머의 %) 30°에서, % 무변화/T0 (20%) 90.7 86.5 87.3 90.6
90°에서, % 무변화/T0 (20%) 98.0 97.2 94.0 95.6
150°에서, % 무변화/T0 (20%) 97.7 97.6 98.4 80.6
30°에서 Id 무변화/T0 (20%) 70.45 80.56 72.10 63.80
90°에서 Id 무변화/T0 (20%) 31.26 34.62 32.42 29.96
농도 OD 280 nm 225-275 g/L 243.6 240.5 243.8 241.6
CD16 결합 무변화/T0 (20%) 116.0 119 131 113
MSD 모노머의 % 모노머 + 다이머 ≥ 85% 91.2 90 90.3 90.4
다이머의 % 7.5 8.8 8.5 8.5
폴리머의 % ≤ 10% < 0.4 < 0.4 0.4 0.4
단편의 % ≤ 3% 1.1 < 1.0 < 1.0 < 1.0
Fc 기능 ≥ 60% 110 107 114 　
미생물 오염 ≤ 10 CFU/100 ml 0 CFU/8 mL 　 　 　
25℃에서 주사기 C3의 안정성
안정성 25℃ 기간 (개월) T0 T1M T3M T6M T12M
기대값
용액의 외관 무입자 (FO) 무입자 무입자 무입자 무입자 무입자
MFI 입자의 총 수 /mL 18928 13982 3704 11529 15881
≥ 10 μm인 입자의 수 /mL (max 6000 p/바이알) 799 480 349 247 335
≥ 25 μm인 입자의 수 /mL (max 600 p/바이알) 86 37 34 24 36
≥ 10 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 1290 1213 1019 997 2050
≥ 25 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 68 85 100 53 139
DLS (모노머의 %) 30°에서, % 무변화/T0 (20%) 90.7 82.9 79.2 80.6 76.0
90°에서, % 무변화/T0 (20%) 98.0 99.0 98.1 96.0 91.1
150°에서, % 무변화/T0 (20%) 97.7 98.3 100.0 96.8 87.7
30°에서 Id 무변화/T0 (20%) 70.45 67.63 77.75 80.12 88.91
90°에서 Id 무변화/T0 (20%) 31.26 30.60 33.30 35.04 32.43
농도 OD 280 nm 225-275 g/L 243.6 241.7 240.7 244.4 243.3
CD16 결합 무변화/T0 (20%) 116.0 105 90 123 117
MSD 모노머의 % 모노머 + 다이머 ≥ 85% 91.2 91.1 90.2 89.3 88.3
다이머의 % 7.5 7.6 8.4 8.9 9.5
폴리머의 % ≤ 10% < 0.4 < 0.4 < 0.4 0.4 0.6
단편의 % ≤ 3% 1.1 1.1 1.1 1.3 1.6
Fc 기능 ≥ 60% 110 　 94 112 　
미생물 오염 ≤ 10 CFU/100 ml 0 CFU/8 mL 　 　 　 　
40℃에서 주사기 C3의 안정성
　
 안정성 40℃ 기간 (개월) T0 T1M T3M T6M
기대값
용액의 외관 무입자 (FO) 무입자 무입자 무입자 무입자
MFI 입자의 총 수 /mL 18928 10447 1691 26099
≥ 10 μm인 입자의 수 /mL (max 6000 p/바이알) 799 590 282 539
≥ 25 μm인 입자의 수 /mL (max 600 p/바이알) 86 38 39 35
≥ 10 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 1290 1526 942 2610
≥ 25 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 68 102 130 102
DLS (모노머의 %) 30°에서, % 무변화/T0 (20%) 90.7 55.5 29.4 9.7
90°에서, % 무변화/T0 (20%) 98.0 63.9 29.5 11.0
150°에서, % 무변화/T0 (20%) 97.7 61.0 30.5 12.5
30°에서 Id 무변화/T0 (20%) 70.45 106.25 260.95 568.26
90°에서 Id 무변화/T0 (20%) 31.26 48.75 122.43 274.03
농도 OD 280 nm 225-275 g/L 243.6 243.4 239.2 255.1
CD16 결합 무변화/T0 (20%) 116.0 94 70 57
MSD 모노머의 % 모노머 + 다이머 ≥ 85% 91.2 87.7 79.6 66.3
다이머의 % 7.5 6.5 6.3 6.1
폴리머의 % ≤ 10% < 0.4 4.2 11.6 24.1
단편의 % ≤ 3% 1.1 1.6 2.5 3.5
Fc 기능 ≥ 60% 110 　 93 113
미생물 오염 ≤ 10 CFU/100 ml 0 CFU/8 mL 　 　 　
5℃에서 주사기 C4의 안정성
　
 안정성 5℃ 기간 (개월) T0 T3M T6M T12M
기대값
용액의 외관 무입자 (FO) 무입자 무입자 무입자 무입자
MFI 입자의 총 수 /mL 8218 1908 2180 16650
≥ 10 μm인 입자의 수 /mL (max 6000 p/바이알) 220 214 101 587
≥ 25 μm인 입자의 수 /mL (max 600 p/바이알) 14 34 18 27
≥ 10 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 502 337 81 286
≥ 25 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 22 11 2 26
DLS (모노머의 %) 30°에서, % 무변화/T0 (20%) 89.7 89.5 87.7 90.2
90°에서, % 무변화/T0 (20%) 96.1 100.0 96.8 89.1
150°에서, % 무변화/T0 (20%) 92.5 97.0 100.0 92.4
30°에서 Id 무변화/T0 (20%) 64.29 72.58 72.86 64.64
90°에서 Id 무변화/T0 (20%) 28.84 33.16 34.10 29.94
농도 OD 280 nm 225-275 g/L 243.4 241.8 243.2 242.2
CD16 결합 무변화/T0 (20%) 113.0 121 124 117
MSD 모노머의 % 모노머 + 다이머 ≥ 85% 91.3 90.3 90.8 90.4
다이머의 % 7.4 8.5 8.0 8.4
폴리머의 % ≤ 10% < 0.4 < 0.4 0.4 0.4
단편의 % ≤ 3% 1.1 < 1.0 < 1.0 < 1.0
Fc 기능 ≥ 60% 114 122 111 　
미생물 오염 ≤ 10 CFU/100 ml 0 CFU/8 mL 　 　 　
25℃에서 주사기 C4의 안정성
안정성 25℃ 기간 (개월) T0 T1M T3M T6M T12M
기대값
용액의 외관 무입자 (FO) 무입자 무입자 무입자 무입자 무입자
MFI 입자의 총 수 /mL 8218 7339 1270 1733 5825
≥ 10 μm인 입자의 수 /mL (max 6000 p/바이알) 220 257 221 191 201
≥ 25 μm인 입자의 수 /mL (max 600 p/바이알) 14 22 28 24 25
≥ 10 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 502 241 172 56 307
≥ 25 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 22 11 23 11 10
DLS (모노머의 %) 30°에서, % 무변화/T0 (20%) 89.7 87.7 87.8 90.6 78.1
90°에서, % 무변화/T0 (20%) 96.1 86.9 95.5 94.5 83.8
150°에서, % 무변화/T0 (20%) 92.5 96.9 95.9 97.1 89.5
30°에서 Id 무변화/T0 (20%) 64.29 69.07
 81.72 78.85 76.71
90°에서 Id 무변화/T0 (20%) 28.84 30.92
 34.16 34.01 32.28
농도 OD 280 nm 225-275 g/L 243.4 242.8 241.2 244.1 242.8
CD16 결합 무변화/T0 (20%) 113.0 100 112 125 103
MSD 모노머의 % 모노머 + 다이머 ≥ 85% 91.3 91.1 90.1 89.6 88.2
다이머의 % 7.4 7.5 8.5 8.7 9.5
폴리머의 % ≤ 10% < 0.4 <0.4 < 0.4 0.5 0.7
단편의 % ≤ 3% 1.1 1.1 1.1 1.3 1.5
Fc 기능 ≥ 60% 114 　 117 98 　
미생물 오염 ≤ 10 CFU/100 ml 0 CFU/8 mL 　 　 　 　
40℃에서 주사기 C4의 안정성
안정성 40℃ 기간 (개월) T0 T1M T3M T6M
기대값
용액의 외관 무입자 (FO) 무입자 무입자 무입자 무입자
MFI 입자의 총 수 /mL 8218 9456 1295 3785
≥ 10 μm인 입자의 수 /mL (max 6000 p/바이알) 220 337 255 205
≥ 25 μm인 입자의 수 /mL (max 600 p/바이알) 14 39 32 24
≥ 10 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 502 331 267 451
≥ 25 μm인 실리콘 액적의 수 /mL 22 20 23 19
DLS (모노머의 %) 30°에서, % 무변화/T0 (20%) 89.7 52.2 29.2 14.8
90°에서, % 무변화/T0 (20%) 96.1 66.9 30.1 5.2
150°에서, % 무변화/T0 (20%) 92.5 63.3 33.4 10.1
30°에서 Id 무변화/T0 (20%) 64.29 101.45 224.40 452.47
90°에서 Id 무변화/T0 (20%) 28.84 45.02 102.46 214.00
농도 OD 280 nm 225-275 g/L 243.4 243.2 239.1 252.5
CD16 결합 무변화/T0 (20%) 113.0 97 77 62
MSD 모노머의 % 모노머 + 다이머 ≥ 85% 91.3 88.6 80.3 70.8
다이머의 % 7.4 6.6 6.7 6.5
폴리머의 % ≤ 10% < 0.4 3.3 10.7 19.2
단편의 % ≤ 3% 1.1 1.5 2.3 3.4
Fc 기능 ≥ 60% 114 　 109 113
미생물 오염 ≤ 10 CFU/100 ml 0 CFU/8 mL 　 　 0 CFU/8 mL
주사기 C1의 중량
C1 - 주사기 중량의 모니터링 - 5℃에서 안정성 - 그램(g) 　
기간(Time periods) T0 T3M T6M T12M 차이 / T0
주사기 1 18.3135 18.3142 18.3119 18.3133 0.0002
주사기 2 18.3628 18.3636 18.3617 18.3635 -0.0007
주사기 3 18.3847 18.3861 18.3844 18.3854 -0.0007
C1 - 주사기 중량의 모니터링 - 25℃에서 안정성 - 그램(g) 　
기간 T0 T1M T3M T6M T12M 차이 / T0
주사기 1 18.1918 18.1846 18.1803 18.1749 18.1668 0.0250
주사기 2 18.3936 18.3861 18.3817 18.3740 18.3625 0.0311
주사기 3 17.9457 17.9394 17.9358 17.9294 17.9208 0.0249
C1 - 주사기 중량의 모니터링 - 40℃에서 안정성 - 그램(g) 　
기간 T0 T1M T3M T6M 차이 / T0
주사기 1 18.3704 18.3551 18.3432 18.3256 0.0272
주사기 2 18.2077 18.1926 18.1811 18.1631 0.0266
주사기 3 18.3126 18.2965 18.2839 18.2656 0.0287
주사기 C2의 중량
C2 - 주사기 중량의 모니터링 - 5℃에서 안정성 - 그램(g) 　
기간 T0 T3M T6M T12M 차이 / T0
주사기 1 13.5917 13.5931 13.5912 13.5936 -0.0019
주사기 2 13.5541 13.5548 13.5533 13.5532 0.0009
주사기 3 13.5652 13.5664 13.5647 13.5662 -0.0010
C2 - 주사기 중량의 모니터링 - 25℃에서 안정성 - 그램(g) 　
기간 T0 T1M T3M T6M T12M 차이 / T0
주사기 1 13.3442 13.3386 13.3327 13.3221 13.3037 0.0405
주사기 2 13.3967 13.3909 13.3847 13.3747 13.3566 0.0401
주사기 3 13.4698 13.4644 13.4584 13.4483 13.4300 0.0398
C2 - 주사기 중량의 모니터링 - 40℃에서 안정성 - 그램(g) 　
기간 T0 T1M T3M T6M 차이 / T0
주사기 1 13.5287 13.5112 13.4872 13.4505 0.0415
주사기 2 13.5237 13.5065 13.4831 13.4470 0.0406
주사기 3 13.5454 13.5278 13.5049 13.4680 0.0405
주사기 C3의 중량
C3 - 주사기 중량의 모니터링 - 5℃에서 안정성 - 그램(g)
기간 T0 T3M T6M T12M 차이 / T0
주사기 1 22.9291 22.9309 22.9299 22.9329 -0.0038
주사기 2 22.9153 22.9170 22.9158 22.9182 -0.0029
주사기 3 22.9139 22.9154 22.9146 22.9157 -0.0018
C3 - 주사기 중량의 모니터링 - 25℃에서 안정성 - 그램(g) 　
기간 T0 T1M T3M T6M T12M 차이 / T0
주사기 1 22.8786 22.8768 22.8778 22.8770 22.8782 0.0004
주사기 2 22.7879 22.7866 22.7878 22.7868 22.7884 -0.0005
주사기 3 22.7338 22.7321 22.7328 22.7330 22.7335 0.0003
C3 - 주사기 중량의 모니터링 - 40℃에서 안정성 - 그램(g) 　
기간 T0 T1M T3M T6M 차이 / T0
주사기 1 23.1094 23.1093 23.1115 23.1119 -0.0021
주사기 2 22.8784 22.8784 22.8808 22.8807 -0.0024
주사기 3 23.0981 23.0978 23.0997 23.0997 -0.0016
주사기 C4의 중량
C4 - 주사기 중량의 모니터링 - 5℃에서 안정성 - 그램(g) 　
기간 T0 T3M T6M T12M 차이 / T0
주사기 1 14.8435 14.8451 14.8440 14.8470 -0.0035
주사기 2 14.8307 14.8324 14.8317 14.8337 -0.0030
주사기 3 14.8535 14.8553 14.8549 14.8563 -0.0028
C4 - 주사기 중량의 모니터링 - 25℃에서 안정성 - 그램(g) 　
기간 T0 T1M T3M T6M T12M 차이 / T0
주사기 1 15.1428 15.1386 15.1367 15.1325 15.1266 0.0162
주사기 2 15.0891 15.0849 15.0835 15.0798 15.0746 0.0145
주사기 3 15.1069 15.1033 15.1013 15.0967 15.0901 0.0168
C4 - 주사기 중량의 모니터링 - 40℃에서 안정성 - 그램(g) 　
기간 T0 T1M T3M T6M 차이 / T0
주사기 1 15.0005 14.9914 14.9836 14.9695 0.0169
주사기 2 14.9924 14.9824 14.9745 14.9603 0.0179
실시예 6: 침출(leachables)의 비교
프리-필드 주사기 C1, C2, C3 및 C4가 일회용 폴리프로필렌 주사기 P와 비교된다.
필링한 후에 획득되는 투여 주사기 P를 제공하는 주사기의 조성
성분 물질/제형
주사기 배럴 실리콘화 폴리프로필렌 (PP)
노즐 캡 폴리프로필렌(PP)
플런저 헤드 실리콘화 합성 이소프렌
플런저 로드 폴리프로필렌(PP)
표 7에 기재된 특징을 갖는 주사기 P가 다음과 같은 제형의 면역글로불린 용액 4 ml로 필링된다:
- IGNG 251 g/L;
- 아세트산염 완충제: 40 mM;
- 글리신: 187 mM;
- 폴리소르베이트 80: 200 ppm.
상기 용액의 pH는 4.8이다.
침출의 양은, 1개월 동안 25℃ 및 40℃에서 주사기를 저장한 후에 주사기 P, C1, C2, C3 및 C3에 대해 연구된다.
그 결과에 따르면, 주사기 C1, C2, C3 및 C4는 가장 우수한 성능을 나타내며, 침출의 양은 농축된 면역글로불린 용액의 저장 및 투여를 위한 상기 주사기의 사용과 양립가능하다는 점을 나타낸다.
한편, 주사기 P에 대한 결과에 따르면, 침출의 양은 농축된 면역글로불린 용액의 저장 및 투여를 위한 상기 주사기의 사용과 양립가능하지 못하다는 점을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 면역글로불린, 특히 다가 면역글로불린, 더욱 특히 인간 면역글로불린 G를 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물 및 주사기로 구성된 어셈블리에 있어서,
    상기 주사기는 상기 조성물로 프리-필드(pre-filled)된 것이며, 상기 주사기는 상기 조성물의 저장 및 투여를 모두 가능하게 하며,
    상기 주사기는 또한 2개의 말단부 각각에서 개구부를 포함하는 주사기 배럴을 포함하고; 제1개구부는, 누출방지 방식의 밀봉 수단, 특히 노즐 캡, 및/또는 상기 조성물의 투여 수단, 특히 니들을 가지고; 제2개구부는, 특히 슬라이딩가능 밀봉 수단에 연결된, 특히 플런저 로드를 이용하여, 플런저 배럴 내부로 슬라이딩가능한 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉되며,
    상기 주사기 배럴, 상기 밀봉 및/또는 투여 수단, 및 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단은 상기 조성물이 함유되는 부피를 한정(delimiting)하고,
    상기 조성물의 점도는 25℃ 및 대기압에서 2 내지 200 mPa.s인 것을 특징으로 하는 어셈블리.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 주사기는 상기 조성물을 함유한 주사기의 중량 변화가 상기 주사기의 초기 중량에 비해 5% 이하, 특히 4, 3, 2 또는 1% 이하인 투과도(permeability)를 갖는 것을 특징으로 하는, 어셈블리.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 어셈블리는 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단, 특히 상기 플런저 헤드의 이동을 촉진시키는 물질을 또한 포함하며; 상기 물질은 특히 실리콘이며; 상기 조성물의 침출(leachable) 함량, 특히 실리콘 함량은 인간에 대한 허용량보다 더 적은 것을 특징으로 하는, 어셈블리.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    모노머 또는 다이머 형태의 면역글로불린의 몰 백분율이 85%보다 큰 것을 특징으로 하는, 어셈블리.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 주사기에 저장되는 상기 조성물의 부피가 1 내지 50 ml, 바람직하게는 2 내지 35 ml, 더 바람직하게는 4 내지 20 ml인 것을 특징으로 하는, 어셈블리.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 면역글로불린 농도가 200 내지 300 g/L, 바람직하게는 230 내지 270 g/L인 것을 특징으로 하는, 어셈블리.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 점도가 25℃ 및 대기압에서 12 내지 200 mPa.s, 바람직하게는 20 내지 80 mPa.s인 것을 특징으로 하는, 어셈블리.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 어셈블리:
    - 농도 100 내지 300 g/L, 바람직하게는 200 내지 300 g/L, 더 바람직하게는 230 내지 270 g/L, 더욱더 바람직하게는 약 250 g/L의 인간 다가 면역글로불린,
    - 글리신,
    - 선택적으로, 아세트산나트륨 완충제,
    - 폴리소르베이트, 바람직하게는 폴리소르베이트 80, 또는 폴록사머.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 주사기의 상기 제1개구부는 니들, 특히 피하 투여용 니들이 구비되고,
    상기 니들은 게이지 29 내지 게이지 23, 특히 게이지 29 내지 게이지 27의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 어셈블리.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 주사기 배럴, 상기 노즐 캡 및 상기 플런저 헤드는 낮은 침출 함량을 갖는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 어셈블리.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 상기 주사기 배럴이 시클로-올레핀 폴리머를 포함하고,
    - 상기 노즐 캡이 클로로부틸 엘라스토머를 포함하고,
    - 상기 플런저 헤드가 클로로부틸 엘라스토머를 포함하는 것을 특징으로 하는, 어셈블리.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 상기 주사기 배럴이 시클로-올레핀 폴리머를 포함하고,
    - 상기 노즐 캡이 시클로-올레핀 폴리머를 포함하고,
    - 상기 플런저 헤드가 스티렌-부타디엔 엘라스토머를 포함하는 것을 특징으로 하는, 어셈블리.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 상기 주사기 배럴이 유리를 포함하고,
    - 상기 노즐 캡이 브로모부틸-폴리이소프렌 엘라스토머를 포함하고,
    - 상기 플런저 헤드가 클로로부틸 엘라스토머를 포함하는 것을 특징으로 하는, 어셈블리.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 상기 주사기 배럴이 시클로-올레핀 코폴리머를 포함하고,
    - 상기 노즐 캡이 브로모부틸 엘라스토머를 포함하고,
    - 상기 플런저 헤드가 클로로부틸 엘라스토머를 포함하는 것을 특징으로 하는, 어셈블리.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 어셈블리 및 상기 어셈블리를 함유하는 밀봉 패키지를 포함하는 키트로서,
    상기 패키지는 특히 알루미늄으로 구성된 것인 키트.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 조성물 및 주사기로 구성된 어셈블리 및 상기 조성물의 자동화 투여 수단, 특히 펌프를 포함하는 키트로서,
    상기 투여 수단에 의해 5 내지 50 ml/h, 특히 20 내지 40 ml/h의 유속으로 상기 조성물을 투여할 수 있는 키트.
  17. 면역글로불린, 특히 다가 면역글로불린, 더욱 특히 인간 면역글로불린 G를 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물 및 주사기로 구성된 어셈블리의 용도에 있어서,
    상기 주사기는 상기 조성물로 프리-필드(pre-filled)된 것이며, 상기 주사기는 상기 조성물의 저장 및 투여를 모두 가능하게 하며,
    상기 주사기는 또한 2개의 말단부 각각에서 개구부를 포함하는 주사기 배럴을 포함하고; 제1개구부는, 누출방지 방식의 밀봉 수단, 특히 노즐 캡, 및/또는 상기 조성물의 투여 수단, 특히 니들을 가지고; 제2개구부는, 특히 슬라이딩가능 밀봉 수단에 연결된, 특히 플런저 로드를 이용하여, 플런저 배럴 내부로 슬라이딩가능한 밀봉 수단, 특히 플런저 헤드에 의해 누출방지 방식으로 밀봉되며,
    상기 주사기 배럴, 상기 밀봉 및/또는 투여 수단, 및 상기 슬라이딩가능 밀봉 수단은 상기 조성물이 함유되는 부피를 한정(delimiting)하고,
    상기 조성물의 점도는 25℃ 및 대기압에서 2 내지 200 mPa.s인 것을 특징으로 하는 어셈블리의 용도.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 주사기는 상기 조성물을 함유한 주사기의 중량 변화가 상기 주사기의 초기 중량에 비해 5% 이하, 특히 4, 3, 2 또는 1% 이하인 투과도(permeability)를 갖는 것을 특징으로 하는, 어셈블리의 용도.
KR1020157009340A 2012-09-12 2013-09-12 면역글로빈을 포함하는 조성물, 특히 약학 조성물을 함유하는 주사기, 이의 제조방법 및 이의 용도 KR20150058308A (ko)

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