JP2015533804A - 免疫グロブリンを含有する組成物、特に医薬組成物を含む注射器、その製造方法および使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、免疫グロブリンを含む組成物、特に医薬組成物を含有する注射器、その製造方法、およびその使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明の主題は、免疫グロブリンを含有する組成物、特に医薬組成物を含む注射器、その製造方法および使用である。

現在、多くの疾患は、免疫グロブリン組成物、特に免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）により治療されている。そのような疾患としては、例えば抗体産生障害に伴う原発性免疫不全症、川崎病、小児と成人の免疫性血小板減少性紫斑病、ＨＩＶ感染による免疫性血小板減少性紫斑病、抗体産生障害に伴う続発性免疫不全症、特に慢性リンパ性白血病および骨髄腫、細菌感染に関連する小児のＨＩＶ感染、ギラン・バレー症候群、後天性または体質性免疫不全症、コルチコイド抵抗性皮膚筋炎、慢性特発性多発性神経根炎、全身硬直症候群、自己免疫性赤芽球減少症、自己免疫性好中球減少症、重篤または慢性パルボウィルスＢ１９感染症、急性筋無力症、自己抗体誘発の後天性抗凝固性症候群、リウマチ性関節炎およびぶどう膜炎が挙げられる。

市販の免疫グロブリンの溶液、特に免疫グロブリンＧは、ボトルにて提供されており、例えばCSL Behring社製のHizentra（登録商標）、CSL Behring社製のVivaglobin（登録商標）またはOctapharma社製のGammanorm（登録商標）である。これらの製品は、貯蔵が容易である一方で、ボトルから免疫グロブリンを注射器に移す必要があるという欠点を有する。次いで、免疫グロブリンを特に皮下に投与できるように、その注射器をポンプに設置する。開業医および患者は、装置（注射器とポンプ）の探索および入手の責任を負わなければならない。

これら市販の免疫グロブリン溶液における免疫グロブリン濃度は低く、Hizentra（登録商標）は２００ｇ／Ｌまたは２０％であり、Vivaglobin（登録商標）およびGammanorm（登録商標）はそれぞれ１６０ｇ／Ｌ（１６％）および１６５ｇ／Ｌ（１６．５％）である。

したがって、本発明の目的は、適切な条件で免疫グロブリンを貯蔵できる注射器を提供することである。

本発明のもう１つの目的は、免疫グロブリンを投与できる注射器を提供することである。

本発明のもう１つの目的は、特に高濃度の免疫グロブリン組成物を注射可能とする、患者または開業医が容易に使用できる注射器を提供することである。

本発明のもう１つの目的は、免疫グロブリン組成物を皮下経路で注射できる注射器を提供することである。

本発明のもう１つの目的は、免疫グロブリン組成物の自動投与を可能とする、注射器とポンプとを含むキットを提供することである。

したがって、本発明の主題は、免疫グロブリンを含む組成物、特に医薬組成物の貯蔵および投与の両方を可能とする注射器の使用である。

ここで、貯蔵とは、前記注射器内に前記免疫グロブリンを含む組成物を保存することを意味し、該保存とは免疫グロブリンが物理的および／または化学的な安定性を示すことである。

「物理的な安定性」という用語は、二量体、オリゴマーまたは重合体形態の免疫グロブリンの可溶性凝集体または不溶性凝集体の形成の減少または非存在、および免疫グロブリン分子の構造上の変性の減少または非存在を指している。

「化学的な安定性」という用語は、固体の状態または溶解した形態において、貯蔵した免疫グロブリンの加速条件下での、化学的修飾の減少または非存在を指している。例えば、加水分解、脱アミノ反応および／または酸化の現象を回避または遅延することである。硫黄含有アミノ酸の酸化は制限される。

免疫グロブリンとは、血漿と多数の分泌物に可溶型であると共に、Ｂ細胞表面のＡｇ受容体（ＢＣＲ）の１つの要素としての膜型で存在する抗体機能をもつ糖タンパク質を意味する。免疫グロブリンは、ヘテロテトラマーである基本単位を有する分子であり、ヘテロテトラマーは、それぞれ約５０−７０ｋＤａの２つの重鎖（Ｈ鎖といわれる）とそれぞれ約２５ｋＤａの２つの軽鎖（Ｌ鎖といわれる）とが、４鎖内および４鎖間のジスルフィドブリッジにより互いに連結して構成されている。
治療に使用される免疫グロブリンは、ＩｇＡとＩｇＭのような、不耐性を引き起こす可能性のある感染因子、凝集物もしくはその他の物質、または血栓形成のリスクをもたらす可能性のある汚染物を含まない。

本発明者らの知る限り、免疫グロブリンを含む組成物の適切な条件での貯蔵、長期間の安定性保証および注射を可能とする事前充填(pre-filled)注射器は、まだ存在していない。前記組成物は特に１２ｍＰａ・ｓを超える高粘度、および／または特に２００ｇ／ｌを超える高免疫グロブリン濃度を有する。前記の注射は、特に皮下注射である。

本発明に係る事前充填注射器の使用は、投与のために、開業医および患者が免疫グロブリンをボトルから注射器に移す段階を回避することを可能とする。これにより、使用性が改善されると共に、針刺し事故のリスクが低減し、製品のより優れた無菌状態が保証される。

有利な実施態様によると、本発明は、前記免疫グロブリンが多価免疫グロブリンである場合の使用に関する。

ヒトの多価免疫グロブリンとは、最小限1000のオーダーの健常者の血漿のプールから濃縮されたポリクローナル免疫グロブリンを精製したものを意味する。多価免疫グロブリンは９５％以上のＩｇＧで構成され、正常な血清の分布に匹敵するサブクラスの分布をもっている。特定の抗原を標的とする特定の免疫グロブリンと異なり、多価免疫グロブリンは、健常ドナーのプールからのＩｇＧの抗体活性のすべてのスペクトル、特に抗Ｂ型肝炎活性のスペクトルを提供する。

本発明は、注射器と、免疫グロブリン、具体的には多価免疫グロブリン、より具体的にはヒト免疫グロブリンＧを含む組成物、特に医薬組成物とで構成されるアセンブリ（assembly）の使用にも関する。
前記注射器は、前記組成物を事前充填し、前記組成物の貯蔵および投与を可能とし、
前記注射器は、シリンジバレルも含み、該シリンジバレルは、その両端のそれぞれに開口部、特にノズルキャップである防漏(leakproof)状態に密封するための手段、および／または特に注射針である前記組成物の投与手段を有する第１開口部、特にプランジャヘッドである密封手段により防漏状態に密封され、前記密封手段が、特に摺動可能な前記密封手段に接続され、特にプランジャロッドを用いてプランジャバレル内へ摺動可能である第２開口部を含み、
前記シリンジバレル、前記密封手段および／または前記投与手段、および前記の摺動可能な密封手段は、前記組成物を含有する容量範囲を定め、
前記組成物の粘度は、２５℃および大気圧の条件下で、２〜２００ｍＰａ・ｓである。

有利な実施態様によると、本発明は、前記注射器が、前記組成物を含む注射器の重量の変化が初期重量に対して最大でも５％であるような透過性を有する使用に関する。

具体的には、前記注射器は、前記組成物を含む注射器の重量の変化が初期重量に対して最大でも４％、３％、２％または１％であるような透過性を有する。

より具体的には、前記注射器は、少なくとも１２ヶ月の貯蔵後、前記組成物を含む注射器の重量の変化が、初期重量に対して最大でも５％であるような透過性を有する。

より具体的には、前記注射器は、少なくとも１２ヶ月の貯蔵後、前記組成物を含む注射器の重量の変化が、初期重量に対して最大でも４％、３％、２％または１％であるような透過性を有する。

前記注射器の重量変化の測定は、透過性製品のＩＣＨガイドラインＱ１Ａ「新原薬および製品の安定性試験（Stability Testing of new Drug Substances and Products）」の規定に従って実施される。注射器の初期重量に対して５％の変化は、低相対湿度下（２５℃±２℃／４０％ＲＨ±５％ＲＨまたは３０℃±２℃／３５％ＲＨ±５％ＲＨ）で重要であると考えられる。

前記注射器の重量変化の測定は、注射器の透過性、すなわちシリンジバレル、特にノズルキャップである密封手段、および特にプランジャヘッドである摺動可能な密封手段を含むアセンブリの透過性を定量化することを可能にする。

有利な実施態様によると、本発明に係る使用において、単量体または二量体の形態での免疫グロブリンのモル百分率は８５％を超える。

単量体または二量体の形態での免疫グロブリンのモル百分率は、当業者に知られている技術、特にゲルろ過クロマトグラフィー（高速サイズ排除クロマトグラフィー、ＨＰＳＥＣ）により測定可能である。

前記免疫グロブリンは、単量体および二量体のほかに、重合体またはフラグメントの形態のものもある。

重合体形態での免疫グロブリンの凝集は、特にシリコーンで引き起こされる。

有利な実施態様によると、本発明は、前記注射器が前記の摺動可能な密封手段、特に前記プランジャヘッドの動きを促進する材料、特にシリコーンも含み、前記組成物における浸出物（leachables）含有量、特にシリコーン含有量はヒトが許容できる量より少ない使用に関する。

ヒトが許容できる値は、特に、文献「Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents」（EMEA/CHMP/SWP/4446/2000）、Vigilance bulletin (AFSSAPS 2003) Am journ of clinical nutrition, Klein et al. 1991、Food Standards Agency UK Expert group on vitamins and minerals 2003、またはGuide pratique: Constantes et Reperes Medicaux; 5th edition Maloine Ed.に示されている。

シリコーンの場合、前記注射器に含まれる前記組成物において、ヒトが許容できる値は、例えばサイズが１０μｍ以上が最大６０００粒子、および／またはサイズが２５μｍ以上が最大６００粒子である。

シリコーン粒子タイプの浸出物は、総容量２ｍＬでフロー顕微鏡検査（ＭＦＩ）または光遮断（ヨーロッパ薬局方の方法では２５ｍＬ）で計数可能である、顕微鏡でないと見えない粒子（２μｍより大きい粒子、１０μｍより大きい粒子および２５μｍより大きい粒子）を定量化する方法で測定できる。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物、特に医薬組成物の免疫グロブリン濃度が１００〜３００ｇ／Ｌに含まれる使用に関する。

特に有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物、特に医薬組成物の免疫グロブリン濃度が２００ｇ／Ｌ〜３００ｇ／Ｌ、好ましくは２３０ｇ／Ｌ〜２７０ｇ／Ｌに含まれる使用に関する。

もう１つの特に有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物、特に医薬組成物の免疫グロブリン濃度が１００〜２００ｇ／Ｌに含まれる使用に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物、特に医薬組成物の粘度が２５℃および大気圧の条件下で２ｍＰａ・ｓ〜２００ｍＰａ・ｓに含まれる使用に関する。

粘度は、BurckbuchlerらによるEuropean Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2010, 76, 351、特に２．４章に記載の手順に従って測定される。

したがって、次の手順で粘度を測定できる：

・使用するレオメーター：Thermo Scientific HAAKE MARS III レオメーター；

・測定ジオメトリー：円錐／平板型ジオメトリー-Ｃ３５／０．５°（すなわち、３５ｍｍの平板直径および０．５°の円錐角度）；

・粘度（η）は、溶液にかけられる応力（τ）と相関する剪断速度（γ）の測定で決められる；

・サンプルを室温に置き、粘度の測定は＋２５℃（温度はペルチェ効果で制御され）で行われる。

次いで、粘度の測定（ｍＰａ・ｓ単位、センチポイズｃＰと同等）は、次のように実施される：

・システムを＋２５℃に制御された温度に置く；

・円錐−平板ジオメトリーを用意した後、装置で接点を検証する（円錐とプレート間の距離は０である）。これにより、ギャップ距離をより高精度にすることができる；

・ピペットと円錐（ｃｏｎｅ）を使って２５０μＬの溶液（慎重に均質化された）を沈着させる。水をガターシステムに添加して湿度で空気を飽和させる。この点滴物をプレートの中央に広げることなく沈着させる。いかなる気泡もないことが重要である；

・円錐を平板より０．０２７ｍｍ下げる。この時点で点滴物がプレートの全体に広がる；

・蒸発を回避するために、測定の全期間を通してプラスチックカバーをアセンブリに置く；

・その後、当該アセンブリを＋２５℃の温度に３００秒置く（ジオメトリーおよび物質）；

・測定は３段階で開始および実施される：

すなわち、
○応力を０〜４０Ｐａに１８０秒かけて継続的に増加させ、１秒毎に剪断速度を測定し；
○４０Ｐａを６０秒維持し、１秒毎に剪断速度を測定し；
○応力を４０〜０Ｐａに１８０秒かけて継続的に減少させ、１秒毎に剪断速度を測定する；

・試験された免疫グロブリンはニュートン流体であるため、剪断速度（１／ｓで）と相関する応力（Ｐａ）の直線が得られる。３段階のすべての測定ポイントからの線形回帰により、勾配に対応する粘度が得られる（図１）。

免疫グロブリンを含む組成物の粘度は、前記組成物における免疫グロブリンの濃度に関連する。

したがって、２ｍＰａ・ｓの粘度は約１００ｇ／Ｌの免疫グロブリンの濃度に対応する。２００ｍＰａ・ｓの粘度は、約３００ｇ／Ｌの免疫グロブリンの濃度に対応する。

特に有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の粘度、特に医薬組成物の粘度が２５℃および大気圧の条件下で１２ｍＰａ・ｓ〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２０ｍＰａ・ｓ〜８０ｍＰａ・ｓに含まれる使用に関する。

１２ｍＰａ・ｓの粘度は約２００ｇ／Ｌの免疫グロブリンの濃度に対応する。２００ｍＰａ・ｓの粘度は約３００ｇ／Ｌの免疫グロブリンの濃度に対応する。２０ｍＰａ・ｓの粘度は約２３０ｇ／Ｌの免疫グロブリンの濃度に対応する。８０ｍＰａ・ｓの粘度は約２７０ｇ／Ｌの免疫グロブリンの濃度に対応する。

もう１つの特に有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の粘度、特に医薬組成物の粘度が２５℃および大気圧の条件下で２Ｐａ・ｓ〜１２ｍＰａ・ｓに含まれる使用に関する。

２ｍＰａ・ｓの粘度は約１００ｇ／Ｌの免疫グロブリンの濃度に対応する。１２ｍＰａ・ｓの粘度は約２００ｇ／Ｌの免疫グロブリンの濃度に対応する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記注射器に貯蔵される前記組成物、特に医薬組成物の容量が１〜５０ｍｌ、好ましくは２〜３５ｍｌ、さらに好ましくは４〜２０ｍｌに含まれる使用に関する。

５０ｍｌ容量の、免疫グロブリンを含む前記組成物は、末端の処置条件下での患者に必要な最大投与量に対応可能である。

前記組成物の前記容量は、前記注射器が収容可能な最大容量以下である。

特に有利な実施態様によると、本発明は、前記注射器に貯蔵される前記組成物の容量、特に医薬組成物の容量が１ｍｌ〜５０ｍｌ、好ましくは２ｍｌ〜１０ｍｌ、さらに好ましくは４ｍｌ〜１０ｍｌに含まれる使用に関する。
もう１つの特に有利な実施態様によると、本発明は、前記注射器に貯蔵される前記組成物、特に医薬組成物の容量が１０ｍｌ〜５０ｍｌ、好ましくは１０ｍｌ〜３５ｍｌ、さらに好ましくは１０ｍｌ〜２０ｍｌに含まれる使用に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、皮内、筋肉内、静脈内および皮下、特に皮下経路で前記組成物、特に医薬組成物を投与するための手段、特に注射針を含む使用に関する。

特に有利な実施態様によると、本発明は、前記注射針が２９ゲージ〜２３ゲージ、特に２９ゲージ〜２７ゲージに含まれる直径を有する使用に関する。
ゲージは注射針の外径を表し、内径が１インチであるパイプに嵌め込み可能である同径の注射針の数を示す。次の表１は、いくつかのゲージ値に対する、ゲージで表される注射針の直径とｍｍでの該注射針の外径との対応を示す。

有利な実施態様によると、本発明は、前記注射器に貯蔵される前記組成物、特に医薬組成物の容量が１ｍｌ〜５０ｍｌ、好ましくは２ｍｌ〜３５ｍｌ、さらに好ましくは４ｍｌ〜２０ｍｌに含まれる使用に関し、

前記使用は、皮内、筋肉内、静脈内および皮下、特に皮下経路で前記組成物、特に医薬組成物を投与するための手段、特に注射針を含む。

したがって、前記注射器は、免疫グロブリン、特に大容量の免疫グロブリンを含む組成物を皮下経路で注射することを可能とする。

有利な実施態様によると、本発明は次の使用に関する：

−前記注射器に貯蔵される前記組成物の容量、特に医薬組成物の容量が１ｍｌ〜５０ｍｌ、好ましくは２ｍｌ〜３５ｍｌ、さらに好ましくは４ｍｌ〜２０ｍｌに含まれる使用、

−前記組成物のグロブリン濃度、特に医薬組成物のグロブリン濃度が、１００ｇ／Ｌ〜３００ｇ／Ｌ、好ましくは２００ｇ／Ｌ〜３００ｇ／Ｌ、さらに好ましくは２３０ｇ／Ｌ〜２７０ｇ／Ｌに含まれる使用に関し、

前記使用は、皮内、筋肉内、静脈内および皮下、特に皮下経路で前記組成物、特に医薬組成物を投与するための手段、特に注射針を含む。

したがって、前記注射器は、免疫グロブリン、特に大容量、特に高濃度の免疫グロブリンを含む組成物を皮下経路で注射することを可能とする。

有利な実施態様によると、本発明は、前記免疫グロブリンが多価免疫グロブリン、特にヒト免疫グロブリンＧである使用に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の水溶液形態における使用に関する。

水溶液は、溶媒として、特に単一溶媒としての水と該溶媒に溶解できる免疫グロブリンとを含む混合物を指す。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物、特に医薬組成物が、
−１００〜３００ｇ／Ｌ、好ましくは２００〜３００ｇ／Ｌ、より好ましくは２３０〜２７０ｇ／Ｌ、さらに好ましくは約２５０ｇ／Ｌの濃度のヒト多価免疫グロブリンと、
−１種または複数種の疎水性アミノ酸、好ましくはグリシンと、
−任意に、バッファー、好ましくは酢酸ナトリウムバッファーと、
−非イオン界面活性剤、好ましくはポリソルベート、より好ましくはポリソルベート８０またはポロキサマーと
を含む使用に関する。

特に有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物、特に医薬組成物が、
−１００〜３００ｇ／Ｌ、好ましくは２００〜３００ｇ／Ｌ、より好ましくは２３０〜２７０ｇ／Ｌ、さらに好ましくは約２５０ｇ／Ｌの濃度のヒト多価免疫グロブリンと、
−グリシンと、
−酢酸ナトリウムバッファーと、
−ポリソルベート、好ましくはポリソルベート８０、またはポロキサマーと
を含む使用に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物、特に医薬組成物の投与はヒアルロニダーゼが存在しない条件で実施される使用に関する。

前記貯蔵は免疫グロブリンを含む前記組成物の安定性を保証するようなものである。この安定性は特に次の分析方法で観察できる：

すなわち、
−外観、色、ｐＨ、モル浸透圧濃度の評価、
−凝集の評価（例えば、濁度、顕微鏡でないと見えない粒子の数、動的光散乱の測定）、
−蒸発の評価（例えば、濃度、抽出可能な容量、注射器質量の測定）、
−免疫グロブリンの機能性の評価（例えば、Ｂ型肝炎表面抗原を標的とする抗体の濃度、Ｆｃ受容体機能の完全性、ＲＦｃγ ＩＩＩａまたはＣＤ１６ａ受容体の結合の測定）である。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、１０μｍより大きいサイズの顕微鏡でないと見えない粒子の数が１ｍｌ組成物の中に約３０００個以下であるような前記組成物の前記貯蔵での使用に関する。

顕微鏡でないと見えない粒子は、２μｍより大きい粒子、１０μｍより大きい粒子および２５μｍより大きい粒子であり、総容量２ｍＬでフロー顕微鏡検査（ＭＦＩ）または光遮断（ヨーロッパ薬局方の方法では２５ｍＬ）で計数される。この分析方法は、目視検査（可視の粒子、すなわち５０μｍより大きいもの専用）に加えて顕微鏡でないと見えない粒子の含有量の定量化を可能とする。

この分析方法は、ブライトウェル／ＤＰＡ４１００フロー顕微鏡で低倍率（ＬＭ）の設定（拡大倍率５）で実施できる。収集されたデータは可視化され、ＭＦＩ Ｖｉｅｗソフトウエアで処理される。

事前充填注射器タイプの包装において、顕微鏡でないと見えない粒子は包装自体に由来する外来性の粒子、例えばシリコーンの液滴でありうる。顕微鏡でないと見えない粒子は製品の凝集状態を反映することもできる。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、２５μｍより大きいサイズの顕微鏡でないと見えない粒子の数が１ｍｌ組成物の中に約３００個以下であるような前記組成物の前記貯蔵での使用に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に投与される組成物の動的光散乱の測定値は、貯蔵される前の当該組成物の動的光散乱の測定値の±２０％と同等であるような前記組成物の前記貯蔵での使用に関する。

動的光散乱の測定は、約１ｎｍ〜１μｍである、溶液中の物体のサイズ（流体力学的半径）を測定することを可能にする。この技術は懸濁液の物体のサイズを測定することにより、溶液の早期の凝集現象を観察することができる。ALV社のCGS コンパクトゴニオメーターシステム（COMPACT GONIOMETER SYSTEM）の光散乱プラットフォームは、動的モードでの光散乱（ＤＬＳ＝動的光散乱）の測定に使用可能であり、コロイド溶液の流体力学的半径ＨＲ、主に約１μｍより小さい拡散物体に対応するタンパク質の半径を測定することができる。光散乱プラットフォームを制御するために、ALV社のCGS3ソフトウエアが実装されたコンピュータをALV/LES-5004パネルに接続させる。分析用の波長はλ＝６３２．８０ｎｍである。分析角度は３０°、９０°および１５０°に調整される。

有利な実施態様によると、本発明は、前記免疫グロブリンがＢ型肝炎表面抗原を標的とする使用に関する。

特に有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、Ｂ型肝炎表面抗原を標的する抗体の濃度が、貯蔵前の当該組成物の濃度の±２０％と同等であるような前記組成物の前記貯蔵での使用に関する。

Ｂ型肝炎表面抗原を標的する抗体の分析は、免疫グロブリンのＦａｂ機能の完全性を示す指標であり、有効成分の生物活性をモニタリングすることができる。

免疫グロブリンの抗Ｂ型肝炎活性の定量はＥＬＩＳＡ免疫酵素法で実施される。その結果、これらの試験は、DIASORIN社により製造および販売されるETI-AB-AUK-3 Anti-HBs EIA kit（ＣＥマーク認定済）を用いて実施される。滴定はヨーロッパ薬局方に記載の平行線定量法モデルに対応する。滴定はETI-MAX 3000 （DIASORIN社） マイクロプレートマネージャーで実施される。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、前記免疫グロブリンがＦｃ受容体機能における少なくとも６０％の完全性を有するような前記組成物の前記貯蔵での使用に関する。

免疫グロブリンのＦｃ受容体機能が補体を結合することが可能なとき、そのＦｃ受容体の完全性がある。

前記免疫グロブリンのＦｃ受容体機能の完全性は次のように測定できる：風疹抗原（Aalto社）をヒト赤血球（ヒトＯ型血液に由来）に結合させた後、測定される免疫グロブリン調製品と接触させる。免疫複合体の形成に所要な時間が経過した後、赤血球／風疹抗原／免疫グロブリンの複合体に、免疫グロブリンにあるＦｃフラグメントのそのレベルで結合し、赤血球の溶解をもたらすモルモット補体（Tebu-Bio Cedarlane社）をその調製品に添加する。

赤血球溶血に相関する混合物の５４１ｎｍでの吸光度が、SUNRISE分光光度計（TECAN社）を用いて測定される。Ｆｃ受容体機能の完全性が、完全性が１００％とみなされる参照の溶血曲線の勾配に対するサンプルの溶血曲線の勾配の比率で示される。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、ＲＦｃγ ＩＩＩａまたはＣＤ１６ａ受容体に結合できる免疫グロブリンの量が、貯蔵前の組成物の量の±２０％と同等であるような前記組成物の前記貯蔵での使用に関する。

使用される一技術は表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）でありうる。その結果、この相互作用は、センサーチップ上に異なる濃度で免疫グロブリンの異なる注入を行うことで研究され、そのセンサーチップはアミンカップリングキット（Biacore（登録商標）、BR-1000-50を参照）を用いてＣＤ１６ａを共有結合的に固定することで作製される。実験条件はBiacore T100によって特定される。データはBiacore T100の評価用ソフトウェアバージョン２で解析される。

有利な実施態様によると、本発明は、次のことを含む注射器の使用に関する。
前記注射器は
−シリンジバレルであって、その両端のそれぞれに開口部、特にノズルキャップである防漏状態に密封するための手段、および／または、特に注射針である前記組成物の投与手段を有する第１開口部、特にプランジャヘッドである密封手段により防漏状態に密封され、前記密封手段が、特に摺動可能な前記密封手段に接続され、特にプランジャロッドを用いてプランジャバレル内へ摺動可能である第２開口部を含むシリンジバレルと、
−特に医薬組成物である、免疫グロブリンを含む組成物と
を含む。

前記シリンジバレル、前記密封手段および／または前記投与手段、ならびに前記の摺動可能な密封手段は、前記組成物を含有する容量範囲を定める。

前記組成物を含有する前記容量は、前記注射器が収容可能な最大容量以下である。この最初の容量は、特に第１開口部に密封手段がなく、プランジャバレル内に前記密封手段を摺動させることで調整できる。

第１開口部が、特にノズルキャップである防漏性の密封手段と、特に注射針である投与手段とを備える場合、前記密封手段は、最初は防漏性であるが、続いて前記投与手段の挿入の間に孔が開けられる。このような場合には、前記組成物を投与するために前記密封手段を前記投与手段で置換する必要がない。

前記組成物の投与を可能にするために、プランジャロッドは前記プランジャヘッドに適合可能であり、前記投与は、手動であるか、またはプランジャロッドを備えない自動投与手段により実施される。プランジャロッドを備えない前記の自動投与手段の例はＣＭＥ社により販売されるNiki T34L型ポンプ（Ｔ６０）「携帯式シリンジポンプ」である。

あるいは、プランジャロッドを備える自動投与手段は、前記プランジャヘッドを第１開口部の方向に直接摺動させることができる。プランジャロッドを備える前記自動投与手段の例は、Cane社により販売されるCrono Super PID「シリンジポンプ」である。
特に有利な実施態様によると、本発明は、前記注射器が、
−シリンジバレルであって、その両端のそれぞれに開口部、特にノズルキャップである防漏状態に密封するための手段、または、特に注射針である前記組成物の投与手段を有する第１開口部、特にプランジャヘッドである密封手段により防漏状態に密封され、前記密封手段が、特に摺動可能な前記密封手段に接続され、特にプランジャロッドを用いてプランジャバレル内へ摺動可能である第２開口部を含むシリンジバレルと、
−特に医薬組成物である、免疫グロブリンを含む組成物と
を含む注射器の使用に関する。

前記シリンジバレル、前記密封手段および／または前記投与手段、ならびに前記の摺動可能な密封手段は、前記組成物を含有する容量範囲を定める。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、シリンジバレルおよび／またはノズルキャップおよび／またはプランジャヘッドに由来する前記組成物中の浸出物含有量は、医薬組成物にとって許容可能な量であるような前記組成物の前記貯蔵での使用に関する。

浸出成分は、一次容器（シリンジバレルおよび／またはノズルキャップおよび／またはプランジャヘッド）または二次容器（インクまたはラベル接着剤、ブリスター）に由来するあらゆる成分を意味し、これらの成分は貯蔵中に組成物に移行する。浸出成分は、シリンジバレルおよび／またはノズルキャップおよび／またはプランジャヘッドに使用された材料に依存し、また使用された添加物、例えばシリンジバレルコーティングのために使用された添加物に依存する。

浸出成分は、特にシリコーンオイル、ビスフェノール、重金属、ブロモブチルまたはクロロブチル、フタレートブロマイド（例えば、ジ−２−エチルヘキシルフタレートまたはＤＥＨＰ）、揮発性または不揮発性の成分である。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、
−１０μｍより大きいサイズの顕微鏡でないと見えない粒子の数が１ｍｌ組成物の中に約３０００個以下であり、および／または
−２５μｍより大きいサイズの顕微鏡でないと見えない粒子の数が１ｍｌ組成物の中に約３００個以下であり、および／または
−投与される組成物の動的光散乱での測定値が、貯蔵前の組成物の動的光散乱の測定値の±２０％と同等であり、および／または
−Ｂ型肝炎表面抗原を標的とする抗体の濃度が、貯蔵前の組成物の濃度の±２０％と同等であり、および／または
−前記免疫グロブリンが少なくとも６０％のＦｃ受容体機能の完全性を有し、および／または
−ＲＦｃγ ＩＩＩａまたはＣＤ１６ａ受容体に結合可能な免疫グロブリンの量が、貯蔵前の量の±２０％と同等であり、および／または
−シリンジバレルおよび／またはノズルキャップおよび／またはプランジャヘッドに由来する前記組成物中の浸出物含有量が、医薬組成物にとって許容可能な量であるような前記組成物の前記貯蔵での使用に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、貯蔵期間が０月〜３年に含まれる使用に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記注射器が、特に医薬組成物である前記組成物の自動投与用手段を含む使用に関する。

前記組成物を自動的に投与する前記手段は、具体的にはポンプ、より具体的には携帯式ポンプ、例えばNiki T34L型ポンプ（Ｔ６０）「携帯式シリンジポンプ」またはCrono Super PID「シリンジポンプ」である。

特に有利な実施態様によると、本発明は、前記投与手段が５〜５０ｍｌ／ｈ、特に２０〜４０ｍｌ／ｈに含まれる流量で自動的に前記組成物を投与できる使用に関する。

もう１つの特に有利な実施態様によると、本発明は、前記投与用手段が５〜５０ｍｌ／ｈ、特に２０〜４０ｍｌ／ｈに含まれる流量で自動的に前記組成物を投与でき、前記注射器に２９ゲージ〜２３ゲージ、特に２９ゲージ〜２７ゲージに含まれる直径の注射針が設けられている使用に関する。

本発明は、免疫グロブリンを含む組成物、特に医薬組成物で事前充填された注射器に関し、前記組成物の貯蔵および投与を可能とする。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物を含む注射器の重量の変化が初期重量より最大でも５％であるような透過性を有する注射器に関する。

本発明は、注射器と組成物、特に免疫グロブリン、具体的には多価免疫グロブリン、より具体的にはヒト免疫グロブリンＧを含む医薬組成物とを備えるアセンブリにも関し、
前記注射器は前記組成物で事前充填され、前記組成物の貯蔵と投与の両方を可能とし、
前記注射器はシリンジバレルを備え、
前記シリンジバレルは、その両端のそれぞれに開口部、特にノズルキャップである防漏状態に密封するための手段、および／または特に注射針である前記組成物の投与手段を有する第１開口部、特にプランジャヘッドである密封手段により防漏状態に密封され、前記密封手段が特に摺動可能な前記密封手段に接続され、特にプランジャロッドを用いてプランジャバレル内へ摺動可能である第２開口部を含み、
前記シリンジバレル、前記密封手段および／または前記投与手段、ならびに前記の摺動可能な密封手段は、前記組成物を含有する容量範囲を定め、
前記組成物の粘度は２５℃および大気圧の条件下で、２〜２００ｍＰａ・ｓに含まれる。

有利な実施態様によると、本発明は、前記注射器が、前記組成物を含む注射器の重量の変化が初期重量より最大でも５％であるような透過性を有するアセンブリに関する。

具体的には、前記注射器は、前記組成物を含む注射器の重量の変化が、初期重量より最大でも４％、３％、２％または１％であるような透過性を有する。

より具体的には、前記注射器は、少なくとも１２ヶ月の貯蔵後、前記組成物を含む注射器の重量の変化が、初期重量より最大でも５％であるような透過性を有する。

より具体的には、前記注射器は、少なくとも１２ヶ月の貯蔵後、前記組成物を含む注射器の重量の変化が、初期重量より最大でも４％、３％、２％または１％であるような透過性を有する。

有利な実施態様によると、本発明は、単量体または二量体の形態での免疫グロブリンのモル百分率が８５％を超えるアセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記の摺動可能な密封手段、特に前記プランジャヘッドの動きを促進する材料、特にシリコーンである材料も含み、前記組成物中の浸出物含有量、特にシリコーン含有量がヒトにとって許容できる量より少ないアセンブリまたは注射器に関する。

シリコーンの場合は、前記注射器に含まれる前記組成物において、ヒトにとって許容できる値は、例えば１０μｍ以上のサイズが最大６０００粒子、および／または２５μｍ以上のサイズが最大６００粒子である。

有利な実施態様によると、本発明は、前記免疫グロブリンが多価免疫グロブリンである、アセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物、特に医薬組成物の免疫グロブリン濃度が１００〜３００ｇ／Ｌに含まれる、アセンブリまたは注射器に関する。

特に有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物、特に医薬組成物の免疫グロブリン濃度が２００〜３００ｇ／Ｌ、好ましくは２３０〜２７０ｇ／Ｌに含まれる、アセンブリまたは注射器に関する。

もう１つの特に有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物、特に医薬組成物の免疫グロブリン濃度が１００〜２００ｇ／Ｌに含まれる、アセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物、特に医薬組成物の粘度が２５℃および大気圧の条件下で２〜２００ｍＰａ・ｓに含まれる、アセンブリまたは注射器に関する。

特に有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物、特に医薬組成物の粘度が２５℃および大気圧の条件下で１２〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２０〜８０ｍＰａ・ｓに含まれる、アセンブリまたは注射器に関する。

もう１つの特に有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物、特に医薬組成物の粘度が２５℃および大気圧の条件下で２〜１２ｍＰａ・ｓに含まれる、アセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記注射器に貯蔵される前記組成物、特に医薬組成物の容量が１〜５０ｍｌ、好ましくは２〜３５ｍｌ、さらに好ましくは４〜２０ｍｌに含まれる、アセンブリまたは注射器に関する。

前記組成物の前記容量は、前記注射器が収容可能な最大容量以下である。

本発明は、前記注射器に貯蔵される前記組成物、特に医薬組成物の容量が１〜１０ｍｌ、好ましくは２〜１０ｍｌ、さらに好ましくは４〜１０ｍｌに含まれる、アセンブリまたは注射器に関する。

もう１つの特に有利な実施態様によると、本発明は、前記注射器に貯蔵される前記組成物、特に医薬組成物の容量が１０〜５０ｍｌ、好ましくは１０〜３５ｍｌ、さらに好ましくは１０〜２０ｍｌに含まれる、アセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、皮内、筋肉内、静脈内および皮下、特に皮下経路で前記組成物、特に医薬組成物を投与する手段、特に注射針を含む、アセンブリまたは注射器に関する。

特に有利な実施態様によると、本発明は、前記注射針が２９ゲージ〜２３ゲージ、特に２９ゲージ〜２７ゲージに含まれる直径を有する、アセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記注射器に貯蔵される前記組成物、特に医薬組成物の容量が１〜５０ｍｌ、好ましくは２〜３５ｍｌ、さらに好ましくは４〜２０ｍｌに含まれる、アセンブリまたは注射器に関し、
前記注射器は、皮内、筋肉内、静脈内および皮下、特に皮下経路で前記組成物、特に医薬組成物を投与する手段、特に注射針を含む。

有利な実施態様によると、本発明は、アセンブリまたは注射器に関し、ここで、
−前記注射器に貯蔵される前記組成物、特に医薬組成物の容量は１〜５０ｍｌ、好ましくは２〜３５ｍｌ、さらに好ましくは４〜２０ｍｌに含まれ、
−前記組成物、特に医薬組成物の免疫グロブリン濃度は１００〜３００ｇ／Ｌ、好ましくは２００〜３００ｇ／Ｌ、さらに好ましくは２３０〜２７０ｇ／Ｌに含まれ、
前記注射器は、皮内、筋肉内、静脈内および皮下、特に皮下経路で前記組成物、特に医薬組成物を投与する手段、特に注射針を含む。

有利な実施態様によると、本発明は、前記免疫グロブリンが多価、特にヒト免疫グロブリンＧの多価免疫グロブリンである、アセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物が水溶液の形態である、アセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、アセンブリまたは注射器に関し、ここで前記組成物、特に医薬組成物は、
−１００〜３００ｇ／Ｌ、好ましくは２００〜３００ｇ／Ｌ、さらに好ましくは２３０〜２７０ｇ／Ｌ、最も好ましくは約２５０ｇ／Ｌの濃度のヒト多価免疫グロブリンと、
−１種または複数種の疎水性アミノ酸、好ましくはグリシンと、
−任意に、バッファー、好ましくは酢酸ナトリウムバッファーと、
−非イオン界面活性剤、好ましくはポリソルベート、さらに好ましくはポリソルベート８０またはポロキサマーと
を含む。

特に有利な実施態様によると、本発明は、アセンブリまたは注射器に関し、ここで前記組成物、特に医薬組成物は、
−１００〜３００ｇ／Ｌ、好ましくは２００〜３００ｇ／Ｌ、さらに好ましくは２３０〜２７０ｇ／Ｌ、最も好ましくは約２５０ｇ／Ｌの濃度のヒト多価免疫グロブリンと、
−グリシンと、
−酢酸ナトリウムバッファーと、
−ポリソルベート、好ましくはポリソルベート８０またはポロキサマーと
を含む。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、１０μｍより大きいサイズの顕微鏡でないと見えない粒子の数が、１ｍｌ組成物の中に約３０００個以下であるような、前記組成物の前記貯蔵でのアセンブリまたは注射器に関する。

もう１つの有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、２５μｍより大きいサイズの顕微鏡でないと見えない粒子の数が１ｍｌ組成物の中に約３００個以下であるような、前記組成物の前記貯蔵でのアセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、投与される組成物の動的光散乱での測定値が、貯蔵前の組成物の動的光散乱での測定値の±２０％と同等であるような、前記組成物の前記貯蔵でのアセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、Ｂ型肝炎表面抗原を標的する抗体の濃度が、貯蔵前の組成物の濃度の±２０％と同等であるような、前記組成物の前記貯蔵でのアセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、前記免疫グロブリンの少なくとも６０％のＦｃ受容体機能の完全性があるような、前記組成物の前記貯蔵でのアセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、ＲＦｃγ ＩＩＩａまたはＣＤ１６ａ受容体に結合可能な免疫グロブリンの量が、貯蔵前の組成物のそれの±２０％と同等であるような、前記組成物の前記貯蔵でのアセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、
−シリンジバレルであって、その両端のそれぞれに開口部、特にノズルキャップである防漏状態に密封するための手段、および／または、特に注射針である前記組成物の投与手段を有する第１開口部、特にプランジャヘッドである密封手段により防漏状態に密封され、前記密封手段が特に摺動可能な前記密封手段に接続され、特にプランジャロッドを用いてプランジャバレル内へ摺動可能である第２開口部を含むシリンジバレルと、
−特に医薬組成物である、免疫グロブリンを含む組成物と
を含む注射器に関し、
前記シリンジバレル、前記密封手段および／または前記投与手段、ならびに前記の摺動可能な密封手段は、前記組成物を含有する容量範囲を定める。

前記組成物を含有する前記容量は、前記注射器が収容可能な最大容量以下である。この最初の容量は、特に第１開口部に密封手段がなく、プランジャバレル内に前記密封手段を摺動させることで調整できる。

第１開口部が、特にノズルキャップである防漏性の密封手段と、特に注射針である投与手段とを備える場合、前記密封手段は最初は防漏性であるが、続いて前記投与手段の挿入の間に孔が開けられる。このような場合には、前記組成物を投与するために前記密封手段を前記投与手段で置換する必要がない。

前記組成物の投与を可能にするために、プランジャロッドは前記プランジャヘッドに適合可能であり、前記投与は手動であるか、またはプランジャロッドを備えない自動投与手段により実施される。プランジャロッドを備えない前記の自動投与手段の例は、Niki T34L型ポンプ（Ｔ６０）「携帯式シリンジポンプ」である。

あるいは、プランジャロッドを備える自動投与手段は、前記プランジャヘッドを第１開口部の方向に直接摺動させることができる。プランジャロッドを備える前記自動投与手段の例は、Crono Super PID「シリンジポンプ」である。

特に有利な実施態様によると、本発明は、
−シリンジバレルであって、その両端のそれぞれに開口部、特にノズルキャップである防漏状態に密封するための手段、または特に注射針である前記組成物の投与手段を有する第１開口部、特にプランジャヘッドである密封手段により防漏状態に密封され、前記密封手段が特に摺動可能な前記密封手段に接続され、特にプランジャロッドを用いてプランジャバレル内へ摺動可能である第２開口部を含むシリンジバレルと、
−特に医薬組成物である、免疫グロブリンを含む組成物と
を含むアセンブリまたは注射器に関し、
前記シリンジバレル、前記密封手段および／または前記投与手段、ならびに前記の摺動可能な密封手段は、前記組成物を含有する容量範囲を定める。

有利な実施態様によると、本発明は、第１開口部がノズルキャップで密封されている、アセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記第１開口部が注射針、特に皮下注射用の注射針で装着されている、アセンブリまたは注射器に関する。

特に有利な実施態様によると、本発明は、前記注射針が２９ゲージ〜２３ゲージ、特に２９ゲージ〜２７ゲージに含まれる直径を有する、アセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記シリンジバレルが、低い浸出物含有量の材料で構成されるか、または低い浸出物含有量の材料を含む、アセンブリまたは注射器に関する。

「低い浸出物含有量」とは、前記組成物における浸出物の含有量がヒトにとって許容できる量より少ないことを意味する。

特に有利な実施態様によると、本発明は、前記シリンジバレルが、低い浸出物含有量の材料で構成されるか、または低い浸出物含有量の材料を含み、前記材料がガラス、特にタイプ１およびタイプ１＋のガラス、シクロオレフィンコポリマー、シクロオレフィンポリマーおよびポリプロピレンからなる群から選択される、アセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記ノズルキャップが低い浸出物含有量の材料で構成されるか、または低い浸出物含有量の材料を含む、アセンブリまたは注射器に関する。

特に有利な実施態様によると、本発明は、ノズルキャップがクロロブチル、ブロモブチルおよびブロモブチルポリイソプレンエラストマーからなる群から選択される低い浸出物含有量の材料で構成されるか、または低い浸出物含有量の材料を含む、アセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、プランジャヘッドが低い浸出物含有量の材料で構成されるか、または低い浸出物含有量の材料を含む、アセンブリまたは注射器に関する。

特に有利な実施態様によると、本発明は、プランジャヘッドがクロロブチル、ブロモブチルおよびスチレン-ブタジエンエラストマーからなる群から選択される低い浸出物含有量の材料で構成されるか、または低い浸出物含有量の材料を含む、アセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、シリンジバレルおよび／またはノズルキャップおよび／またはプランジャヘッドに由来する前記組成物における浸出物含有量が、医薬組成物にとって許容可能であるような前記組成物の前記貯蔵でのアセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物の前記貯蔵後に、
−１０μｍより大きいサイズの顕微鏡でないと見えない粒子の数が、１ｍｌ組成物の中に約３０００個以下であり、および／または
−２５μｍより大きいサイズの顕微鏡でないと見えない粒子の数が、１ｍｌ組成物の中に約３００個以下であり、および／または
−投与される組成物の動的光散乱での測定値が、貯蔵前の組成物の動的光散乱での測定値の±２０％と同等であり、および／または
−Ｂ型肝炎表面抗原を標的する抗体の濃度が貯蔵される前の組成物の濃度の±２０％と同等であり、および／または
−前記免疫グロブリンの少なくとも６０％のがＦｃ受容体機能の完全性があり、および／または
−ＲＦｃγ ＩＩＩａまたはＣＤ１６ａ受容体に結合できる免疫グロブリンの量が、貯蔵される前の組成物のそれの量の±２０％と同等であり、および／または
−シリンジバレルおよび／またはノズルキャップおよび／またはプランジャヘッドに由来する前記組成物における浸出物含有量が、医薬品にとって許容できるような前記組成物の前記貯蔵でのアセンブリまたは注射器に関する。

有利な実施態様によると、本発明は、
−前記シリンジバレルがシクロオレフィンポリマーで構成されるか、またはシクロオレフィンポリマーを含み、
−前記ノズルキャップがクロロブチルエラストマーで構成されるか、またはクロロブチルエラストマーを含み、
−前記プランジャヘッドがクロロブチルエラストマーで構成されるか、またはクロロブチルエラストマーを含む、
アセンブリまたは注射器に関する。

もう１つの有利な実施態様によると、本発明は、
−前記シリンジバレルがシクロオレフィンポリマーで構成されるか、またはシクロオレフィンポリマーを含み、
−前記ノズルキャップがシクロオレフィンポリマーで構成されるか、またはシクロオレフィンポリマーを含み、
−前記プランジャヘッドがスチレン-ブタジエンエラストマーで構成されるか、またはスチレン-ブタジエンエラストマーを含む、
アセンブリまたは注射器に関する。

さらにもう１つの有利な実施態様によると、本発明は、
−前記シリンジバレルがガラスで構成されるか、またはガラスを含み、
−前記ノズルキャップがブロモブチルポリイソプレンエラストマーで構成されるか、またはブロモブチルポリイソプレンエラストマーを含み、
−前記プランジャヘッドがクロロブチルエラストマーで構成されるか、またはクロロブチルエラストマーを含む、
アセンブリまたは注射器に関する。

さらにもう１つの有利な実施態様によると、本発明は、
−前記シリンジバレルがシクロオレフィンコポリマーで構成されるか、またはシクロオレフィンコポリマーを含み、
−前記ノズルキャップがブロモブチルエラストマーで構成される、またはブロモブチルエラストマーを含み、
−前記プランジャヘッドがクロロブチルエラストマーで構成されるか、またはクロロブチルエラストマーを含む、
アセンブリまたは注射器に関する。

本発明は、前記の事前充填注射器と、該注射器を含む密封包装、特にアルミニウム製の包装とを含むキットにも関する。

本発明は、前記のアセンブリと、前記注射器を含む密封包装、特にアルミニウム製の包装とを含むキットにも関する。

本発明は、免疫グロブリン、特に多価免疫グロブリンを含む前記組成物、特に医薬組成物の貯蔵および投与の両方を可能とする前記の事前充填注射器と、前記組成物、特に医薬組成物を自動投与する手段とを含むキットにも関する。

本発明は、注射器と組成物とにより構成されるアセンブリと、前記組成物、特に医薬組成物を自動投与する手段とを含むキットにも関する。

前記組成物を自動投与する手段は、具体的にはポンプ、より具体的には携帯式ポンプ、例えばNiki T34L型ポンプ（Ｔ６０）「携帯式シリンジポンプ」またはCrono Super PID「シリンジポンプ」である。

有利な実施態様によると、本発明は、前記投与手段が、５〜５０ｍｌ／ｈ、特に２０〜４０ｍｌ／ｈに含まれる流量で自動的に前記組成物を投与できるキットに関する。

特に有利な実施態様によると、本発明は、前記投与手段が、５〜５０ｍｌ／ｈ、特に２０〜４０ｍｌ／ｈの間に含まれる流量で自動的に前記組成物を投与することを可能とし、前記注射器に、２９ゲージ〜２３ゲージ、特に２９ゲージ〜２７ゲージに含まれる直径の注射針が設けられているキットに関する。

本発明は、前記の事前充填注射器の作製方法に関し、前記の事前充填注射器は、
−免疫グロブリンを含む組成物、特に医薬組成物と、
−シリンジバレルであって、その両端のそれぞれに開口部、特にノズルキャップである密閉手段により防漏状態に密封された第１開口部、特にプランジャヘッドである密封手段により防漏状態に密封され、前記密封手段が、特に前記密封手段に接続されたプランジャロッドを用いて、プランジャバレル内へ摺動可能である第２開口部を含むシリンジバレルと
を含み、
前記シリンジバレル、前記密封手段および前記の摺動可能な密封手段が、前記組成物を含有する容量範囲を定め、
前記方法は、次の：
ａ）両端のそれぞれに開口部を有するシリンジバレルに、免疫グロブリンを含む組成物、特に医薬組成物を充填することであって、前記組成物を含むシリンジバレルを得るために、第１開口部が、密封手段特にノズルキャップにより防漏状態に密封され、前記充填は第２開口部から行われること、
ｂ）事前充填注射器を得るために、プランジャバレル内に摺動可能な密封手段、特にプランジャヘッドにより、段階ａ）で得られたシリンジバレルの第２開口部を防漏性の状態に密封すること
の段階を含む。

本発明は、前記の事前充填注射器の作製方法にも関し、前記の事前充填注射器は、
−免疫グロブリンを含む組成物、特に医薬組成物と、
−シリンジバレルであって、その両端のそれぞれに開口部、特にノズルキャップである密封手段により防漏状態に密封された第１開口部、特にプランジャヘッドである密封手段により防漏状態に密封され、前記密封手段が、特に前記密封手段に接続されたプランジャロッドを用いて、プランジャバレル内へ摺動可能である第２開口部を含むシリンジバレルと
を含み、
前記シリンジバレル、前記密封手段および前記の摺動可能な密封手段が、前記組成物を含有する容量範囲を定め、
前記方法は、次の：
ａ）両端のそれぞれに開口部を有するシリンジバレルに、免疫グロブリンを含む組成物、特に医薬組成物を充填することであって、前記組成物を含むシリンジバレルを得るために、第２開口部が、プランジャバレル内へ摺動可能な密封手段、特にプランジャヘッドにより防漏状態に密封され、前記充填は第１開口部から行われること、
ｂ）事前充填注射器を得るために、密封手段特にノズルキャップにより、段階ａ）で得られたシリンジバレルの第１開口部を、防漏性の状態に密封すること
の段階を含む。

本発明は、前述したアセンブリの作製方法にも関しており、前記アセンブリは、
−免疫グロブリンを含む組成物、特に医薬組成物と、
−両端それぞれに開口部を有するシリンジバレルであって、特にノズルキャップである密閉手段により防漏状態に密封された第１開口部、特にプランジャヘッドである密封手段により防漏状態に密封される第２開口部を含み、前記密閉手段が特に前記密封手段に接続された特にプランジャロッドを用いて、プランジャバレル内へ摺動可能であるシリンジバレルと
を含み、
前記シリンジバレル、前記密封手段および前記の摺動可能な密封手段が、前記組成物を含有する容量範囲を定め、
前記方法は、次の：
ｃ）両端のそれぞれに開口部を有するシリンジバレルに、免疫グロブリンを含む組成物、特に医薬組成物を充填することであって、前記組成物を含むシリンジバレルを得るために、第１開口部が、密封手段特にノズルキャップにより防漏状態に密封され、前記充填は第２開口部から行われること、
ｄ）事前充填注射器を得るために、プランジャバレル内に摺動可能な密封手段、特にプランジャヘッドにより、段階ａ）で得られたシリンジバレルの第２開口部を防漏性の状態に密封すること
の段階を含む。

本発明は、前述したアセンブリの作製方法にも関しており、前記アセンブリは、
−免疫グロブリンを含む組成物、特に医薬組成物と、
−両端のそれぞれに開口部を有するシリンジバレルであって、特にノズルキャップである密閉手段により防漏状態に密封するための第１開口部、特にプランジャヘッドである密封手段により防漏状態に密封される第２開口部を含み、前記密閉手段が、特に前記密封手段に接続されたプランジャロッドを用いて、プランジャバレル内へ摺動可能であるシリンジバレルと
を含み、
前記シリンジバレル、前記密封手段および前記の摺動可能な密封手段が、前記組成物を含有する容量範囲を定め、
前記方法は、次の：
ｃ）両端のそれぞれに開口部を有するシリンジバレルに、免疫グロブリンを含む組成物、特に医薬組成物を充填することであって、前記組成物を含むシリンジバレルを得るために、第２開口部が密封手段、特にプランジャヘッドにより防漏状態に密封され、前記密閉手段がプランジャバレル内へ摺動可能であり、前記充填は第１開口部から行われること、
事前充填注射器を得るために、特にノズルキャップである密閉手段により、段階ａ）で得られたシリンジバレルの第１開口部を、防漏性の状態に密封することと
の段階を含む。

有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物を含む前記容量が実質的にガスを含まない方法に関する。

もう１つの有利な実施態様によると、本発明は、前記組成物を含む容量が不活性ガス、特に窒素も含む方法に関する。

２４９ｇ／Ｌの免疫グロブリン溶液の粘度測定で得られた曲線例を示す。 免疫グロブリン組成物を含む事前充填注射器を形成するための、該組成物の充填を意図とする事前充填できる注射器を示す。この事前充填できる注射器はシリンジバレル（１）、ノズルキャップ（２）、プランジャヘッド（３）および任意にプランジャロッド（４）を含む。

本発明は下記の実施例１〜５により説明される。

実施例１：事前充填注射器Ｃ１
表２に記載の特徴を有する注射器を、
−ＩＧＮＧが２５１ｇ／Ｌ、
−酢酸バッファーが４０ｍＭ、
−グリシンが１８７ｍＭ、
−ポリソルベート８０が２００ｐｐｍ
との配合で調製される免疫グロブリン溶液４ｍｌで充填する。

前記溶液のｐＨ値はｐＨ４．８である。

２５℃および大気圧の条件下で測定した粘度は、４３．２５ｍＰａ・ｓである。

実施例２：事前充填注射器Ｃ２
表３に記載の特徴を有する注射器を、
−ＩＧＮＧが２５１ｇ／Ｌ、
−酢酸バッファーが４０ｍＭ、
−グリシンが１８７ｍＭ、
−ポリソルベート８０が２００ｐｐｍ
との配合で調製される免疫グロブリン溶液４ｍｌで充填する。

前記溶液のｐＨ値はｐＨ４．８である。

２５℃および大気圧の条件下で測定した粘度は、４３．２５ｍＰａ・ｓである。

実施例３：事前充填注射器Ｃ３
表４に記載の特徴を有する注射器を、
−ＩＧＮＧが２５１ｇ／Ｌ、
−酢酸バッファーが４０ｍＭ、
−グリシンが１８７ｍＭ、
−ポリソルベート８０が２００ｐｐｍ
との配合で調製される免疫グロブリン溶液４ｍｌで充填する。

前記溶液のｐＨ値はｐＨ４．８である。

２５℃および大気圧の条件下で測定した粘度は、４３．２５ｍＰａ・ｓである。

実施例４：事前充填注射器Ｃ４
表５に記載の特徴を有する注射器を、
−ＩＧＮＧが２５１ｇ／Ｌ、
−酢酸バッファーが４０ｍＭ、
−グリシンが１８７ｍＭ、
−ポリソルベート８０が２００ｐｐｍ
との配合で調製される免疫グロブリン溶液４ｍｌで充填する。

前記溶液のｐＨ値はｐＨ４．８である。

２５℃および大気圧の条件下で測定した粘度は、４３．２５ｍＰａ・ｓである。

実施例５：事前充填注射器の安定性
実施例５．１：安定性テスト
注射器Ｃ１〜Ｃ４の貯蔵条件は表６に示される。

実施例５．２：安定性研究のために行われた分析
溶液の外観評価、３５０ｎｍでの濁度、２８０ｎｍでの光学密度、ｐＨ値、モル浸透圧濃度、ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害に対して）、ＭＳＤ（分子サイズ分布）、ポリソルベート８０濃度、抽出可能な容量、質量および微生物汚染の測定に加えて、下記の分析が行われた。

−５０μｍより小さい不可視粒子：１０μｍおよび２５μｍより大きい顕微鏡でないと見えない粒子は、総容量２ｍＬでフロー顕微鏡（ＭＦＩ）により計数された。
顕微鏡でないと見えない粒子とは、総容量２ｍＬでフロー顕微鏡検査（ＭＦＩ）により計数される、５０μｍより小さいが、２μｍ、１０μｍおよび２５μｍより大きい粒子を意味する。この分析方法は、目視検査に加えて顕微鏡でないと見えない粒子含有量の定量化を可能とする。
この分析方法は、BrightWELL/DPA4100 Flow Microscopeで低倍率（ＨＭ）の設置（拡大倍率５）で実施される。収集されたデータが表示され、MFI Viewソフトウエアを用いて処理される。

−動的光散乱（ＤＬＳ）の測定は、約１ｎｍ〜１μｍの溶液中の物体のサイズ（流体力学的半径）を測定可能であり、ALV社のCGS コンパクトゴニオメーターシステム（COMPACT GONIOMETER SYSTEM）の光散乱プラットフォームが、動的光散乱（ＤＬＳ）の測定に使用され、コロイド溶液の流体力学的半径ＨＲ、主に約１μｍより小さい散乱物体に該当するタンパク質の半径を測定可能であり、光散乱プラットフォームを制御するために、ALV社のCGS3ソフトウエアが実装されたコンピュータをALV/LES-5004パネルに接続させる。分析に使用される波長はλ＝６３２．８０ｎｍである。

−Ｂ型肝炎表面抗原を標的する抗体（抗Ｈｂｓ）のアッセイ：
免疫グロブリンの抗Ｂ型肝炎活性の定量はＥＬＩＳＡ免疫酵素法により実施され、これらの試験は、DIASORIN社により製造および販売されるETI-AB-AUK-3 Anti-HBs EIA kit（ＣＥマーク認定済）を用いて実施され、滴定はヨーロッパ薬局方に記載の平行線定量法モデルに対応し、滴定はETI-MAX 3000 マイクロプレートマネージャー（DIASORIN社）で実行される。

−Ｆｃ受容体機能の完全性の測定：この分析は、免疫グロブリンのＦｃ受容体機能の完全性、すなわち補体結合能力をモニタリングすることを可能とし、風疹抗原（Aalto社）をヒト赤血球（ヒトＯ型血液に由来）に結合させた後、測定される免疫グロブリン調製品と接触させ、免疫複合体の形成に所要な時間を経過した後、赤血球／風疹抗原／免疫グロブリンの複合体に免疫グロブリンにあるＦｃフラグメントのそのレベルで結合し、赤血球の溶解をもたらすモルモット補体（Tebu-Bio Cedarlane社）をその調製品に添加する。
赤血球溶血に相関する混合物の５４１ｎｍでの吸光度は、SUNRISE分光光度計（TECAN社）を用いて測定される。Ｆｃ受容体機能の完全性は、完全性が１００％とみなされる参照の溶血曲線の勾配に対するサンプルの溶血曲線の勾配の比率で示される。

−ＣＤ１６の結合：この分析は、ＲＦｃγ ＩＩＩａまたはＣＤ１６ａ受容体との相互作用をモニタリングすることで、タンパク質の完全性をモニタリングすることを可能とする。
使用する技術は表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）である。この相互作用は、センサーチップ上に異なる濃度で免疫グロブリンの異なる注入を行うことで研究され、そのセンサーチップはアミンカップリングキット（Biacore（登録商標）、BR-1000-50を参照）を用いて、ＣＤ１６ａを共有結合的に固定させることで作製される。実験条件はBiacore T100によって特定される。データはBiacore T100の評価用ソフトウェアバージョン２で解析される。
−浸出物含有量の測定。

実施例５．３：１ヶ月時点での安定性
２５℃および４０℃で貯蔵した注射器の安定性が、１ヶ月後に評価された。
２５℃および４０℃で貯蔵した注射器から得た値は、以下のとおりである。
−溶液の外観：透明、わずかに黄色、粒子フリー。
−顕微鏡でないと見えない粒子：粒子＞１０μｍが＜３０００／ｍｌ、粒子＞２５μｍが＜３００／ｍｌ。
−ＤＬＳ：Ｔ０における値±２０％。
−３５０ｎｍでの濁度：０．３５０±１０％。
−ＯＤ（２８０ｎｍ）：２５１ｇ／Ｌ。
−ｐＨ：４．８。
−モル浸透圧濃度：Ｔ０における値±２０％。
−ＣＤ１６相互作用：Ｔ０における値±２０％。
−ＭＳＤ：単量体＋二量体は８５％以上；重合体：３−４％；フラグメント：１．５％。分子サイズ分布は、例えばｐＨ６．７に調整したリン酸バッファーを用いて、GE Healthcare社のsuperose 12型のプレパックドクロマトグラフィーカラムである10/300 GL TRICORNでのゲルろ過クロマトグラフィー（高速サイズ排除クロマトグラフィー＝ＨＰＳＥＣ）で測定される。それは、superoseゲルでの１０³〜３．１０⁵ダルトンに含まれる分子質量のタンパク質の分離からなる。
−抗ＨＢｓ：Ｔ０における値±２０％。
−質量：Ｔ０における値±５％。

２５℃および４０℃で１ヶ月貯蔵した注射器Ｃ１〜Ｃ４の測定値は、注射器Ｃ３と同じ温度（それぞれ２５℃と４０℃）および同じ湿度測定での条件下、SCHOTT DURANガラス瓶（スクリューキャップなしでネジネック（ＧＬ４５ネジ）付きの５００ｍｌ容量のボトル、VWR 215-1536を参照が、ＰＴＦＥでコーティングされたシールを有する赤色ポリエステル（ＰＢＴ）で作製されたスクリューキャップ（ＧＬ４５ネジ）、VWR 201-0004を参照により密封されたもの）に貯蔵された同じ組成物の免疫グロブリン溶液の観察値と同様であった。

実施例５．３：１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月および１２ヶ月時点での安定性
５℃で貯蔵された注射器の安定性は３ヶ月、６ヶ月および１２ヶ月時点で評価された。
２５℃で貯蔵された注射器の安定性は１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月および１２ヶ月時点で評価された。
４０℃で貯蔵された注射器の安定性は１ヶ月、３ヶ月および６ヶ月時点で評価された。

注射器Ｃ１〜Ｃ４の安定性結果は下記の表に示される。

表１９：注射器Ｃ１の重量

表２０：注射器Ｃ２の重量

表２１：注射器Ｃ３の重量

表２２：注射器Ｃ４の重量

実施例６：浸出物の比較
事前充填注射器Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４は、使い捨て式のポリプロピレン注射器Ｐと比較される。

その特徴が表７に示されている注射器Ｐを、
−ＩＧＮＧが２５１ｇ／Ｌ、
−酢酸バッファーが４０ｍＭ、
−グリシンが１８７ｍＭ、
−ポリソルベート８０が２００ｐｐｍ
との配合で調製される免疫グロブリン溶液４ｍＬで充填する。

当該溶液のｐＨ値は、ｐＨ４．８である。

注射器Ｐ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４を、２５℃および４０℃で１ヶ月間貯蔵した後、これらの浸出物の量が研究される。

研究の結果は、注射器Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４は、優れた性能を示し、これらの注射器の使用においては、これらの浸出物の量が、濃い免疫グロブリン溶液の貯蔵および投与に適するものであることを示す。

一方、注射器Ｐの結果は、これらの注射器の使用においては、当該浸出物の量が、濃い免疫グロブリン溶液の貯蔵および投与に適するものではないことを示す。

Claims (18)

1. 注射器と、免疫グロブリン、具体的には多価免疫グロブリン、より具体的にはヒト免疫グロブリンＧを含む組成物、特に医薬組成物とにより構成されるアセンブリであって、
   前記注射器が、前記組成物により事前充填され、前記組成物の貯蔵および投与を可能とし、
   前記注射器がシリンジバレルも含み、該シリンジバレルがその両端のそれぞれに開口部、特にノズルキャップである防漏状態に密封するための手段、および／または特に注射針である前記組成物の投与手段を有する第１開口部、特にプランジャヘッドである密封手段により防漏状態に密封され、前記密封手段が特に摺動可能な前記密封手段に接続され、特にプランジャロッドを用いてプランジャバレル内へ摺動可能である第２開口部を含み、
   前記シリンジバレル、前記密封手段および／または前記投与手段、ならびに前記の摺動可能な密封手段が、前記組成物を含有する容量範囲を定め、
   前記組成物の粘度が２５℃および大気圧の条件下で２〜２００ｍＰａ・ｓである、アセンブリ。
2. 前記注射器が、前記組成物を含む注射器の重量の変化が初期重量に対して最大でも５％、特に最大でも４％、３％、２％または１％であるような透過性を有する、請求項１に記載のアセンブリ。
3. 特に前記プランジャヘッドである前記摺動可能な密封手段の動きを促進する材料、特にシリコーンをさらに含み、前記組成物における浸出物含有量、特にシリコーン含有量がヒトにとって許容できる量より少ない、請求項１または２に記載のアセンブリ。
4. 単量体または二量体の形態での免疫グロブリンのモル百分率が８５％を超える、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアセンブリ。
5. 前記注射器に貯蔵される前記組成物の容量が、１ｍＬ〜５０ｍｌ、好ましくは２ｍＬ〜３５ｍｌ、さらに好ましくは４〜２０ｍｌである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のアセンブリ。
6. 前記組成物の免疫グロブリン濃度が、２００ｇ／Ｌ〜３００ｇ／Ｌ、好ましくは２３０ｇ／Ｌ〜２７０ｇ／Ｌである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のアセンブリ。
7. 前記組成物の粘度が、２５℃および大気圧の条件下で１２ｍＰａ・ｓ〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２０ｍＰａ・ｓ〜８０ｍＰａ・ｓである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のアセンブリ。
8. 前記組成物が、
   −１００〜３００ｇ／Ｌ、好ましくは２００〜３００ｇ／Ｌ、より好ましくは２３０〜２７０ｇ／Ｌ、さらに好ましくは約２５０ｇ／Ｌの濃度のヒト多価免疫グロブリンと、
   −グリシンと、
   −任意に、酢酸ナトリウムバッファーと、
   −ポリソルベート、好ましくはポリソルベート８０またはポロキサマーと
   を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のアセンブリ。
9. 前記注射器の前記第１開口部が、注射針、特に皮下投与用の注射針を備え、前記注射針が具体的には２９ゲージ〜２３ゲージ、より具体的には２９ゲージ〜２７ゲージに含まれる直径を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載のアセンブリ。
10. 前記シリンジバレル、前記ノズルキャップおよび前記プランジャヘッドが、低浸出物含有量を有する材料を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のアセンブリ。
11. −前記注射器の前記バレルがシクロオレフィン重合体を含み、
    −前記注射器の前記ノズルキャップがクロロブチルエラストマーを含み、
    −前記注射器の前記プランジャヘッドがクロロブチルエラストマーを含む、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアセンブリ。
12. −前記注射器の前記バレルがシクロオレフィン重合体を含み、
    −前記注射器の前記ノズルキャップがシクロオレフィン重合体を含み、
    −前記注射器の前記プランジャヘッドがスチレン−ブタジエンエラストマーを含む、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアセンブリ。
13. −前記注射器の前記バレルがガラスを含み、
    −前記注射器の前記ノズルキャップがブロモブチル−ポリイソプレンエラストマーを含み、
    −前記注射器の前記プランジャヘッドがクロロブチルエラストマーを含む、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアセンブリ。
14. −前記注射器の前記バレルがシクロオレフィンコポリマーを含み、
    −前記注射器の前記ノズルキャップがブロモブチルエラストマーを含み、
    −前記注射器の前記プランジャヘッドがクロロブチルエラストマーを含む、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアセンブリ。
15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載のアセンブリと、前記アセンブリを収容可能な密封パッケージとを含み、前記パッケージが特にアルミ製であるキット。
16. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の注射器と組成物とにより構成されるアセンブリと、前記組成物を自動投与するための手段、特にポンプとを含み、
    前記投与手段が、前記組成物を、５ｍｌ／ｈ〜５０ｍｌ／ｈの流量で、特に２０ｍｌ／ｈ〜４０ｍｌ／ｈの流量で投与することを可能とする、キット。
17. 注射器と、組成物特に医薬組成物とから構成されるアセンブリの使用であって、
    前記組成物が、免疫グロブリン、具体的には多価免疫グロブリン、より具体的にはヒト免疫グロブリンＧを含み、
    前記注射器が、前記組成物により事前充填され、前記組成物の貯蔵および投与を可能とし、
    前記注射器が、シリンジバレルも含み、前記シリンジバレルが、その両端のそれぞれに開口部、特にノズルキャップである防漏状態に密封するための手段、および／または、特に注射針である前記組成物の投与手段を有する第１開口部、特にプランジャヘッドである密封手段により防漏状態に密封され、前記密封手段が、特に摺動可能な前記密封手段に接続され、特にプランジャロッドを用いてプランジャバレル内へ摺動可能である第２開口部を含み、
    前記シリンジバレル、前記密封手段および／または前記投与手段、ならびに前記の摺動可能な密封手段が、前記組成物を含有する容量範囲を定め、
    前記組成物の粘度が２５℃および大気圧の条件下で２〜２００ｍＰａ・ｓである使用。
18. 前記注射器が、前記組成物を含む注射器の重量の変化が初期重量に対して最大でも５％、特に最大でも４％、３％、２％または１％であるような透過性を有する、請求項１７に記載の使用。

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