KR20170088995A - 면역글로불린을 포함하는 안정성이 증가된 약제학적 제품 - Google Patents

면역글로불린을 포함하는 안정성이 증가된 약제학적 제품 Download PDF

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KR20170088995A
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렌초 페드루시오
레굴라 슈티거
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체에스엘 베링 아게
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Abstract

본 발명은 산소 스캐빈저를 포함하는 이차 패키징 내에 예비-충전된 중합체 주사기 중 다클론성 면역글로불린 용액을 포함하는 약제학적 제품에 관한 것이다.

Description

면역글로불린을 포함하는 안정성이 증가된 약제학적 제품{PHARMACEUTICAL PRODUCT WITH INCREASED STABILITY COMPRISING IMMUNOGLOBULINS}
일차 면역결핍(PID) 장애, 예를 들면, 공통 가변성 면역결핍(CVID) 및 X-결합된 무감마글로불린혈증은, 환자를 재발성 감염에 취약하게 만든다. 이들 환자는 면역글로불린(Ig) 대체 요법을 요구하고, 이는 정맥내(IVIg) 또는 피하(SCIg)로 투여될 수 있다. IVIg 또는 SCIg를 사용하는 면역글로불린 요법은 또한 다른 상태의 치료, 예를 들면, 염증성 및 자가면역 상태 뿐만 아니라 특정한 신경학적 장애의 치료에서 유용한 것으로 나타났다. 또한, 특정 면역글로불린 특이성 풍부 다클론성 면역글로불린을 포함하는 다른 제품, 예를 들면, 항-시토메갈로바이러스 항체 풍부 면역글로불린, 예를 들면, Cytogam™, 또는 항-D 항체 풍부 면역글로불린, 예를 들면, Rhophylac™이 있고, 이는 정맥내 주사에 의해, 또는, Rhophylac의 경우, 정맥내 또는 근육내 주사로 투여된다.
면역글로불린이 보다 통상적인 정맥내 경로를 통해 투여되는 경우, 혈청 면역글로불린 수준의 신속한 증가가 일어나고, 이는 Ig가 혈관밖 공간 내로 다음 48 시간에 걸쳐서 재분포됨에 따라 감소하고, 이어서, 정맥내 투여가 반복되기 전에 대략적으로 3주에 걸쳐서 1차 속도론(kinetics)으로 떨어진다. 다수의 환자가 투약 간격의 마지막 주 동안 "웨어-오프(wear-off)"-효과, 특히 권태감, 피로, 관절통, 근육통 또는 증가된 감염에 대한 민감성을 느낀다는 것을 보고한다. .
정맥내 Ig 투여의 문제점을 고려하면, 피하 경로를 통한 Ig 투여는 최근 몇해에 점점 더 대중적으로 되었다. 이 방법은 정맥 접근을 요구하지 않고, 단지 소수의 전신 부작용에 관련되고, 환자의 삶의 질을 개선시키는 것으로 보고되었다.
Ig 제제, 및 특히 피하 투여를 위한 Ig 제제의 제형화에서 도전 중 하나는, 수용액에 용해된 Ig가 응집되어 침전물을 형성한다는 사실이다. 추가의 도전은 용액에 저장된 경우 Ig 제제의 장기간 안정성이다.
충분한 안정성을 성취하고 제품에 품질에 미치는 악영향을 피하기 위해, Ig 제제는 보통 멸균 고무 스토퍼 및 캡, 예를 들면, 알루미늄 리드로 폐쇄된 유리 바이알에 저장된다. 용액의 안정성을 증가시키기 위해, 불활성 가스 처리는 WO 2011/104315에 기재된 바와 같이 바이알을 고무 스토퍼로 폐쇄하기 전에 바이알에 적용될 수 있다. 제품을 전형적으로 바이알로부터 주사기의 니들 또는 고무 스토퍼를 통한 플라스틱 스파이크를 밀어서 용액을 주사기 배럴(barrel) 내로 소킹(soaking)시켜 뽑아낸다.
우수한 안정성이 이러한 제제로 성취되지만, 고 농축된 Ig 용액의 사용의 안정성 및 편의성을 추가로 증가시키는 것이 바람직하다. 잘 공지되고, 수년간 다클론성 및 단클론성 항체를 포함하는 치료학적 단백질을 위해 사용된 바와 같이, 편의성이 예비-충전된 주사기를 사용하여 증가시킬 수 있고, 이는 용액을 주사기 내로 뽑아내는 번잡한 단계를 없앤다. 예를 들면, 다클론성 IgG 제품 Rhophylac™ 및 Beriglobin™을 다년간 단클론성 IgG 제품, 예를 들면, Enbrel™처럼 예비-충전된 주사기로 판매하였다. 전통적으로 유리 주사기를 사용하지만, 다양한 적합한 중합체 주사기의 이용가능성은 단백질 제품을 위해 중합체 주사기로 바꾸는 것을 매우 실현가능하게 만들고, 산업에서 경향은 중합체 예비-충전된 주사기의 증가된 사용에 대한 것이다. WO2012022734에서, 중합체 주사기를 포함하는 예비-충전된 주사기는, 단클론성 항체에 대해 개시되어 있다. WO2014041307은 또한 예비-충전된 주사기 중 면역글로불린 용액을 개시한다. 안정성을 12개월 이하 동안 연구하고; 밀폐되어 밀봉된 예비-충전된 주사기가 포함된 키트를 포함하지만, 산소 스캐빈저의 사용은 고려되지 않는다.
환자 또는 건강관리 전문가일 수 있는 사용자에게 증가된 안정성 및 증가된 편의성을 갖는 시스템을 찾기 위해, 본 발명자들은 산소 스캐빈저를 포함하는 기밀 패키징(air-tight packaging)에 포함된 중합체 주사기에 예비-충전된 고 농축된 Ig 제품의 안정성을 연구하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 이러한 제품이 유리 바이알에 저장된 동일한 용액 보다 훨씬 우수한 안정성을 갖는다는 것을 발견하였고, 심지어 불활성 가스 처리가 스토핑(stoppering) 전에 적용된다는 것을 발견하였다.
발명의 요지
본 발명자들은 Ig 용액이 산소 스캐빈저와 함께 기밀 패키징된 중합체 주사기에 적어도 18개월 동안 제품 품질에 유해한 효과를 주치 않고 저장될 수 있다는 것을 발견하였다. 놀랍게도, 이와 같이 저장된 면역글로불린 용액의 안정성은 불활성 가스 처리된 유리 바이알에서 보다 훨씬 우수하다. 중합체 주사기는, 환자 또는 건강관리 전문가가 결국 Ig 제제를 환자에게 투여하기 위해 사용되는 주사기 내로 용액을 이동시키는 개별적인 충전 단계가, 필수적이지 않도록 사용준비될 수 있다. 환자 또는 건강관리 전문가가 용액을 다른 주사기 또는 펌프에 피팅된 다른 용기에 이동시키는 것이 필요할 수 있는 경우에도, 바이알에서 용액을 주사기 내로 뽑아내는 번잡한 단계를 없애고, 용액을 용이하고 편리하게 하나의 주사기에서 또다른 것으로 간단한 커넥터를 통해 이동시킬 수 있다. 따라서, 예비-충전된 중합체 주사기는 환자에게 훨씬 증가된 편의를 제공한다. 추가로, 중합체 주사기는 기계적 손상에 더욱 저항성이기 때문에 취급하기에 안전하다.
따라서, 본 발명은 항목 (1) 내지 (32)에 정의된 하기 주제에 관한 것이다:
(1) 예비-충전된 중합체 주사기 중 다클론성 또는 단클론성 면역글로불린 용액을 포함하는 약제학적 제품으로서, 이는 산소 스캐빈저를 포함하는 기밀 패키징에 포함되고, 바람직하게는 상기 기밀 패키징은 블리스터 팩(blister pack)이다.
(2) 항목 (1)의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 면역글로불린 용액은 정맥내 또는 피하로 투여되는 것이다.
(3) 항목 (1) 또는 항목 (2)의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 면역글로불린 용액은 적어도 5%(w/v)의 IgG를 포함한다.
(4) 상기 항목 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 면역글로불린 용액은 적어도 95% 순도인 IgG를 포함한다.
(5) 상기 항목 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 면역글로불린 용액은 안정화제와 함께 제형화된다.
(6) 상기 항목 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 주사기 중 상기 면역글로불린 용액의 용적은 1ml 이상이다.
(7) 상기 항목 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 중합체 주사기는 사이클로올레핀 공중합체, 사이클로올레핀 중합체, 또는 이의 조합물로 만들어지거나 이들을 포함한다.
(8) 항목 (1) 내지 (6) 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 중합체 주사기는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리아크릴, 또는 폴리스티렌 또는 이의 조합물로 만들어지거나 이들을 포함한다.
(9) 상기 항목 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 주사기의 내부는 충전되기 전에 코팅되고, 예를 들면, 여기서, 상기 주사기의 내부는 실리콘화된다(siliconize).
(10) 항목 (1) 내지 (8) 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 주사기의 내부는 코팅되지 않고; 이러한 주사기에서, 플런저는 주사기 내에 이의 미끄러짐성(slidability)을 증가시키기 위해 처리될 수 있는데, 예를 들면, 플런저를 이의 미끄러짐성을 증가시키는 물질, 예를 들면, 폴리테트라플루오르에틸렌 (PTFE)으로 코팅하여 처리될 수 있다.
(11) 상기 항목 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 헤드스페이스는 면역글로불린 용액의 용적의 20% 미만이다.
(12) 상기 항목 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 기밀 패키징은 블리스터 팩 또는 밀봉된 다층 호일 백(foil bag)이다.
(13) 상기 항목 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 산소 스캐빈저는 금속 옥사이드 또는 중합체 수지를 포함한다.
(14) 상기 항목 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 기밀 패키징을 불활성 가스로 채웠다.
(15) 항목 (1) 내지 (13) 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 기밀 패키징을 불활성 가스로 채우지 않았다.
(16) 상기 항목 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 면역글로불린 용액은 광으로부터, 임의로 추가 패키징에 의해 보호된다.
(17) 상기 항목 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 주사기는 카테터, 주사기 구동기, 임의의 펌핑 장치, 또는 오토인젝터로의 삽입 또는 부착에 적합하다.
(18) 상기 항목 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 주사기는 표준 루어 락(luer lock)을 갖는다.
(19) 상기 항목 중 어느 것의 약제학적 제품으로서, 여기서, 상기 주사기는 상기 제품을 직접적으로 또는 팁-투-팁 커넥터를 통해 주입 펌프 또는 오토인젝터의 저장소로, 또는 주사기 펌프 또는 주사기 구동기에 적합한 또다른 주사기로 이동시키기 위해 적합하다.
(20) 상기 항목 중 어느 하나의 약제학적 제품으로서, 여기서, 니들은 주사기에 부착되고; 바람직하게는 니들은 20 내지 30 게이지 니들, 보다 바람직하게는 25 내지 30 게이지 니들이다.
(21) 상기 항목 중 어느 하나의 약제학적 제품으로서, 여기서, 면역글로불린 용액은 적어도 18개월 기간 동안 안정하다.
(22) 상기 항목 중 어느 하나의 약제학적 제품으로서, 여기서, 면역글로불린 용액은 적어도 30개월, 바람직하게는 적어도 36개월 기간 동안 안정하다.
(23) 산소 스캐빈저를 포함하는 기밀 패키징에 포함된 다클론성 또는 단클론성 면역글로불린 용액을 포함하는 예비-충전된 중합체 주사기; 기밀 패키징과 별개로 또는 기밀 패키징 내부에 제공된 20 내지 30 게이지 니들; 기밀 패키징과 별개로 또는 기밀 패키징 내부에 제공될 수 있는 실장된 플런저 로드 또는 비-실장된 플런저 로드(즉, 주사기에서 플런저에 가역적으로 부착될 수 있는 플런저 로드)를 포함하는 키트. 바람직하게는, 니들은 기밀 패키징 내에 또는 기밀 패키징과 별개로 제공될 수 있는 멸균 블리스터 팩에 공급된다.
(24) 상기 항목의 제품의 제조 방법으로서, 여기서, 주사기에서 스토퍼는 포지셔닝 로드(positioning rod) 또는 진공 스토핑 기술로 적용된다.
(25) 다클론성 면역글로불린 조성물의 장기간 저장을 위해 산소 스캐빈저를 포함하는 기밀 패키징에서 중합체 주사기의 용도.
(26) 다클론성 면역글로불린 조성물의 장기간 저장을 위한 항목 (1)-(22)의 어느 하나에 정의된 약제학적 제품의 용도.
(27) 항목 (25) 또는 (26)의 용도로서, 여기서, 장기간 저장은 적어도 18개월, 바람직하게는 적어도 30개월, 더욱 보다 바람직하게는 적어도 36개월 기간 동안 저장이다.
(28) 면역결핍 장애의 치료에서 용도를 위한 항목 (1)-(22) 중 어느 하나에 정의된 약제학적 제품 또는 항목 (23)의 키트.
(29) 항목 (28)에 따른 용도를 위한 약제학적 제품 또는 키트로서, 여기서, 면역결핍 장애는 일차 면역결핍 장애이다.
(30) 자가면역 장애 또는 신경학적 장애의 치료에 사용하기 위한 항목 (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 정의된 약제학적 제품 또는 항목 (23)의 키트.
(31) 항목 (30)에 따른 용도를 위한 약제학적 제품 또는 키트로서, 여기서, 자가면역 또는 신경학적 장애는 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스(SLE), 항인지질 증후군, 면역성혈소판감소(ITP), 가와사키병, 길랑 바레 증후군(GBS), 다발경화증(MS), 만성 염증성 탈수초 다발신경병증(CIDP), 다초점 운동 신경병증(MMN), 중증근육무력증(MG), 피부 수포성 질환, 공피증, 피부근염, 다발근육염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다운증후군 관련 알츠하이머병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 루이소체 치매, 전두측두엽 변성 또는 혈관치매이다.
(32) 면역글로불린 용액의 저장 안정성을 증가시키기 위한, 기밀 패키징 내에 면역글로불린 용액을 포함하는 예비-충전된 중합체 주사기와 함께 포함된 산소 스캐빈저의 용도.
도 1: 블리스터 부재하에 광으로부터 보호되어 저장된 10ml COC/COP 주사기에 충전된 20% IgG 용액의 항보체성 활성 (ACA). □ BD Sterifill SCF 주사기 * Terumo Plajex 주사기 △ Daikyo Rezin CZ ◇ Schott TopPac ◆ 참조 유리 바이알 중 충전
도 2: 산소 스캐빈저로 블리스터된 10ml COC/COP 주사기에 충전된 20% IgG 용액의 ACA. □ BD Sterifill SCF 주사기 * Terumo Plajex 주사기 △ Daikyo Rezin CZ ◇ Schott TopPac ◆ 참조 유리 바이알 중 충전
도 3: 블리스터 부재하에 광으로부터 보호되어 저장된 10ml COC/COP 주사기에 충전된 20% IgG 용액의 흡광도. □ BD Sterifill SCF 주사기 * Terumo Plajex 주사기 △ Daikyo Rezin CZ ◇ Schott TopPac ◆ 참조 유리 바이알 중 충전
도 4: 산소 스캐빈저로 블리스터된 10ml COC/COP 주사기에 충전된 20% IgG 용액의 흡광도. □ BD Sterifill SCF 주사기 * Terumo Plajex 주사기 △ Daikyo Rezin CZ ◇ Schott TopPac ◆ 참조 유리 바이알 중 충전
상세한 설명
본 발명은 산소 스캐빈저를 포함하는 기밀 패키징에 포함된 예비-충전된 중합체 주사기 중 면역글로불린 용액을 포함하는 약제학적 제품에 관한 것이다. 약제학적 제품은 사용준비될 수 있고, 즉, 추가의 이동 단계 또는 희석 또는 재구성과 같은 처리 단계 없이 환자에게 직접적으로 적용할 수 있다. 대안적으로, 면역글로불린 용액은, 특수 주사기 또는 용기가, 예를 들면, 펌프 시스템에서 적용을 위해 필요한 경우, 용이하게 예비-충전된 주사기로부터 특수 주사기 또는 용기 내로 이동될 수 있다.
면역글로불린 용액
면역글로불린 용액은 단클론성 또는 다클론성 면역글로불린(들)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 면역글로불린 용액에 포함된 면역글로불린(들)은 다클론성이다. 면역글로불린은 항체 또는 이의 단편일 수 있다. 바람직하게는, Ig 용액은 IgG 및/또는 IgA 및 IgM과 같은 다른 이소형을 포함한다. 하나의 양태에서, Ig 용액 중 면역글로불린은 본질적으로 IgG로 이루어진다. 또다른 양태에서, Ig 용액 중 면역글로불린은 본질적으로 IgA, 또는 IgA 및 IgM의 혼합물로 이루어진다. 또다른 양태에서, Ig 용액 중 면역글로불린은 IgG, IgA 및 IgM의 혼합물일 수 있다.
면역글로불린은 사람 또는 동물 혈액으로부터 단리되거나 다른 기술, 예를 들면, 재조합 DNA 기술 또는 하이브리도마 기술에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 양태에서, 면역글로불린은 혈장으로부터, 전형적으로 다수 공여자의 혈장의 풀(pool)로부터 수득된다. 혈장으로부터 면역글로불린을 수득하기 위해, 혈장은 보통 알콜 분별에 적용하고, 이를 크로마토그래피, 흡착 또는 침전과 같은 다른 정제 기술과 조합할 수 있다. 그러나, 다른 방법이 또한 사용될 수 있다.
용액은 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 제형화될 수 있다. IgG 용액의 경우에, 최종 제제의 pH는 비교적 높지만 산성 pH, 즉, 약 pH 4.2 내지 5.4의 범위로 조정될 수 있다. 이러한 pH 범위가 다클론성 면역글로불린 G 제제의 저장 특성을 개선시키기 위해 특히 유용하다는 것을 발견하였다. pH 범위는 바람직하게는 4.5 내지 약 5.2이고, pH 범위 약 4.6 내지 5.0이 특히 바람직하고, pH 4.8이 특히 바람직하다. IgA, 또는 IgA 및 IgM의 조합의 경우 더 중성인 pH가 바람직할 수 있다.
바람직한 양태에서, Ig 용액은 상이한 특이성의 면역글로불린을 포함한다. 또다른 바람직한 양태에서, Ig 용액은 상이한 특이성의 면역글로불린을 포함하고, 여기서, 특정 항원에 특이적인 특정 면역글로불린은 건강한 개체로부터의 정상 Ig 제제에 비해 풍부하였다.
Ig 용액은 바람직하게는 안정화제를 포함한다. 바람직하게는, Ig 용액은 하나 이상의 아미노산을 안정화제로서 포함하고; 바람직하게는, 아미노산은 비-극성 염기성 아미노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 목적을 위해 유용한 예시적인 비-극성 염기성 아미노산은, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 오르니틴(염기성 아미노산) 및 이소류신, 발린, 메티오닌, 글리신 및 프롤린(비-극성 아미노산)이다. 프롤린이 특히 유용하다. 안정화제는 비-극성 또는 염기성 아미노산 자체의 그룹의 아미노산일 수 있거나, 2개 이상의 이러한 아미노산의 조합할 수 있다. 아미노산 안정화제는 천연 아미노산, 아미노산 유사체, 개질된 아미노산 또는 아미노산 등가물일 수 있다. L-아미노산이 바람직하다. 프롤린이 안정화제로서 사용되는 경우, 바람직하게는 L-프롤린이다. 또한 프롤린 등가물, 예를 들면, 프롤린 유사체를 사용할 수 있다. 면역글로불린 용액 중 프롤린의 양은 바람직하게는 약 10 내지 약 2000 mmol/l의 범위, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 1000 mmol/l, 더욱 보다 바람직하게는 약 100 내지 500 mmol/l, 가장 바람직하게는 약 250 mmol/l이다.
바람직하게는, 안정화제는 Ig 용액에 적어도 0.2 M의 농도로 존재한다. 보다 바람직하게는, 최종 농도는 0.2 M 내지 0.4 M, 보다 바람직하게는 0.2 M 내지 0.3 M, 가장 바람직하게는 0.25 M이다.
Ig 용액은 바람직하게는 약 5 내지 35% w/v, 보다 바람직하게는 약 10 내지 30% w/v, 더욱 보다 바람직하게는 약 15 내지 30% w/v, 가장 바람직하게는 약 18 내지 25% w/v, 예를 들면, 20% w/v의 단백질 농도를 갖는다. 최종 단백질 농도는 다양한 인자, 예를 들면, 투여 경로, 치료될 상태의 타입 등에 좌우될 것이다. 당해 기술 분야의 숙련가는 의도된 적용을 위한 최적의 단백질 농도를 측정할 수 있을 것이다. 예를 들면, 정맥내 주입을 위해, 본 발명의 최종 제제는 바람직하게는 약 5 내지 15% w/v, 바람직하게는 약 8 내지 12% w/v, 예를 들면, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% 또는 15%의 단백질 농도를 갖는다. 정맥내 사용을 위한 IgG의 경우, 10% w/v, 즉, 100g IgG/리터가 특히 유용하다. 피하 투여를 위해, 더 높은 고 농도, 예를 들면, 약 15 내지 35% w/v, 가장 바람직하게는 약 20 내지 30% w/v, 예를 들면, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% 또는 30%가 선택될 수 있다. 과면역 제제, 예를 들면, Cytogam™ 또는 Rhophylac™에 대해, 더 적은 농도가 바람직할 수 있다. 예를 들면, 농도는 0.5 내지 6%, 1 내지 5%, 1 내지 3%, 예를 들면, 약 1.5%일 수 있다.
Ig 용액 중 IgG 함량은 Ig 용액 중 단백질의 총량에 대하여 바람직하게는 적어도 95%(w/w), 바람직하게는 적어도 96%(w/w), 보다 바람직하게는 적어도 97%(w/w), 보다 바람직하게는 적어도 98%(w/w)이다.
IgA 용액에 대해, Ig 용액 중 IgA 함량은 바람직하게는 적어도 50%(w/w), 보다 바람직하게는 적어도 60%(w/w), 더욱 보다 바람직하게는 적어도 70%(w/w), 가장 바람직하게는 적어도 80%(w/w)이다. IgA 용액은 대부분 단량체성 IgA를 포함할 수 있고, 혈장에서 발견된 바와 같이 동일한 비의 단량체성 대 이량체성/중합체성 IgA를 포함할 수 있거나, 이량체성 IgA 풍부할 수 있고, 또한 분비 성분을 포함할 수 있다.
합한 IgA 및 IgM 용액에 대해, IgA 및 IgM 함량은 적어도 50%(w/w), 바람직하게는 적어도 60%(w/w), 보다 바람직하게는 적어도 70%(w/w), 더욱 보다 바람직하게는 적어도 80%(w/w), 가장 바람직하게는 적어도 90%(w/w)이다. 이러한 제제에서, IgA는 바람직하게는 이량체성 IgA 풍부하다. 용액은 또한 분비 성분을 포함할 수 있다.
Ig 용액은 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제는 부형제일 수 있고, 다른 물질, 예를 들면, 비-완충 물질, 예를 들면, 염화나트륨, 글리신, 수크로스, 말토스 및 소르비톨일 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 정맥내 투여를 위해, 1일당 약 0.2g, 바람직하게는 0.5g 내지 약 2.0g의 면역글로불린/킬로그램의 체중의 용량을 사용할 수 있다.
가장 바람직한 양태에서, Ig 용액은 사람 정상 면역글로불린을 포함하고, 여기서, 1ml의 용액은 적어도 98% IgG를 갖는 사람 혈장 단백질 200 mg/ml 및 0.05 mg/ml 미만의 IgA 함량을 포함한다. IgG 하위부류의 대략적인 분포는 전형적으로 사람 혈장에서의 평균 하위부류 분포와 유사할 것이다. 전형적 제제에서, 대략적인 하위타입 분포는 다음과 같다:
IgG1............62-74%
IgG2............22-34%
IgG3............2-5%
IgG4............1-3%.
이러한 양태에서, 용액은 추가로 하기 부형제: L-프롤린, 폴리소르베이트 80, 및 주사용수를 포함한다.
본 발명의 약제학적 제품 중 Ig 용액은 우수한 안정성을 갖는다. 바람직하게는, Ig 용액은 하기 파라미터에 대하여 동일한 시간 기간 동안 동일한 조건하에 유리 바이알에 저장된 대조 Ig 용액과 유의한 차이를 나타내지 않았다:
- 분자 크기 분포, 크기-배제 HPLC로 측정됨
- 밀도, EP 또는 USP 방법에 따라 디지탈 덴시토미터(densitometer)에 의해 측정함
- pH (1% 단백질 용액)
- Fc 기능 (유럽 약전(European Pharmacopoiea; EP)에 따른 사람 적혈구 시험 (보체 매개 용혈)).
- 프리칼리크레인 활성화제 (PKA), EP에 따른 칼리크레인 활성의 측정에 기초함
- 항-스트렙토리진-0 항체 함량: 항-스트렙토리진-0 항체(ASL-0) 함량은 비탁법으로 측정된다.
- 간염 B 항체 역가 (HBs): 항-HBs의 정량적 측정을 위한 시험은 샌드위치 원리를 기초로 하는 시판되는 원-스텝 고체 상 효소 면역검정(EIA)이다.
- 단백질 순도
평가된 시간 기간은 바람직하게는 적어도 6개월, 보다 바람직하게는 적어도 12개월, 보다 바람직하게는 적어도 18개월, 보다 바람직하게는 적어도 24개월, 더욱 보다 바람직하게는 적어도 30개월, 가장 바람직하게는 36개월 이상이다.
바람직하게는, 상기한 파라미터 중 적어도 2개, 보다 바람직하게는 적어도 3 또는 적어도 4, 또는 적어도 5, 또는 적어도 6, 또는 적어도 7개는 대조 용액에 비해 변화되지 않았다. 가장 바람직하게는 상기한 파라미터 모두는 대조 용액에 비해 변화되지 않았다.
특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 제품에서 Ig 용액은 동일한 시간 기간 동안 동일한 조건하에 유리 바이알에 저장된 대조 Ig 용액 보다 하기 파라미터에 대하여 우수하다:
- 착색, 350/500 nm에서 UV/VIS 소광 측정으로 측정됨(실시예 참조)
- 항보체성 활성(ACA): 항보체성 활성은 민감화된 양 적혈구 및 사람 혈청을 보체 공급원으로서 사용하여 용혈계에서 측정됨(ACA HS), 실시예 참조.
예를 들면, 본 발명의 약제학적 제품에서 350 nm에서 Ig 용액의 흡광도는 18, 24, 30 또는 심지어 36개월 동안 동일한 조건하에 저장 후 유리 바이알 중 대조 용액의 것 보다 낮을 수 있다.
본 발명의 약제학적 제품에서 Ig 용액의 ACA는 18, 24, 30 또는 심지어 36개월 동안 동일한 조건하에 저장 후 유리 바이알 중 대조 용액의 것 보다 낮을 수 있다.
주사기
본 발명의 "중합체 주사기"는 전형적으로 중합체 물질로 만들어진 배럴 및 배럴의 내부 표면과 긴밀하게 접촉된 슬라이딩 플러그를 포함하는 플런저를 갖는다. 하나의 말단에, 배럴은 캡 또는 주사 니들을 갖는다. 반대 말단에, 배럴은 개방 말단을 갖고, 플런저는 개방 말단 내로 삽입된다. 주사기는 또한 배럴로부터 플런저의 목적하지 않는 빼냄(withdrawal)을 방지하기 위한 수단을 가질 수 있다. 이러한 수단은 당해 기술 분야의 숙력가에게 공지되어 있다.
적어도 배럴은 중합체로 만들어진다. 바람직하게는, 또한 플런저는 중합체로 만들어진다. 주사기는 상이한 중합체 물질로 만들어질 수 있다. 배럴의 중합체 물질은 바람직하게는 투명하다.
바람직하게는, 플런저 로드가 또한 포함되고, 이는 플런저에 이미 부착되어 공급될 수 있거나, 개별적으로 공급될 수 있고, 플런저에 사용자에 의해, 예를 들면, 플런저 로드를 플런저 내로 나사조임(screwing)으로 부착될 수 있다. 플런저 로드는 기밀 패키징 내에 제공될 수 있거나, 개별적으로 공급될 수 있다. 바람직하게는, 플런저 로드는 또한 중합체 물질로 만들어지고, 이는 배럴을 만드는 중합체 물질과 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "중합체" 또는 "중합체 물질"은 다수의 반복되는 하위단위(subunit)로 구성된 거대 분자를 언급한다. 중합체는 단지 하나의 타입의 하위단위 또는 단량체(단독중합체)를 포함할 수 있거나, 2개 이상의 상이한 하위단위(공중합체)를 포함할 수 있다. 상기 용어는 합성 또는 반-합성 중합체를 지시한다. 바람직하게는, 중합체는 폴리올레핀, 아크릴성 중합체, 플루오르화 중합체, 디엔 중합체, 비닐 공중합체, 알데히드 축합 중합체, 셀룰로스, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리설파이드, 사이클릭 올레핀 중합체, 및 사이클릭 올레핀 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 중합체 물질은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 및 폴리비닐 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리올레핀이다.
또다른 양태에서, 중합체 물질은 폴리아크릴로니트릴, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리메틸 아크릴레이트, 폴리에틸 아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 엘라스토머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아크릴성 중합체이다.
또다른 양태에서, 중합체 물질은 폴리테트라플루오로에틸렌, 플루오로엘라스토머, 폴리비닐 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 플루오라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 플루오르화된 중합체이다.
또다른 양태에서, 중합체 물질은 폴리부타디엔, 폴리클로로프렌, 및 폴리이소프렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 디엔 중합체이다.
또다른 양태에서, 중합체 물질은 아크릴로니트릴부타디엔-스티렌, 스티렌-부타디엔 고무, 스티렌-아크릴로니트릴, 니트릴 고무, 부틸 고무, 스티렌-부타디엔 및 스티렌-이소프렌 블록 공중합체, 에틸렌-프로필렌 공중합체 및 스티렌-말레산 무수물 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비닐 공중합체이다.
또다른 양태에서, 중합체 물질은 페놀 포름알데히드, 우레아-포름알데히드 중합체 및 멜라민-포름알데히드 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 알데히드 축합 중합체이다.
또다른 양태에서, 중합체 물질은 레이온, 셀룰로스 니트레이트 및 셀룰로스 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 셀룰로스 중합체이다.
또다른 양태에서, 중합체 물질은 나일론 및 아라미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리아미드이다. .
또다른 양태에서, 중합체 물질은 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 분해성 폴리에스테르, 알키드 및 불포화된 폴리에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리에스테르이다.
또다른 양태에서, 중합체 물질은 폴리아세탈, 폴리페닐렌 옥사이드, 폴리에테르케톤, 폴리에테르에테르케톤, 및 지방족 폴리에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리에테르이다.
또다른 양태에서, 중합체 물질은 폴리아미드이미드 및 폴리에테르이미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 폴리이미드이다.
가장 바람직하게는, 중합체 물질은 사이클릭 올레핀 중합체(COP) 또는 사이클릭 올레핀 공중합체(COC)이다. 이들 중합체는 자체 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌을 참조한다[참조: IUPAC technical report, Pure Appl. Chem., Vol. 77, No. 5, pp. 801-814, 2005].
주사기의 배럴의 내벽은 코팅되지 않을 수 있거나, 예를 들면, 실리콘-함유 물질로 코팅될 수 있다. 실리콘-함유 물질은 바람직하게는 폴리디메틸 실록산, 예를 들면, 디메틸디페닐폴리실록산 공중합체, 디메틸, 메틸페닐폴리실록산 공중합체, 폴리메틸페닐실록산, 및 메틸페닐, 디메틸실록산 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 주사기의 배럴의 내벽이 코팅되지 않고 사용되는 경우, 플런저는 이의 미끄러짐성을 증가시키도록, 예를 들면, 플루오르화된 중합체 물질, 예를 들면, PTFE로 코팅하여 처리할 수 있다.
주사기의 명목 용적은 1ml 내지 150ml, 바람직하게는 2ml 내지 125ml, 보다 바람직하게는 3ml 내지 100ml, 보다 바람직하게는 4ml 내지 750ml, 또는 5ml 내지 50ml의 범위일 수 있다. 바람직하게는 주사기의 명목 용적은 1ml, 2ml, 2.25ml, 2.5ml, 3ml, 4ml, 5ml, 10ml, 15ml, 20ml, 30ml, 40ml, 50ml, 75ml, 100ml, 125ml, 또는 150ml이다.
예비-충전된 주사기 내의 Ig 용액의 용적은 1ml 내지 120ml, 바람직하게는 2ml 내지 100ml, 보다 바람직하게는 3ml 내지 80ml, 보다 바람직하게는 4ml 내지 60ml, 또는 5ml 내지 50ml의 범위일 수 있다. 바람직하게는 예비충전된 주사기 내의 Ig 용액의 용적은 1ml, 2ml, 3ml, 4ml, 5ml, 10ml, 15ml, 20ml, 30ml, 40ml, 50ml 또는 100ml이다.
전형적으로 예비-충전된 주사기 내 헤드스페이스가 존재할 것이다. 용어 "헤드스페이스"는 주사기 내에 용액 위의 가스 층을 언급한다. 예비-충전된 주사기 내의 헤드스페이스의 용적은 전형적으로 Ig 용액의 용적의 30% 미만, 바람직하게는 25%미만, 보다 바람직하게는 20% 미만이고, 더욱 보다 바람직하게는 15% 미만, 가장 바람직하게는 10% 미만, 예를 들면, 5 내지 10%이다. 달리 표현하면, 더 작은 주사기(5ml 이하)에서 헤드스페이스는 전형적으로 주사기 배럴의 약 2 내지 3 mm이고, 더 큰 주사기에서 약 3 내지 5 mm이다. 그러나, 헤드스페이스는 추가로 진공 스토핑 기술을 사용하여 감소될 수 있다.
특히, 본 발명의 산소 스캐빈저를 포함하는 기밀 패키징 중 예비-충전된 주사기는 18 또는 24개월, 심지어 30개월의 또는 심지어 36개월의 연장된 저장 기간 후 Ig 제제의 우수한 안정성을 실온에서 암실에서 제공한다. 20% Ig 제제를 참조로서 사용하는 경우, 본 발명의 산소 스캐빈저를 포함하는 기밀 패키징 중 예비-충전된 주사기는 면역글로불린 용액의 흡광도 A350-500nm가 24개월 동안 25℃에서 암실에서 저장시 0.15 아래로 유지되고, 바람직하게는 흡광도 A350-500nm가 심지어 36개월 동안 저장 후에도 0.15 아래로 유지됨을 제공한다. 본 발명의 산소 스캐빈저를 포함하는 블리스터 팩 중 예비-충전된 주사기는 25℃에서 암실에서 36개월 동안 저장하는 경우 0.1 미만, 바람직하게는 0.08 미만, 더욱 보다 바람직하게는 0.05 미만, 가장 바람직하게는 0.02 미만의 A350-500nm의 증가를 나타내는 안정한 면역글로불린 제제를 제공한다.
20% Ig 제제를 참조로서 사용하는 경우, 본 발명의 산소 스캐빈저를 포함하는 기밀 패키징 중 예비-충전된 주사기는 면역글로불린 용액의 ACA가 24개월 동안 25℃에서 암실에서 저장시 25% 아래, 바람직하게는 20% 아래, 보다 바람직하게는 18% 아래로 유지되고, 바람직하게는 ACA가 심지어 36개월 동안 저장 후 25% 아래, 바람직하게는 20% 아래, 더욱 보다 바람직하게는 15% 아래로 유지됨을 제공한다. 본 발명의 산소 스캐빈저를 포함하는 기밀 패키징 중 예비-충전된 주사기는 25℃에서 암실에서 36개월 동안 저장하는 경우 0.1 미만, 바람직하게는 0.08 미만, 더욱 보다 바람직하게는 0.05 미만, 가장 바람직하게는 0.02 미만의 ACA의 증가를 나타내는 안정한 면역글로불린 제제를 제공한다.
예비-충전된 주사기는 부착된 니들, 바람직하게는 피하주사기 니들과 함께 공급될 수 있다. 니들은 다양한 게이지 값을 가질 수 있다. 니들의 게이지 값은 18 내지 35G, 바람직하게는 20 내지 30G의 범위일 수 있다. 니들의 바람직한 게이지 값은 의도된 투여 경로에 좌우되어 가변적일 것이다. 예를 들면, 근육내 투여를 위해 18 내지 21G가 바람직하고, 정맥내 투여를 위해, 23 내지 25G가 바람직한 반면, 피하 투여를 위해, 25 내지 30G가 바람직하고, 보다 바람직하게는 25 내지 29G, 가장 바람직하게는 27 내지 29G이다. 근육내 투여를 위해, 20 내지 22G 니들이 바람직할 수 있다.
대안적으로, 니들은 예비-충전된 주사기와 개별적으로 공급될 수 있지만, 주사기와 함께, 예를 들면, 키트로서 공급될 수 있다. 예를 들면, 산소 스캐빈저를 갖는 기밀 패키징 중 예비-충전된 주사기는 추가 패키징에서 개별적인 니들과 함께 패키징될 수 있다. 플런저 로드는 또한 플런저로부터 탈착되어, 키트의 일부로서 공급될 수 있다. 키트의 모든 성분은 기밀 패키징 내에 공급되거나, 개별적으로 패키징될 수 있다.
이차 패키징
본 발명의 약제학적 제품은 이차 패키징을 포함하고, 여기서, 예비-충전된 주사기는 이차 패키징 내에 존재한다. 이차 패키징은 바람직하게는 블리스터 팩이고; 대안적으로 밀봉된 파우치일 수 있다. 기밀 이차 패키징을 위한 다른 선택이 또한 예상된다. 이차 패키징, 바람직하게는 블리스터 팩은, 바람직하게는 산소-투과성 물질로 만들어지고, 또한 본원에 "기밀"로 언급된다. 용어 "산소-투과성" 또는 "기밀"은, 성형되지 않은 물질에 대한 산소 전달 속도가 1 bar의 압력, 23℃의 온도, 및 35%의 상대습도에서 DIN 53380에 따라 측정하여 1일당 5 cm3/m2 보다 적도록, 산소에 대한 배리어를 제공하는 물질을 언급한다. 바람직하게는, 산소 전달 속도는 1일당 3 cm3/m2 보다 적고, 보다 바람직하게는 1일당 2 cm3/m2 보다 적고, 더욱 보다 바람직하게는 1일당 약 1 cm3/m2 미만이다. 물질은 중합체일 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위해 적합한 중합체는 임의의 열가소성 단독중합체 또는 공중합체를 포함한다. 중합체의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(비-배향된 PET, 배향된 PET 또는 PETG), 폴리에틸렌 나프탈레이트(PEN), 폴리에틸렌 나프탈레이트 공중합체(예를 들면, 약 10% 내지 25%의 비로 PET와 블렌드된 PEN), 나일론, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리테트라플루로에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리카보네이트, 에틸렌 공중합체(예를 들면, 에틸렌-비닐 아세테이트, 에틸렌-알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 에틸렌아크릴성 산 또는 메타크릴성 산, 에틸렌-아크릴성 또는 메타크릴성 산 이오노머) 폴리아미드(예를 들면, 나일론 6, 나일론 66 및 나일론 612) 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리트리메틸렌 테레프탈레이트, 폴리비닐리덴 디클로라이드, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 아세테이트, 폴리아크릴산, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-프로필렌 공중합체, 폴리(1-헥센), 폴리( 4-메틸-1 펜텐), 폴리(1-부텐), 폴리(3-메틸-1-부텐), 폴리(3-페닐-1-프로펜), 폴리(비닐사이클로헥산) 및 본 발명의 목적을 성취하기 위해 임의의 다른 적합한 중합체를 포함한다. 상이한 중합체의 블렌드를 또한 사용할 수 있다. 대안적으로, 물질, 예를 들면, 호일, 또는 상기한 물질과 호일, 예를 들면, 알루미늄 호일의 조합물이 사용될 수 있다.
이차 패키징은 산소 스캐빈저를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "산소 스캐빈저"는 포집된 산소와 또는 패키징이 밀봉된 후 패키징 내부로 누출된 산소와, 또는 주사기 중 Ig 용액으로부터 누출된 산소와 반응하거나 결합하여 폐쇄된 패키징의 내부에서 산소를 제거할 수 있고; 또는 이는 패키징 물질을 통해 산소의 관류를 방지하거나 감소시킬 수 있는 물질 또는 화학적 화합물을 의미한다.
산소 스캐빈저는 이차 패키징의 내부에 포함될 수 있고, 예를 들면, 사쉐 또는 다른 다공성 용기에 포함될 수 있다. 대안적으로 일차 또는 이차 패키징 자체의 물질에 또는 일차 또는 이차 패키징의 표면 상 코팅으로서 또는 상기한 것들 중 일부 또는 모두의 조합으로 도입될 수 있다. 예를 들면, 산소 스캐빈저는 주사기, 예를 들면, COC 다층 주사기(제조원: Mitsubishi Gas Chemical)의 중합체 물질에 도입할 수 있다. 하나의 산소 스캐빈저 또는 2개 이상의 산소 스캐빈저의 조합을 사용할 수 있다.
활성 산소 스캐빈저의 화학 메카니즘을 기초로 하여, 이는 하기 범주로 분류될 수 있다(참조: M.L. Rooney, Active Food Packaging, Blackie Academic & Professional, 1st Ed. 1995):
- 무기 산소 스캐빈저, 예를 들면, 금속 분말
- 아스코르브산 기반 스캐빈저
- 효소 스캐빈저
- 중합체 기반 산소 스캐빈저
예를 들면, 산소-포집 물질은 칼슘, 마그네슘, 스칸듐, 티탄, 바나듐, 크롬, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 은, 주석, 알루미늄, 안티몬, 게르마늄, 규소, 납, 카드뮴, 로듐, 이의 조합물로부터 선택된 산소-포집 요소 및 필요한 경우 면역글로불린이 본 발명의 약제학적 제품에 유해한 영향을 미치지 않도록 하는 용기 저장 동안 효과적인 산소 포집을 위해 적합한 임의의 다른 물질을 포함할 수 있다.
보다 바람직하게는, 산소-포집 물질은, 예를 들면, 칼슘, 마그네슘, 티탄, 바나듐, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 및 주석으로부터 선택된 산소-포집 요소를 포함한다. 이들 산소-포집 요소가 화합물, 예를 들면, 옥사이드 및 염, 또는 그외의 다른 요소과 결합된 것 중 혼합물로서 존재할 수 있고, 단, 산소-포집 요소는 분자 산소와 반응할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 적어도 하나의 산소-포집 요소를 포함하는 금속 합금이 또한 적합할 수 있다.
본 발명과 일치하는 예의 방식으로, 산소-포집 패키징 벽은 무기 분말 및/또는 염을 도입하여 제조할 수 있다. 분말은 환원된 금속 분말, 예를 들면, 환원된 철 분말일 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, 패키지 벽에서 산소 스캐빈저를 중합체 물질의 산소 포집 특성을 촉매하기 위해 전이-금속 염과 조합된다. 유용한 촉매는 적어도 2개의 산화 상태 사이에 용이하게 상호변환될 수 있는 것들을 포함한다. 참조: Sheldon, R. A.; Kochi, J. K.; "Metal-Catalyzed Oxidations of Organic Compounds" Academic Press, New York 1981.
중합체 기반 산소 스캐빈저는 고 분자, 에틸렌성 불포화된 탄화수소로 이루어진다. 활성화 단계는 종종 사용자가 목적하는 경우 산소 포집을 시작할 수 있다. 중합체 기반 산소 흡수제는 다음 회사에서 제공한다: Mitsubishi Gas Chemical, Chevron Phillips, Southcorp Packaging, Cryovac 및 Honeywell. 중합체-기반 스캐빈저는 본 발명에 따라서 바람직하다.
특정 양태에서, 주사기의 헤드스페이스에 가스가 존재한다. 가스는 주위 공기와 비교하여 감소된 산소 함량을 가질 수 있다. 그러나, 본 발명에서, 충전 및 스토핑 전/동안 헤드스페이스 중 산소의 양을 감소시키지 않더라도, Ig 제제에 용해된 산소 농도는 전형적으로 저장 동안 낮아질 것이고, 따라서, 연장된 저장 기간 동안 충전 공정 직후 200μmol/l 아래, 및 이어서 바람직하게는 175μmol/l 아래, 보다 바람직하게는 150μmol/l 아래, 더욱 보다 바람직하게는 125μmol/l 아래, 및 가장 바람직하게는 100μmol/l 아래의 농도일 것이다. 따라서, 장기간 저장시 황색 착색은 Ig 제제가 실온에서 저장된 경우 유의하게 감소될 수 있다.
가스 상 중 산소 함량의 측정 방법은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들면, 산소 함량은 레이저 흡수 분광계, 특히 조정할 수 있는 다이오드 레이저 흡수 분광계로 측정할 수 있고, 따라서, 헤드스페이스 가스에 포함된 다른 성분의 간섭을 제거할 수 있다. 특히, 산소 함량은 PreSens(Precision Sensing GmbH)로부터의 타입 MicroxTX3의 장치를 통해 측정할 수 있고, 이에 의해, 산소는 발광의 동적 켄칭을 통해 섬유 광학 미니센서에 의해 측정한다.
기밀 패키징의 가스에서, 불활성 가스의 함량은 패키징의 밀봉시에 80 vol-% 초과, 바람직하게는 84 vol-% 초과, 보다 바람직하게는 88 vol-% 초과, 보다 바람직하게는 90 vol-% 초과, 및 가장 바람직하게는 93 vol-% 초과인 것이 추가로 바람직하다. 불활성 가스는 예를 들면, 질소, 아르곤, 다른 비활성 가스 또는 이의 혼합물일 수 있다. 이의 이용가능성을 고려할 때, 질소가 바람직하게 사용된다. 이는 블리스터가 스캐빈저에 의한 산소 결합으로 인해 변형되지 않는다는 추가 이점을 갖는다. 추가로, 이는 스캐빈저의 수명을 증가시킨다.
바람직한 양태에 따르면, 패키징 가스는 대략적으로 대기압에서 존재한다. 그러나, 또한 패키징 내 압력을 감소시키는 것, 즉, 밀봉 전 패키징에서 가스를 빼내는 것이 유리할 수 있다.
바람직한 양태에 따르면, 산소 스캐빈저의 존재 또는 부재하에 불활성 가스 처리하에 밀봉된 경우 기밀 패키징 중 산소 함량은 밀봉 약 1주일 후 1% 미만 산소, 바람직하게는 0.5% 미만, 더욱 보다 바람직하게는 약 0.2% 이하이다. 산소 스캐빈저 부재하에 12개월 후, 기밀 패키징 중 산소 함량은, 불활성 가스 처리하에 밀봉된 경우, 8% 미만 산소, 바람직하게는 6% 미만 산소, 보다 바람직하게는 5% 미만 산소, 더욱 보다 바람직하게는 약 4% 미만 산소이다. 산소 스캐빈저하에 12개월 후, 기밀 패키징 중 산소 함량은 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만, 보다 바람직하게는 0.2% 미만, 가장 바람직하게는 0.1% 미만 산소가 남아있다. 바람직하게는, 적용한지 18개월 후, 보다 바람직하게는 24개월 후, 더욱 보다 바람직하게는 30개월 후, 가장 바람직하게는 심지어 36개월 이상 후 동일하다.
이차 패키징은 투명할 수 있거나, 불투명할 수 있다. 용어 "불투명"은 통과시키는 빛의 양을 제한하는 물질을 언급한다. 바람직하게는, 빛의 양은 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 더욱 보다 바람직하게는 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 가장 바람직하게는 적어도 95%까지 감소된다. 특히, 파장 250 nm 내지 790 nm의 빛이 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 더욱 보다 바람직하게는 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 가장 바람직하게는 적어도 95%까지 감소되는 경우 바람직하다.
그러나, 사용자가 이차 패키징을 분해하지 않고 제품의 육안 검사를 가능하게 하기 때문에 투명 이차 패키징을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
외부 패키징, 예를 들면, 3차 패키징을, 또한 사용할 수 있다. 바람직하게는 외부 패키징이 비-투명이다. 바람직하게는, 적합한 패키징은 제품이 광으로부터 보호되도록 사용된다.
치료학적 치료제
본 발명의 약제학적 제품은 면역결핍 장애, 예를 들면, 일차 또는 이차 면역결핍의 치료에 사용하기 위해 바람직하다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 제품으로 치료될 장애는 선천적 무감마글로불린혈증 및 저감마글로불린혈증, 공통 가변성 면역결핍, 중증 복합 면역결핍, 및 재발성 감염을 갖는 IgG 하위부류 결핍으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
치료제는 추가로 중증 속발성 저감마글로불린혈증 및 재발성 감염을 갖는 골수종 또는 만성 림프성 백혈병에서 대체 요법일 수 있다.
본 발명의 제품은 또한 자가면역 질환 및 특정 신경학적 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스(SLE), 항인지질 증후군, 면역성혈소판감소(ITP), 가와사키병, 길랑 바레 증후군(GBS), 다발경화증(MS), 만성 염증성 탈수초 다발신경병증(CIDP), 다초점 운동 신경병증(MMN), 중증근육무력증(MG), 피부 수포성 질환, 공피증, 피부근염, 다발근육염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다운증후군 관련 알츠하이머병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 루이소체 치매, 전두측두엽 변성 또는 혈관치매의 치료에서 사용될 수 있다.
약제학적 제품은 정맥내 또는 피하 투여될 수 있고, 바람직하게는 피하로 투여된다. 하나의 양태에서, 면역글로불린 용액은 평가 기사[참조: R.S.Shapiro (2013, Annals of Allergy, Asthma & Immunology 111 (1) 51-56)]에 기술된 소위 "신속 푸쉬(rapid push)" 기술로 투여된다. 상기 기술에 따라서, 주사기 및 버터플라이 니들이 환자가 편안하게 생각할 정도로 빨리 피부 아래에 SCIg를 푸쉬하는데 사용된다(보통 1 내지 2 cc/min). 이에 따라, 상기 기술에 의한 투여는 보통 단지 5 내지 20분이 걸린다.
환자에게 투여되는 용량은 치료될 상태에 좌우되어 0.2 내지 2g/kg 체중 범위이다. 용량은 전형적으로 환자의 개개의 필요에 따라 조정된다.
용량은 약동학 및 임상적 반응 및 혈청 IgG 최저치에 의존하여 각 환자에 대해 개별화될 필요가 있을 수 있다. 하기 가이드라인은 면역결핍 상태에 적용된다: 피하 경로를 사용한 용량 용법은 IgG의 지연된 수준을 성취하여야 한다. 적어도 0.2 내지 0.5 g/kg(1.0 내지 2.5ml/kg) 체중의 적재 용량이 요구될 수 있다. 이는 수일 동안 나누어질 필요가 있다. 정상 상태 후, IgG 수준에 이르고, 유지 용량이 반복된 간격으로 투여되어 0.4 내지 0.8 g/kg(2.0 내지 4.0ml/kg) 체중의 정도의 누적 개월 용량에 도달한다.
최저치를 측정하고 환자의 임상적 반응과 연관하여 평가하여야 한다. 임상적 반응(예를 들면, 감염 속도)에 좌우되어, 용량 및/또는 용량 간격의 조정은 더 높은 최저치를 목적으로 하기 위해 고려될 수 있다.
자가면역 또는 신경학적 상태의 치료를 위해, 용량은 보통 더 높다. 숙련된 의사는 보통 치료에 대한 환자의 반응에 따라서 용량을 조절할 것이다.
실시예
IgPro20(상표명 Hizentra)은 프롤린(250mM) 및 폴리소르베이트-80 중 4.8의 pH에서 제형화된 20% 다클론성 IgG 용액이다. 보통 유리 바이알 내에 제공된다. 저장 동안 변색을 완화시키기 위해, 바이알을 전형적으로 충전 및 스토핑 절차 동안 질소로 가스처리하였다. 추가로, 바이알을 광으로부터 보호되도록 저장한다. 단백질 용액의 변색은 가장 민감성이고, IgPro20에 대한 저장-수명 제한 요소이다.
IgPro20이 또한 COC/COP 사용준비 주사기에서 안정할 수 있는지를 평가하였다.
COC/COP 주사기를 가스 및 수증기에 대한 특정한 투과성을 갖는다. 이러한 이유를 때문에, 상이한 스토핑 및 (이차) 패키징 대안을 시험하였다: 포지셔닝 튜브(positioning tube)(Setzrohr)를 사용한 "전통적인" 스토핑 및 진공 스토핑.
실시예 1: 중합체 주사기 중 IgPro20의 장기간 안정성: 상이한 주사기 및 상이한 스토핑 기술의 비교.
주사기(10ml)를 4명의 상이한 제조자로부터 입수하였다: Schott, Becton Dickinson, Terumo 및 Daikyo. 주사기를 IgPro20로 층류 벤치에서 연동 펌프를 사용하여 충전하였다. 대안적으로, 스토핑을 반-자동 SVP100 스토핑 장치(제조원: Bausch+Stroebel)로 수행하였다.
충전 및 스토핑 후, 주사기를 이차 패키징 부재하에 광으로부터 보호되어 저장하거나, 기밀 알루미늄 다층 호일(제조원: Swisspack)에서 패키징하였다. 기밀 알루미늄 다층 호일에 블리스터된 주사기를 추가로 2개 그룹으로 나누었다: 주사기 중 대안적인 하나의 그룹을 중합체 기반 산소 스캐빈저로 저장하였기 때문에, 철 산화물 기반 산소 스캐빈저의 존재 및 부재하에 공-패키징하였다.
후속적으로 주사기를 정상 온도 및 승온하에 용액의 안정성을 평가하기 위해 20℃ 및 37℃에서 저장하였다. 샘플을 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 및 36개월 후 수집하고 분석하였다.
모든 파라미터를 당해 기술 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 입증된 방법으로 측정하였다.
분석된 파라미터는 하기와 같다:
변색: 350/500 nm에서 UV/VIS 소광 측정: 변색을 검출하기 위해 제품의 소광을 측정하는 광도측정 방법. 색 강도를 색 특이적 파장(350nm) 및 참조 파장(500nm) 사이에 소광 차이로 측정한다. 참조 파장에서 흡광도를 빼서 탁도, 비-황색 흡광 및 유광을 보상한다. 최종 결과는 색의 강도에 대한 결론을 가능하게 한다.
분자 크기 분포: 크기-배제 HPLC, 유럽 약전(European Pharmacopoeia) 2.2.46 "Chromatographic separation techniques", 유럽 약전 2.2.30 "Size exclusion chromatography", 유럽 약전 0918 "Human Normal Immunoglobulin", 및 유럽 약전 0255 "Human Albumin Solution"에 따라서 수행함.
밀도: 유럽 약전 2.2.5 "Relative Density" and United States Pharmacopoeia method <841> "Specific Gravity"에 따른 디지탈 덴시토미터.
pH: 유럽 약전 2.2.3 "Potentiometric Determination of pH", 유럽 약전 0918 "Human Immunoglobulin" 및 유럽 약전 0255 "Human Albumin Solution"에 따른 1% 단백질 용액의 pH.
Fc 기능: 유럽 약전 2.7.9 "Test for Fc-function in Immunoglobulin"에 따른 사람 적혈구 시험(보체 매개 용혈): 간단히, 혈액형 0의 사람 적혈구를 풍진 항원으로 코팅한다. 시험될 면역글로불린 샘플을 첨가하고, 혼합물을 인큐베이팅한다. 기니 피그 보체 첨가 후, 적혈구의 용해를 세포 표면 상 항원-항체 착물에 의한 보체 활성화를 통해 유도한다. 용혈의 운동학을 광도측정으로 541 nm에서 시간 의존 흡광으로서 측정하고, BRP 사람 정상 면역글로불린 표준에 대하여 평가된 참조 면역글로불린 제제에 대하여 비교하였다.
프리칼리크레인 활성화제 (PKA): 시험을 유럽 약전 2.6.15 "Prekallikrein Activator"에 따른 칼리크레인 활성의 측정을 기초로 한다. 프리칼리크레인 활성화제(PKA)는 프리칼리크레인(PK)을 칼리크레인으로 활성화시키고, 이어서, 이를 H-D-프롤릴-L-페닐알라닐-L-아르기닌-p-니트로아닐리디드 디하이드로클로라이드를 p-니트로아닐린(pNA)로 가수분해를 통해 전환시킨다. p-니트로아닐린의 증가를 광도측정으로 405 nm에서 측정한다.
항보체성 활성 (ACA): 항보체성 활성은 민감화된 양 적혈구 및 사람 혈청을 보체 공급원으로서 사용하여 용혈계에서 측정됨(ACA HS). 10 mg/ml에서 면역글로불린 용액의 특정 용적을 보체의 특정 용적과 함께 인큐베이팅한다. 이어서, 유리 보체를 민감화된 양 적혈구를 사용하여 용혈계에서 역가한다. 항보체성 활성을 보체 소비 대 보체 대조군 소비의 비로서 계산한다.
항-스트렙토리진-0 항체 함량: 항-스트렙토리진-0 항체(ASL-0) 함량을 비탁법으로 측정한다. 간단히, 스트렙토리진-0로 코팅된 폴리스티렌 분자를 항-스트렙토리진-0 항체를 포함하는 샘플과 혼합한 경우 교착(agglutinate)시킨다. 큐벳을 통해 통과시킨 적외선 고성능 광 다이오드의 빔을 교착물 상에 산란시킨다. 산란된 광을 렌즈 시스템을 사용하여 광 검출기에 의해 측정한다.
간염 B 항체 역가 (HBs): 항-HBs의 정량적 측정을 위한 시험은 샌드위치 원리에 기초한 시판되는 원-스텝 고체 상 효소 면역검정(EIA)이다.
다른 비-안정성-민감성 파라미터, 예를 들면, 알루미늄 함량, 폴리소르베이트-80 및 프롤린 농도, 단백질 순도를, 또한 측정하였다.
결과:
인자 분자 크기 분포, 밀도, pH, Fc 기능, PKA, 항-스트렙토리진-0 및 HBs에 대해, 바이알 내로 충전된 또는 중합체 주사기(이의 스토핑 기술 및 이차 패키징과 독립적으로) 내로 충전된 IgPro20 간의 상대적 차이가 없음을 검출하였다.
결과는 도 1 내지 4에 나타낸다. 어떠한 유의한 차이도 이 시험에서 시험된 상이한 주사기 간에 관찰되지 않았다. 350nm/500nm에서의 흡광도로 측정된 바와 같이, 저장 시간을 증가시키면, 참조 유리 바이알(즉, 불활성 가스 처리로 충전되고 스토퍼된 유리 바이알)에서 저장된 IgPro20 용액이, 이차 패키징 없이 주사기에서 저장된 IgPro20 보다 약간 더 적게 변색을 나타내는 것을 볼 수 있다(참조: 도 3). 그러나, 놀랍게도 주사기가 산소 스캐빈저를 갖는 밀봉된 이차 패키징 내에 패키징되는 경우, IgPro20은 참조 유리 바이알에서 보다 유의하게 낮은 변색을 나타내었다(도 4).
유사한 결과를 ACA에 대해 수득하였다. 암실에서 이차 패키징 없이 소정 시간 동안 저장한 경우, 주사기에 충전한 IgPro20는 참조 유리 바이알 중 IgPro20 보다 약간 더 높은 ACA를 나타내었다(참조: 도 1). 그러나, 놀랍게도, 산소 스캐빈저와 함께 밀봉된 이차 패키징에서 저장한 경우, 주사기 중 IgPro20 용액은 장기간 저장 후 참조 유리 바이알 중 저장된 IgPro20 보다 유의하게 더 낮은 ACA를 나타내었다(참조: 도 2).
스토핑 기술:
이차 패키징 없이 저장된 주사기에 대해, 스토핑 기술은 중요하지 않는 것으로 밝혀졌다. 사용된 스토핑 기술에 상관없이 350nm/500nm에서의 흡광도에서 샘플간 어떠한 유의한 차이도 관찰되지 않았다.
이차 패키징으로 밀봉되고 산소 스캐빈저와 함께 저장된 주사기에 대해, 스토핑 기술은 또한 관련이 없는 것으로 밝혀졌다. 사용된 스토핑 기술에 상관없이 350nm/500nm에서의 흡광도에서 어떠한 유의한 차이도 발견되지 않았다.
산소 스캐빈저 부재하에 블리스터된 COC/COP 주사기 내로 충전된 IgPro20의 변색은 진공 기술을 사용하여 스토퍼된 주사기에 의해 약간 덜 확연할 수 있지만, 이의 차이는 제품 저장-수명에 관련되지 않는 것으로 판단되었다.
스토핑 기술은 ACA에 영향을 주지 않았다.
실시예 2: 패키징 동안 불활성 가스 처리.
본 발명자들은 이전에 충전 및 스토핑 동안 유리 바이알의 불활성 가스 처리는 유리 바이알 중 IgPro20의 안정성에 유익한 영향을 준다는 것을 발견하였다(참조: WO 2011/104315). 발명자들은 산소 스캐빈저를 갖는 이차 패키징이 중합체 주사기 중 IgPro20의 저장에 유리하다는 것을 발견하였기 때문에, 본 발명자들은 불활성 가스 처리를 패키징 단계 동안 적용하여 저장 안정성을 추가로 개선시킬 수 있는지 연구하기를 원하였다.
일련의 5ml 주사기(제조원: Schott)를 무균성으로 실제 크기 충전 라인(제조원: Optima) 상에 충전하였다. 스토핑을 전통적으로 포지셔닝 튜브 ("Setzrohr")로 발생시켰다. 육안 검사 후, 주사기를 높은 산소 기밀 플라스틱 블리스터(Sudpack Verpackungen)에 불활성 가스 처리(질소)의 존재 또는 부재하에, 산소 스캐빈저의 존재 또는 부재하에 패키징하였다. 산소 스캐빈저를 Standa (ATCO) 및 Mitsubishi Gas Chemical (Ageless)로부터 입수하였다.
동일한 파라미터를 실시예 1에서 시험하였다.
결과:
변색 및 ACA에 미치는, 이에 따라 제품 저장 수명에 미치는, 산소 스캐빈저의 긍정적인 영향은 효과를 확인하였다. 블리스터 동안 불활성 가스 처리는 산소 스캐빈저가 패키징에 포함되는 경우 어떠한 추가의 유의한 효과를 나타내지 않았다. 그러나, 불활성 가스 처리는 중합체 주사기에서 IgPro20의 장기간 안정성이 요구되는 산소 스캐빈저의 양을 제한하는 것이 여전히 유용할 수 있다.

Claims (23)

  1. 예비-충전된 중합체 주사기 중 다클론성 면역글로불린 용액 및 산소 스캐빈저(scavenger)를 포함하는 기밀 패키징(air-tight packaging)을 포함하는 약제학적 제품(pharmaceutical product).
  2. 제1항에 있어서, 상기 면역글로불린 용액이 정맥내 또는 피하로 투여되는, 약제학적 제품.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 면역글로불린 용액이 적어도 5%(w/v) IgG를 포함하는, 약제학적 제품.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린 용액이 적어도 95% 순도인 IgG를 포함하는, 약제학적 제품.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린 용액이 안정화제와 함께 제형화되는, 약제학적 제품.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 주사기가 사이클로올레핀 공중합체, 사이클로올레핀 중합체, 또는 이의 조합물로 만들어지거나 이들을 포함하는, 약제학적 제품.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 주사기가 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리아크릴, 또는 폴리스티렌 또는 이의 조합물로 만들어지거나 이들을 포함하는, 약제학적 제품.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사기의 내벽이 주사기를 충전하기 전에 코팅되는, 약제학적 제품.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤드스페이스(headspace)가 상기 면역글로불린 용액 용적의 20% 미만인, 약제학적 제품.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기밀 패키징이 투명하지 않은, 약제학적 제품.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기밀 패키징이 투명한, 약제학적 제품.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기밀 패키징이 블리스터 팩(blister pack) 또는 밀봉된 파우치인, 약제학적 제품.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산소 스캐빈저가 철 산화물인, 약제학적 제품.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이차 패키징이 불활성 가스로 충전된, 약제학적 제품.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린 용액이 임의로 추가 패키징에 의해 광으로부터 보호되는, 약제학적 제품.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사기가 카테터로의 삽입 또는 부착, 주사기 구동기, 펌핑 장치, 또는 오토인젝터(autoinjector)에 적합한, 약제학적 제품.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사기가 상기 제품을 직접적으로 또는 팁-투-팁 커넥터(tip-to-tip connector)를 통해서, 주입 펌프 또는 오토인젝터의 저장소로, 주사기 펌프 또는 주사기 구동기에 적합한 또다른 주사기로 이동시키는데 적합한, 약제학적 제품.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 니들이 상기 주사기에 부착되고, 20 내지 30G의 게이지 값을 갖는, 약제학적 제품.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린 용액이 적어도 24개월, 바람직하게는 적어도 30개월, 보다 바람직하게는 적어도 36개월의 기간 동안 안정한, 약제학적 제품.
  20. 면역글로불린 조성물의 장기간 저장을 위한 산소 스캐빈저를 포함하는 기밀 패키징에서 중합체 주사기의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 상기 장기간 저장이 적어도 24개월, 바람직하게는 적어도 30개월, 더욱 보다 바람직하게는 적어도 36개월 기간 동안의 저장인, 용도.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 면역결핍 장애, 자가면역 장애 또는 신경학적 장애의 치료에 사용하기 위한 약제학적 제품.
  23. 상기 면역글로불린 용액의 저장 안정성을 증가시키기 위한, 면역글로불린 용액을 포함하는 예비-충전된 중합체 주사기와 함께 기밀 패키징에 포함되는 산소 스캐빈저의 용도.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017005243A (es) 2014-10-23 2017-08-18 Amgen Inc Reducción de la viscosidad de formulaciones farmacéuticas.
JP7377596B2 (ja) * 2017-02-22 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド 低粘度、高濃度エボロクマブ製剤及びそれらの製造方法
TW202348250A (zh) * 2017-07-24 2023-12-16 美商再生元醫藥公司 穩定化之抗體組合物及其製法
WO2022216985A1 (en) * 2021-04-08 2022-10-13 Genixus, Corp. Syringe prefilled with pharmaceutical fluid
WO2023102398A2 (en) * 2021-11-30 2023-06-08 Sab, Llc Ungulate-derived polyclonal immunoglobulin specific for influenza virus and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT410637B (de) * 2001-06-01 2003-06-25 Igeneon Krebs Immuntherapie Verwendung von polyklonalen immunglobulinen
WO2003039632A2 (en) 2001-11-02 2003-05-15 Meridian Medical Technologies, Inc. A medicament container, a medicament dispensing kit for administering medication and a method for packaging the same
WO2004007520A2 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Medarex, Inc. Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins
EP1767347A1 (de) * 2005-09-27 2007-03-28 Alcan Technology &amp; Management Ltd. Deckfolie für Blisterverpackungen
US8852167B2 (en) 2005-12-01 2014-10-07 Bayer Medical Care Inc. Medical connector
GB0619060D0 (en) 2006-09-27 2006-11-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
GB2471726B (en) * 2009-07-10 2013-09-11 Oval Medical Technologies Ltd A pre-filled syringe including an oxygen absorber
EP2361636A1 (en) * 2010-02-26 2011-08-31 CSL Behring AG Immunoglobulin preparation and storage system for an immunoglobulin preparation
WO2012022734A2 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Medimmune Limited Anti-icam-1 antibodies and methods of use
KR20230021758A (ko) * 2011-05-02 2023-02-14 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 항-α4β7 항체에 대한 제형
FR2995213A1 (fr) * 2012-09-12 2014-03-14 Lfb Biotechnologies Seringue contenant une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, son procede de fabrication et son utilisation
JP2016512455A (ja) * 2013-03-14 2016-04-28 ベクトン ディッキンソン フランス エス．エー．エス． 酸素感受性薬物用の包装システム
BR112015021586B1 (pt) * 2013-03-14 2023-01-31 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Formulação de morfina farmacêutica injetável e kit
JP6612763B2 (ja) * 2014-10-02 2019-11-27 テルモ株式会社 タンパク質溶液製剤を収容するための医療用容器

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