JP7028855B2 - 抗体製剤 - Google Patents
抗体製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7028855B2 JP7028855B2 JP2019500292A JP2019500292A JP7028855B2 JP 7028855 B2 JP7028855 B2 JP 7028855B2 JP 2019500292 A JP2019500292 A JP 2019500292A JP 2019500292 A JP2019500292 A JP 2019500292A JP 7028855 B2 JP7028855 B2 JP 7028855B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- cxcr5
- amino acid
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Description
本出願は、2016年7月5日に出願された米国仮特許出願第62/358,404号の権益を主張する。本出願はまた、2017年8月30日に出願された欧州特許出願第16306090.8号の権益を主張する。これらの出願の各々は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
本開示の製剤は、抗CXCR5結合剤を含む液体および凍結乾燥粉末の形態で見出すことができる。さらに、そのような製剤は、結合剤、界面活性剤、等張化剤、アミノ酸、および他の賦形剤を含み得る。
本発明のいくつかの実施形態において、抗CXCR5抗体は、ヒト化されているか、または完全なヒト抗体である。ヒト化および完全なヒト抗体のアイソタイプの例は、IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMを含む。いくつかの実施形態において、抗CXCR5抗体は、IgG抗体である。4つの形態のIgGが存在する。いくつかの実施形態において、抗CXCR5抗体は、IgG4抗体である。本発明のいくつかの実施形態において、抗CXCR5抗体は、ヒト化IgG4抗体である。
本発明の製剤は、緩衝剤としてクエン酸緩衝液を含み得る。他の緩衝液も使用できる。緩衝剤は、生理学的に好適なpHを維持する。さらに、緩衝剤は、製剤の等張性および化学的安定性を増強する。いくつかの実施形態において、クエン酸緩衝液は、約0.5mM~約50mM、例えば、約5mM~約15mMの濃度で製剤中に存在する。例えば、クエン酸緩衝液は、約5mM、約6mM、約7mM、約8mM、約9mM、約10mM、約11mM、約12mM、約13mM、約14mM、約15mM、約16mM、約17mM、約18mM、約19mM、約20mM、約21mM、約22mM、約23mM、約24mM、約25mM、約26mM、約27mM、約28mM、約29mM、約30mM、約31mM、約32mM、約33mM、約34mM、約35mM、約36mM、約37mM、約38mM、約39mM、約40mM、約41mM、約42mM、約43mM、約44mM、約45mM、約46mM、約47mM、約48mM、約49mM、または約50mMの濃度で製剤中に存在し得る。いくつかの実施形態において、クエン酸緩衝液は、約7mM~約13mM、例えば、約9mM~約11mMの濃度で製剤中に存在する。いくつかの実施形態において、クエン酸緩衝液は、約10mMの濃度で存在する。
本発明の製剤は、場合により、安定化剤としても知られる界面活性剤をさらに含み得る。界面活性剤/安定化剤は、製剤中の生体分子および/または一般的な薬学的賦形剤と相互作用して安定化させる化合物である。ある特定の実施形態において、界面活性剤は、低温貯蔵と共に使用し得る。界面活性剤は、一般的に、空気/溶液界面によって誘発される応力、溶液/表面によって誘発される応力から結合剤を保護し、これらは、そうしなければタンパク質の凝集を引き起こす可能性がある。界面活性剤は、ポリソルベート、グリセリン、ジカルボン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、フタル酸、およびこれらの組み合わせを含み得るがこれらに限定されない。当業者は、他の界面活性剤、例えば、非イオン性またはイオン性界面活性剤もまた、それらが薬学的に許容可能である限り、すなわち、対象への投与に好適である限り、使用できることを認識する。界面活性剤は、いくつかの実施形態において、ポリソルベートである。ポリソルベートの例は、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、およびポリソルベート80を含む。
本発明の製剤は、場合により、等張化剤をさらに含み得る。典型的には、等張化剤は、製剤の浸透圧を血液または血漿などの体液の浸透圧に近づけるために、製剤の浸透圧を調整または維持するために使用する。等張化剤はまた、製剤中の結合剤のレベルを維持し得る。部分的には、等張化剤は、製剤中に存在する治療的に活性な結合剤のレベル、比率、または割合を保存するのに寄与する。本明細書において使用されるとき、用語「等張性」は、流体環境または溶液中の生物学的成分の挙動を指す。等張液は、血漿と同一の浸透圧を有し、そして対象の血漿の浸透圧を変化させることなく対象に静脈内に注入し得る。実際、ある特定の実施形態において、等張化剤は、製剤を静脈内注入に適したものにするのに十分な量で存在する。しばしば、等張化剤は増量剤または安定化剤としても機能する。したがって、等張化剤は、結合剤が、凍結およびせん断などの様々なストレスを克服することを可能にし得る。等張化剤は、サッカリド、糖類、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、および他の無機塩を含み得るが、これらに限定されない。当業者は、他の等張化剤もまた、それらが薬学的に許容可能である限り、すなわち、対象への投与に好適である限り、使用できることを認識する。
本発明の製剤は、場合により、アミノ酸をさらに含み得る。アミノ酸の例は、グリシン、アラニン、アスパラギン酸、リジン、セリン、チロシン、システイン、グルタミン、メチオニン、アルギニン、およびプロリンを含むがこれらに限定されない。例示的な実施形態において、アミノ酸は、約0.1%~5%(w/v)の量で製剤中に存在する。例えば、アミノ酸は、約0.1%(w/v)、約0.2%(w/v)、約0.3%(w/v)、約0.4%(w/v)、約0.5%(w/v)、約0.6%(w/v)、約0.7%(w/v)、約0.8%(w/v)、約0.9%(w/v)、約1.0%(w/v)、約1.1%(w/v)、約1.2%(w/v)、約1.3%(w/v)、約1.4%(w/v)、約1.5%(w/v)、約1.6%(w/v)、約1.7%(w/v)、約1.8%(w/v)、約1.9%(w/v)、約2.0%(w/v)、約3%(w/v)、約4%(w/v)、および約5%(w/v)の量で製剤中に存在し得る。代替的に、アミノ酸は、約1.3%~約1.8%(w/v)、または約1.4%~約1.6%(w/v)、例えば、約1.5%(w/v)の量で製剤中に存在する。さらなる代替的な実施形態において、アミノ酸は、約0.5%~約1.5%(w/v)、または約0.8%~約1.2%(w/v)、例えば、約1.0%(w/v)の量で製剤中に存在する。例示的なアミノ酸はプロリンまたはアルギニンである。例えば、プロリンは、約1%~約2%(w/v)、約1.3%~約1.8%(w/v)、約1.4%~約1.6%(w/v)、例えば、約1.5%(w/v)の量で製剤中に存在し得る。代替的に、アルギニンは、約0.5%~約1.5%(w/v)、または約0.8%~約1.2%(w/v)、例えば、約1.0%(w/v)の量で製剤中に存在する。
さらに、本発明の製剤は、注射用水、希釈剤、可溶化剤、無痛化剤、追加の緩衝剤、無機または有機の塩、酸化防止剤などを含むがこれらに限定されない、他の賦形剤を含み得る。しかしながら、いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、上述されるもの以外の他の賦形剤を含まない。Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition、Osol、A.編(1980)に記載されるもののような、他の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または安定化剤は、製剤の所望の特性に悪影響を及ぼさない限り、製剤中に含み得る。特定の実施形態において、製剤は、実質的に保存剤を含まないが、代替的な実施形態において、保存剤を必要に応じて添加できる。例えば、凍結保護剤または凍結乾燥保護剤を凍結乾燥製剤に含んでもよい。
本発明の製剤は、液体製剤または凍結乾燥製剤であり得る。いくつかの実施形態において、液体製剤は、液体製剤は注射の準備ができているものであり、または注射前に希釈することができる。代替的に、製剤は、凍結乾燥された粉末であり得る。いくつかの実施形態において、凍結乾燥された粉末は、投与の直前に所望の濃度に達するための複数の溶媒容量の一つと混合する準備ができている。
本発明の一実施形態において、本発明は、皮下投与に好適な安定な液体であって、
a) 100mg/mLを超える、例えば約100~約175mg/mLの、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む完全なヒト抗CXCR5抗体;
b) 約10mMのクエン酸緩衝液;
c) 約0.1%(w/v)ポリソルベート20またはポリソルベート80;ならびに
d) 約200mMのアルギニン;
e) 約4.5~9%のスクロース
を含み、
ここで、製剤のpHは、約pH6である
抗体製剤を提供する。
a) 約150~約175mg/mLの、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むヒト化IgG4抗CXCR5抗体;
b) 約10mMのクエン酸緩衝液;
c) 約0.1%(w/v)ポリソルベート80;ならびに
d) 約200mMのアルギニン;
e) 約4.5%スクロース
を含み、
ここで、製剤のpHは、約pH6.0である
安定な抗体製剤を提供する。
a) 約175mg/mLの、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖を含むヒト化IgG4抗CXCR5抗体;
b) 約10mMのクエン酸緩衝液;
c) 約0.1%のポリソルベート80;ならびに
d) 約200mMのアルギニン;
e) 約4.5%スクロース
を含み、ここで、製剤のpHは、約pH6.0である
安定な抗体製剤を提供する。
企図される製剤は、5℃において、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12カ月間またはそれ以上、および、典型的には少なくとも約12、18、もしくは24カ月間またはそれ以上、安定である。例示的な実施形態において、それらは5℃で少なくとも6カ月またはそれ以上安定である。他の実施形態において、それらは5℃で少なくとも9カ月安定である。さらなる例示的な実施形態において、それらは5℃で、少なくとも1年間またはそれ以上、典型的には2年間を超えて、または4年間を超えて安定である。
本発明のある特定の実施形態において、製剤は、非経口、静脈内、筋肉内、経皮、皮下、またはそれらの組み合わせの投与に好適である。本発明の製剤は、様々な技術による送達に好適である。
本発明の製剤の有効量は、投与手段、標的部位、対象の生理学的状態、対象がヒトであるか動物であるか、投与される他の薬物、および治療が予防的または治療的であるかどうかを含む多くの種々の要素に依存して変動する。通常、対象はヒトであるが、トランスジェニック動物を含む非ヒト哺乳動物もまた処理できる。安全性と効能を最適化するために治療用量を滴定する必要があり得る。
本発明のある特定の実施形態は、本発明の製剤を含むキットを含む。キットは、薬学的に許容可能な賦形剤を含む1つまたはそれ以上の容器をさらに含むことができ、フィルター、針およびシリンジを含む、商業的および使用者の観点から望ましい他の物質を含む。キットには、例えば適応症、使用法、用量、製造、投与、禁忌、および/またはそのような治療用、予防用または診断用製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療用、予防用または診断用製品の市販パッケージに通常含まれる説明書が付随し得る。キットにはまた、情報を含む任意の種類のデータ担体(例えば、リーフレット、ステッカー、チップ、印刷物またはバーコード)であり得るラベルが付随し得る。ある特定の実施形態において、上に列挙されるような説明書などは、ラベルの中またはラベル上に含めることができる。キットは、製剤を投与するための装置、特に製剤を含む装置、すなわちプレフィルド装置、例えばプレフィルドシリンジまたはプレフィルド自動注射器を含むがこれらに限定されないものをさらに含むことができる。キットは、製剤を含む容器、すなわちプレフィルド容器、例えばプレフィルドの、バイアル、カルトゥーシュ、サシェ、またはアンプルも含むことができる。
本発明に関連して、本明細書において記載される実施形態の任意のものは、そうでないと明示的に述べられていない限り、本明細書において記載される他の実施形態の1つまたはそれ以上と組み合わせることができる。特に、本明細書において記載される結合剤および抗体の任意のものと、本明細書において記載されるそれらの製剤は、キット、プレフィルド装置、またはプレフィルド容器の任意のものと組み合わせることができ、または、それぞれの抗体と関連した本明細書において記載されるような治療方法または医療用途において使用することができる(例えば、抗CXCR5抗体を含む安定な製剤は、本明細書において記載されるキット、容器、または装置の任意のものと組み合わせることができる)。抗原に特異的に結合する本明細書において記載される結合剤(例えば、CXCR5に特異的に結合する結合剤)の任意のものは、それぞれの抗体(すなわち、抗CXCR5)に関連した本明細書において記載される治療方法の任意のものにおいて使用することができ、逆もまた同様である。
A)導入
SanofiによってSAR113244と命名される薬物製品(DP)は、ヒトCXCR5に特異的に結合するヒト化IgGモノクローナル抗体(mAb)であり、米国特許第8,647,622号に開示される。それは、100mg/mLの濃度の注射用溶液として非経口皮下投与用のために開発された。注射用のDP溶液は、2mLの透明で無色のバイアル(ガラス型I)に詰められ、ストッパー(フルオロポリマーでコーティングされたブロモブチルゴム)とフランジ(アルミニウム)付きフリップオフキャップ(ポリプロピレン)で閉じられた。
DP溶液の目視検査:DP溶液の目視検査は、DPのバッチを完成させた直後に訓練を受けたスタッフによって実施された。バイアルを1回または2回反転させ、続いて5~15秒間バイアルを観察することによって(実験室1:液体検査ビューアApollo II;実験室2:ブラックボックス)、または反転のない回転バイアルを観察することによって(実験室3:拡大鏡付きSeidenaderバイアル検査機)、バイアルを試験した光源は2000~3750ルクスであった。
1.光学粒子カウンター:光学粒子カウンター(HIAC、Hach)を使用して、タンパク質製剤中の非可視粒子の量を測定した。薬局方(USP、Ph.Eur.)によって要求されているように、10μmおよび25μmよりも大きい粒子を調査した。粒子の検出は、視体積内の粒子によって引き起こされる照明の光学的擾乱を検出する光検出器によって実施した。
2.フローイメージング顕微鏡:フローイメージング顕微鏡(フローイメージング顕微鏡(MFI)、Protein simple)を使用して、タンパク質製剤中の非可視粒子の量を測定した。薬局方(USP、Ph.Eur.)によって要求されているように、10μmおよび25μmよりも大きい粒子を調査した。粒子はデジタルカメラによって検出された。
3.SEC:サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して、ナノメートルサイズ範囲内の可溶性凝集体の相対量を測定した。さらに、モノマーの純度または相対量を報告した。
4.DLS:ナノメートルサイズ範囲の凝集体および粒子の存在は、動的光散乱(DLS)(Zetasizer Nano-ZS、Malvern)を用いて測定した。流体力学的直径および多分散性を測定した。
ろ過実験:
スターダスト粒子現象を理解するために、SAR113244薬物製品(DP溶液)から粒子を分離することを試みた。懸濁液中の粒子の単離は、ろ過によって、またはピペットもしくはヘラで粒子を取り出すことを試みることによって達成することができた。しかしながら、スターダスト粒子の分析は、それらを単離することができなかったので非常に困難であった。セルロースフィルターでろ過してもスターダスト粒子は単離されなかった(表2および図1~3を参照)。3つのプラセボ溶液をろ過してもフィルター上にいかなる粒子も生じなかったが、NalgeneボトルからのDP溶液はかなりの量の輝く粒子を示した(図4および5)。フィルター上の粒子の絶対数は「スタダ―スト」の影響を受けたサンプルよりも少ないように見えたが、アスペクトとサイズは以前に単離された粒子と実質的に違いはなかった。したがって、NalgeneボトルからのDP溶液はスターダスト粒子を全く示さなかったので、「スターダスト」粒子を単離するための真空ろ過の方法の有効性は疑問視されなければならない。SAR113244の製剤はまた、原薬がスターダスト粒子非含有であるにもかかわらず、フィルター上に粒子を示した(図6):原薬は、クエン酸緩衝液(フェーズ1プロセスからの古い原薬)中でのみプラスチックバッグで貯蔵され、目視検査を実施したとき粒子を示さなかったが、ろ過後、粒子はフィルター上に見られた。
動的光散乱によって測定されたタンパク質凝集体の測定は、スターダスト粒子を含まないプラスチックボトルで貯蔵されたDP溶液(図13)が、ガラスバイアルに保存されたスターダスト含有DP溶液(図14)より低い多分散指数を有することを示した。これは、SAR113244分子の立体構造変化がスターダスト粒子形成の根本的な原因である可能性があることを示している可能性がある。目視検査に加えて、この結果は、ガラス容器がスターダスト形成において役割を果たしていることを示している。
スターダスト粒子形成の1つのあり得る原因は、層間剥離がガラスバイアルから生じることであった。したがって、層間剥離試験を実施した。層間剥離試験は、10mMのクエン酸緩衝液、2g/LのNaCl、10g/Lのアルギニン-HCl、45g/L(4.5%)のスクロース、および0.01%のポリソルベート20を含むプラセボ溶液によって実施した。プラセボ溶液を、表3に概説される種々の種類のガラスバイアルで貯蔵した。
A) 導入:
スターダスト粒子形成を回避するために、新しい配合物を開発しなければならなかった。この過程の間、化学的安定性および非可視粒子の非存在は同様に重要であった。
長期間にわたって凝集しにくいロバストな製剤を得るために、様々な実験サンプルに対して機械的応力試験を実施した。サンプルにマグネチックスターラーを用いて応力をかけ、ろ過および加速条件下での貯蔵の後、サンプルをスターダスト粒子形成に関して試験した(目視検査)。機械的応力試験により、ポリソルベート20またはポリソルベート80の濃度が増加すると、抗体製剤中の粒子の量が減少することが示された。これらの結果に基づいて安定性試験が実施され、そこでは175mg/mLまでの高濃度のSAR113244製剤がガラスバイアルおよびプレフィルドシリンジで試験された。ポリソルベート20またはポリソルベート80の濃度が0.1%であったとき、いずれのSAR113244の濃度においてもスターダスト粒子が観察されなかった。加速条件(6カ月、40℃)においてさえ、可視粒子は存在しなかった。したがって、100~175mg/mLを含む高濃度製剤は、安定性が増加し、スターダスト粒子が全く形成されなかった。製剤が約100~175mg/mLのSAR113244、約200mMのアルギニン、約4.5~9%のスクロース、約0.1%のポリソルベート20または約0.1%のポリソルベート80、および約10mMのクエン酸緩衝液を含んだときに化学的安定性が達成された。
Claims (14)
- 患者への皮下投与に好適な抗体製剤であって、
a) 約100~約175mg/mLの抗体;
b) 約10mMのクエン酸緩衝液;
c) 約0.1%(w/v)の界面活性剤、ここで界面活性剤はポリソルベートである;
d) 約200mMのアルギニン;および
e) 約4.5~9%のスクロース
を含み、
ここで、該製剤のpHは、約pH6であり、抗体が、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、完全なヒト抗CXCR5抗体である、前記抗体製剤。 - 抗体が単鎖Fvを含む、請求項1に記載の抗体製剤。
- 抗体が、ヒトCXCR5の細胞外ドメインに特異的に結合する単離された抗体またはそのフラグメントである、請求項1に記載の抗体製剤。
- 単離された抗体またはそのフラグメントが、RSSKSLLHSSGKTYLY(配列番号58)、RLSSLA(配列番号68)、MQHLEYPYT(配列番号60)、GFSLIDYGVN(配列番号61)、VIWGDGTTY(配列番号62)、およびIVY(配列番号63)のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体製剤。
- ポリソルベートがポリソルベート20またはポリソルベート80である、請求項1に記載の抗体製剤。
- 抗体製剤であって:
a) 約175mg/mLのヒト化IgG4抗CXCR5抗体;
b) 約10mMのクエン酸緩衝液;
c) 約1.0mg/mLのポリソルベート80;
d) 約200mMのアルギニンHCl;および
e) 約45mg/mLのスクロース
を含み、
ここで、該製剤のpHは、約pH6であり、ヒト化IgG4抗CXCR5抗体は、配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体製剤。 - 請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体製剤を含む容器。
- 容器が、プレフィルドシリンジ、バイアル、または自動注射器である、請求項7に記載の容器。
- 凍結乾燥形態である請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体製剤を含む容器。
- 請求項7、8、または9のいずれか1項に記載の容器と、抗体製剤の投与および使用のためにラベルまたは説明書とを含むキット。
- 投与が注射によるものである、請求項10に記載のキット。
- ヒトまたは動物の体の診断または治療の方法において使用するための請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体製剤。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体製剤を含む、関節リウマチを治療するための医薬。
- 凍結乾燥形態である請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体製剤。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662358404P | 2016-07-05 | 2016-07-05 | |
US62/358,404 | 2016-07-05 | ||
EP16306090 | 2016-08-30 | ||
EP16306090.8 | 2016-08-30 | ||
PCT/EP2017/066803 WO2018007456A1 (en) | 2016-07-05 | 2017-07-05 | Antibody formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019520390A JP2019520390A (ja) | 2019-07-18 |
JP7028855B2 true JP7028855B2 (ja) | 2022-03-02 |
Family
ID=59325287
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019500292A Active JP7028855B2 (ja) | 2016-07-05 | 2017-07-05 | 抗体製剤 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11207407B2 (ja) |
EP (1) | EP3481420A1 (ja) |
JP (1) | JP7028855B2 (ja) |
KR (2) | KR102450280B1 (ja) |
CN (2) | CN115998858A (ja) |
AU (1) | AU2017293103A1 (ja) |
BR (1) | BR112019000135A2 (ja) |
CA (1) | CA3029642A1 (ja) |
MX (1) | MX2019000177A (ja) |
RU (1) | RU2769326C2 (ja) |
SG (1) | SG11201900043TA (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113474360A (zh) | 2019-02-18 | 2021-10-01 | 伊莱利利公司 | 治疗性抗体制剂 |
WO2021094508A1 (en) * | 2019-11-15 | 2021-05-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Prevention of visible particle formation in aqueous protein solutions |
WO2023010483A1 (en) * | 2021-08-05 | 2023-02-09 | Hifibio (Hk) Limited | Anti-human cxcr5 antibody and uses thereof |
CN115605185A (zh) * | 2020-05-19 | 2023-01-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司(Ch) | 螯合剂用于防止胃肠外蛋白质溶液中形成可见颗粒的用途 |
EP4008345A1 (en) * | 2020-12-03 | 2022-06-08 | Hexal AG | Novel formulations for antibodies |
CN117004700A (zh) * | 2023-10-07 | 2023-11-07 | 北京爱博生生物技术有限公司 | 单克隆抗体可变区基因高通量测序的方法及其所用组合物与试剂盒 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015514090A (ja) | 2012-03-26 | 2015-05-18 | サノフイ | 安定なIgG4に基づく結合剤の製剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2672769T3 (es) * | 2007-08-29 | 2018-06-18 | Sanofi | Anticuerpos anti-CXCR5 humanizados, derivados de los mismos y sus usos |
PE20091174A1 (es) | 2007-12-27 | 2009-08-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo |
US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
-
2017
- 2017-07-05 KR KR1020197003282A patent/KR102450280B1/ko active IP Right Grant
- 2017-07-05 CN CN202211433782.9A patent/CN115998858A/zh active Pending
- 2017-07-05 SG SG11201900043TA patent/SG11201900043TA/en unknown
- 2017-07-05 MX MX2019000177A patent/MX2019000177A/es unknown
- 2017-07-05 EP EP17739230.5A patent/EP3481420A1/en active Pending
- 2017-07-05 US US16/315,533 patent/US11207407B2/en active Active
- 2017-07-05 KR KR1020227033547A patent/KR20220137159A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-07-05 CA CA3029642A patent/CA3029642A1/en active Pending
- 2017-07-05 AU AU2017293103A patent/AU2017293103A1/en active Pending
- 2017-07-05 RU RU2019102943A patent/RU2769326C2/ru active
- 2017-07-05 JP JP2019500292A patent/JP7028855B2/ja active Active
- 2017-07-05 BR BR112019000135-2A patent/BR112019000135A2/pt unknown
- 2017-07-05 CN CN201780054061.8A patent/CN109661240B/zh active Active
-
2021
- 2021-12-27 US US17/562,480 patent/US20220111048A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015514090A (ja) | 2012-03-26 | 2015-05-18 | サノフイ | 安定なIgG4に基づく結合剤の製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2019000177A (es) | 2019-06-20 |
CN115998858A (zh) | 2023-04-25 |
SG11201900043TA (en) | 2019-02-27 |
CN109661240A (zh) | 2019-04-19 |
RU2769326C2 (ru) | 2022-03-30 |
US20220111048A1 (en) | 2022-04-14 |
KR20190027375A (ko) | 2019-03-14 |
KR20220137159A (ko) | 2022-10-11 |
CN109661240B (zh) | 2022-11-29 |
RU2019102943A (ru) | 2020-08-05 |
BR112019000135A2 (pt) | 2019-04-16 |
US20190255173A1 (en) | 2019-08-22 |
AU2017293103A1 (en) | 2019-02-21 |
CA3029642A1 (en) | 2018-01-11 |
JP2019520390A (ja) | 2019-07-18 |
RU2019102943A3 (ja) | 2020-11-11 |
EP3481420A1 (en) | 2019-05-15 |
KR102450280B1 (ko) | 2022-10-04 |
US11207407B2 (en) | 2021-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7028855B2 (ja) | 抗体製剤 | |
RU2644214C2 (ru) | СТАБИЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ СВЯЗЫВАЮЩЕГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ IgG4 | |
RU2690850C2 (ru) | Составы на основе биспецифических антител к il-4/il-13 | |
US10525130B2 (en) | Stable IGG4 based binding agent formulations | |
JP2020528894A (ja) | 高濃度抗c5抗体製剤 | |
US20130315913A1 (en) | Anti-light antibody therapy for inflammatory bowel disease | |
TW201542226A (zh) | 抗-il-4/抗-il-13雙特異性抗體/聚麩胺酸配製物 | |
TWI760345B (zh) | 抗體調配物 | |
JP6820823B2 (ja) | 安定なIgG4に基づく結合剤の製剤 | |
BR122023005826B1 (pt) | Solução aquosa estável compreendendo um anticorpo anti-c5, uso da mesma para tratar uma condição associada ao complemento e kit terapêutico compreendendo a mesma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200629 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210622 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210917 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220125 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220217 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7028855 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |