CN104548278B - 一种依诺肝素钠封管注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种依诺肝素钠封管注射液及其制备方法。所述封管注射液由针头帽、预灌封注射器和预灌封注射器内的药液组成，所述药液包括依诺肝素钠原料、注射用水；所述预灌封注射器含有预灌封注射器组合件、预灌封注射器用推杆和预灌封注射器用活塞。与现有技术相比，本发明所述的依诺肝素钠封管注射液采用预灌封技术，使制剂在无菌或接近无菌的条件下制备而得，因此，其拥有使用方便、成本较低、用药剂量准确、降低污染的优点。

Description

一种依诺肝素钠封管注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种依诺肝素钠封管注射液及其制备方法。
背景技术
依诺肝素钠是一种新型抗血栓药物，用于预防深静血栓的形成及肺栓塞、治疗已形成的深静脉血栓、治疗不稳定心绞痛。是目前抗凝血、抗血栓形成的首选药物。依诺肝素钠属于低分子肝素，系用猪肠黏膜中提取的肝素钠盐经苄基酯化后碱性解聚而得。其主要作用机制在于本品通过与抗凝血酶Ⅲ及其复合物结合，加强对Xa因子和凝血酶(Ⅱa因子)的抑制作用。其与普通肝素相比，具有抗血栓作用强，出血危险小，生物利用度高，半衰期长，使用方便等优点，而依诺肝素钠注射液是去全球销量最好的抗血栓药物之一。
预灌封制剂是近年来悄然兴起的一种技术含量较高的、实用的、新型的注射剂新剂型，主要用于疫苗和非最终灭菌的生物制剂和对配液者有伤害的制剂。预灌封注射剂是将药物直接灌装在玻璃针管内，且玻璃针管上安装有注射针头，将注射器和包装容器合二为一，使用时直接注射。其拥有用药剂量更准确、使用方便、无交叉污染的优点。但目前，还尚未有将预灌封技术应用到依诺肝素钠注射剂上的研究，更未有相应的制备工艺。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种药量准确、成本低廉的依诺肝素钠封管注射液及其制备方法。
本发明所述的一种依诺肝素钠封管注射液，所述封管注射液包括针头帽、预灌封注射器和预灌封注射器内的药液，所述药液包括依诺肝素钠原料、注射用水；所述预灌封注射器含有预灌封注射器组合件、预灌封注射器用推杆和预灌封注射器用活塞。
本发明所述的一种依诺肝素钠封管注射液，所述封管注射液采用铝塑包装。
本发明所述的一种依诺肝素钠封管注射液，所述预灌封注射器用活塞由氯化丁基橡胶制成。
本发明所述的一种依诺肝素钠封管注射液，所述药液的PH值在6.0-7.5之间。
本发明所述的一种依诺肝素钠封管注射液的制备方法，所述制备方法具体步骤为：1)取处方量80％-90％的注射用水，煮沸后置于配料罐中，氮气保护下逐渐降温至30-40℃，加入处方量的依诺肝素钠，搅拌使其全溶；2)取重量为药液0.2％(w/v)的药用炭，用药用炭10-15倍体积(v/w)的30～40℃的注射用水润湿后，搅拌15分钟；3)补加注射用水至全量，测定其pH值，用0.1mol/L盐酸溶液或者0.1mol/L氢氧化钠溶液调节为6.0-7.5；4)四级循环过滤，第一级：0.5um钛棒；第二级：0.45um滤芯；第三级：0.22um滤芯；第四级：0.22um滤芯约30min使均匀；5)半成品取样检验，将检验合格的半成品药液采用预灌封注射器进行灌装，得成品。
本发明所述的一种依诺肝素钠封管注射液的制备方法，所述步骤1)-5)均在无菌条件下进行。
与现有技术相比，本发明所述的依诺肝素钠封管注射液采用预灌封技术，使制剂在无菌或接近无菌的条件下制备而得，因此，其拥有使用方便、成本较低、用药剂量准确、降低污染的优点。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述的依诺肝素钠封管注射液及其制备方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
处方：依诺肝素钠400g、活性炭20g，将注射用水加至4000ml，共制成10000支。采用含有预灌封注射器组合件、预灌封注射器用推杆和预灌封注射器用活塞的预灌封注射器进行灌装，再用针头帽套封。其规格为0.6ml:6000AxaIU。
其制备方法为：1)取处方量85％的注射用水，煮沸后置于配料罐中，氮气保护下逐渐降温至35℃，加入处方量的依诺肝素钠，搅拌使其全溶；2)取重量为药液0.2％(w/v)的药用炭，用药用炭12倍体积(v/w)的35℃的注射用水润湿后，搅拌15分钟；3)补加注射用水至全量，测定其pH值，用0.1mol/L盐酸溶液或者0.1mol/L氢氧化钠溶液调节为7.0；4)四级循环过滤，第一级：0.5um钛棒；第二级：0.45um滤芯；第三级：0.22um滤芯；第四级：0.22um滤芯约30min使均匀；5)半成品取样检验，将检验合格的半成品药液采用预灌封注射器进行灌装，得成品。
实施例2
处方：依诺肝素钠400g、扶桑甾醇棕榈酸酯12g、活性炭20g，将注射用水加至4000ml，共制成10000支。采用含有预灌封注射器组合件、预灌封注射器用推杆和预灌封注射器用活塞的预灌封注射器进行灌装，再用针头帽套封。其规格为0.6ml:6000AxaIU。
其制备方法为：1)取处方量90％的注射用水，煮沸后置于配料罐中，氮气保护下逐渐降温至40℃，加入处方量的依诺肝素钠和扶桑甾醇棕榈酸酯，搅拌使其全溶；2)取重量为药液0.2％(w/v)的药用炭，用药用炭15倍体积(v/w)的40℃的注射用水润湿后，搅拌15分钟；3)补加注射用水至全量，测定其pH值，用0.1mol/L盐酸溶液调节为7.0；4)四级循环过滤，第一级：0.5um钛棒；第二级：0.45um滤芯；第三级：0.22um滤芯；第四级：0.22um滤芯约30min使均匀；5)半成品取样检验，将检验合格的半成品药液采用预灌封注射器进行灌装，得成品。
对照组
处方：依诺肝素钠400g、活性炭20g，将注射用水加至4000ml，共制成10000支。采用普通的玻璃安瓿进行灌装。其规格为0.4ml:4000AxaIU。
其制备方法为：1)取处方量80％的注射用水，煮沸后置于配料罐中，氮气保护下逐渐降温至35℃，加入处方量的依诺肝素钠，搅拌使其全溶；2)取重量为药液0.2％(w/v)的药用炭，用药用炭10-15倍体积(v/w)的35℃的注射用水润湿后，搅拌15分钟；3)补加注射用水至全量，测定其pH值，用0.1mol/L盐酸溶液调节为7.0；4)四级循环过滤，第一级：0.5um钛棒；第二级：0.45um滤芯；第三级：0.22um滤芯；第四级：0.22um滤芯约30min使均匀；5)半成品取样检验，将检验合格的半成品药液采用预灌封注射器进行灌装，得成品。
质量检测
将实施例1-2和对照组制备的样品进行加速试验(40℃±2℃、RH75％±5％)。分别在1.2.3.6月取样检测，与0时的数据相比较。结果见表1。
表1：实施例1-2和对照组制备的样品质量检测结果
以上数据表明本发明中的依诺肝素钠注射液采用预灌封灌装后与普通玻璃安瓿相比一样质量稳定。但本发明所述的预灌封制剂具有使用简单方便、成本较低、用药剂量准确、降低污染的优点。此外，加入从蔓荆中提取分离得到的扶桑甾醇棕榈酸酯后，改善了依诺肝素钠的溶解性，使得实施例2中的不溶性颗粒相对于对照组也大大降低；相对于实施例1，其不溶性微粒数也降低了19.7％。

Claims (6)

1.一种依诺肝素钠封管注射液，其特征在于，所述封管注射液包括针头帽、预灌封注射器和预灌封注射器内的药液，所述药液包括依诺肝素钠原料、扶桑甾醇棕榈酸酯和注射用水；所述预灌封注射器含有预灌封注射器组合件、预灌封注射器用推杆和预灌封注射器用活塞。
2.根据权利要求1所述的一种依诺肝素钠封管注射液，其特征在于，所述封管注射液采用铝塑包装。
3.根据权利要求1所述的一种依诺肝素钠封管注射液，其特征在于，所述预灌封注射器用活塞由氯化丁基橡胶制成。
4.根据权利要求1所述的一种依诺肝素钠封管注射液，其特征在于，所述药液的pH值在6.0-7.5之间。
5.根据权利要求1所述的依诺肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，所述药液的处方为：依诺肝素钠400g、扶桑甾醇棕榈酸酯12g、活性炭20g，将注射用水加至4000mL，共制成10000支；
所述制备方法具体步骤为：1）取处方量80%-90%的注射用水，煮沸后置于配料罐中，氮气保护下逐渐降温至30-40℃，加入处方量的依诺肝素钠和扶桑甾醇棕榈酸酯，搅拌使其全溶；2）取重量为药液0.2%（w/v）的药用炭，用药用炭10-15倍体积（v/w）的30-40℃的注射用水润湿后，搅拌15分钟；3）补加注射用水至全量，测定其pH值，用0.1mol/L盐酸溶液或者0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为6.0-7.5；4）四级循环过滤，第一级：0.5µm钛棒；第二级：0.45µm滤芯；第三级：0.22µm滤芯；第四级：0.22µm滤芯30min使均匀；5）半成品取样检验，将检验合格的半成品药液采用预灌封注射器进行灌装，得成品。
6.根据权利要求5所述的依诺肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤1）-5）均在无菌条件下进行。
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