CN105832663A - 预防骨科或外科手术后静脉血栓的注射液及其制备方法 - Google Patents

预防骨科或外科手术后静脉血栓的注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防骨科或外科手术后静脉血栓的注射液及其制备方法；主要由活性成分依诺肝素钠、吐温‑20、甲硫氨酸、pH调节剂和注射用水组成。本发明制剂采用中性硼硅玻璃安瓿灌装，可以有效避免在安瓿高温熔封过程中造成制剂效价降低和游离硫酸根含量增大的风险；同时本发明制剂采用中性硼硅玻璃安瓿灌装，可以大量的节省包材成本，提高产品的生产能力；本发明制剂质量稳定，工艺简单，在注射液制剂的长期存放过程中，其各项指标均未发生明显变化，提高了制剂临床使用的安全性。

Description

预防骨科或外科手术后静脉血栓的注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防骨科或外科手术后静脉血栓的注射液及其制备方法。
背景技术
静脉血栓是指在静脉血流迟缓，血液高凝状态及血管内膜损伤条件下，静脉发生急性非化脓性炎症，并继发血栓形成的疾病。绝大多数静脉血栓形成发生在盆腔及下肢的深静脉，多见于骨折及创伤、手术后的病人。
由于骨科及外科大手术操作时有造成病人静脉壁损伤的风险，患者术后早期卧床康复期间其静脉血流缓慢停滞，血液处于高凝状态，此时如果不采取有效的预防措施，将很容易发生静脉血栓。骨科及外科大手术在静脉血栓形成(VTE)危险分级中均处于高危或极高危组。骨科大手术术后易发生深静脉血栓形成，病人可以有腿肿、疼痛等临床症状，约50％～80％病人并没有任何症状，但可并发远期下肢深静脉功能不全而经常腿肿或出现静脉曲张，在少数病人则可并发肺栓塞(PE)而导致死亡，危害极大。
依诺肝素钠注射液是由赛诺菲.安万特公司研制开发，商品名为用于预防静脉血栓栓塞性疾病(预防静脉内血栓形成)，特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。
依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，通过对猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得，由一系列未被完全定性的复杂寡糖组成，非还原端主要由4-烯醇式吡喃糖醛酸组成，15％～25％的组分在还原端有1,6-脱水衍生物的结构。依诺肝素钠的重均分子量范围为3500～5500Da，峰位分子量为4500Da。其硫酸化程度约为2/二糖单位，不低于1.8。依诺肝素钠具有较强的抗Xa活性和较低的抗IIa活性，因此相对于普通肝素，具有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用时间长、使用方便和出血作用少的优点。
中国专利申请号201110007946.7公开了一种提高依诺肝素钠注射液稳定性的生产工艺，其特征在于将氮气保护及pH调节工艺应用于依诺肝素钠注射液的生产。首先将用于配制药液的注射用水充氮除氧直至其溶解氧小于0.1ppm，再加入依诺肝素钠原料药，搅拌溶解，并且一直充氮保护，保持药液中溶解氧小于0.1ppm，然后调节药液pH至6.5-7.5，优选7.0-7.5，最后在氮气保护下进行无菌过滤和灌装，得到稳定性良好的依诺肝素钠注射液，有效解决了药液稳定性较差的问题，该方法经济实用，易于在工业大生产中应用。
中国专利申请号201310067301.1公开了及一种依诺肝素钠注射液及其制备工艺。本发明是将添加指定类型的抗氧剂和调节pH工艺应用于依诺肝素钠注射液的制备。具体由依诺肝素钠、维生素C、L-半胱氨酸及注射用水配制而成，pH调节剂调节注射液pH为5.5-7.5。与现有技术相比，本发明的技术方案使依诺肝素钠注射液在稳定性上大大提高，特别是在药液的颜色变深及活性下降、药液pH大幅下降方面有明显改善，并且该工艺简单，适用于工业化大生产。
中国专利申请号201410852907.0公开了一种依诺肝素钠封管注射液及其制备方法。所述封管注射液由针头帽、预灌封注射器和预灌封注射器内的药液组成，所述药液包括依诺肝素钠原料、注射用水；所述预灌封注射器含有预灌封注射器组合件、预灌封注射器用推杆和预灌封注射器用活塞。与现有技术相比，本发明所述的依诺肝素钠封管注射液采用预灌封技术，使制剂在无菌或接近无菌的条件下制备而得，因此，其拥有使用方便、成本较低、用药剂量准确、降低污染的优点。
中国专利申请号201510956118.6公开了了一种依诺肝素注射制剂，它是由下述重量配比的原料制备而成：依诺肝素钠20份，支架剂1～2份。本发明还提供了所述依诺肝素钠注射制剂的工业化生产方法。
目前的依诺肝素注射制剂大多采用预灌封注射器和西林瓶的灌装，但是使用预灌封注射器和西林瓶包材成本高，生产周期长，对设备的灌装和加塞要求高，同时药液长期与胶塞接触，大大增加了产品的风险。
发明内容
针对以上不足，本发明提供了一种预防骨科或外科手术后静脉血栓的注射液及其制备方法，本发明注射液采用安瓿瓶灌装，发明者通过对处方的调整，克服了安瓿瓶在灌装过程由于高温熔封造成注射液效价降低和游离硫酸根含量增大的问题。
本发明提供的一种预防骨科或外科手术后静脉血栓的注射液，其处方组成和配方比例如下：
本发明提供的注射液：所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸橼酸中的一种或者是几种。
本发明提供的注射液，进一步优选如下处方组成和配方比例：
本发明提供的注射液，其制备方法主要包括以下步骤：
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的依诺肝素钠和甲硫氨酸溶于60％～80％的注射用水中，搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，搅拌混合均匀；
②.称取处方量的吐温-20溶于剩余量的注射用水中，搅拌混合均匀；
③.将②中溶液加入到①中溶液，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
本发明提供的注射液，其制备方法进一步优选为以下步骤：
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的依诺肝素钠和甲硫氨酸溶于70％的注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L稀盐酸溶液调节pH至4.9，pH调节完毕，搅拌混合均匀；
②.称取处方量的吐温-20溶于剩余量的注射用水中，搅拌混合均匀；
③.将②中溶液加入到①中溶液，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
本发明提供的一种预防骨科或外科手术后静脉血栓的注射液与现有技术相比具有以下优点：本发明制剂采用中性硼硅玻璃安瓿灌装，可以有效避免在安瓿高温熔封过程中造成制剂效价降低和游离硫酸根含量增大的风险。同时本发明制剂采用中性硼硅玻璃安瓿灌装，可以大量的节省包材成本，提高产品的生产能力；本发明制剂质量稳定，工艺简单，在注射液制剂的长期存放过程中，其各项指标均未发生明显变化，提高了制剂临床使用的安全性。
具体实施方式
实施例1：
处方
制备工艺
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的依诺肝素钠和甲硫氨酸溶于70％的注射用水中，搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，搅拌混合均匀；
②.称取处方量的吐温-20溶于剩余量的注射用水中，搅拌混合均匀；
③.将②中溶液加入到①中溶液，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
实施例2：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例3：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例4：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例5：
处方
制备工艺:同实施例1
对比实施例1：
处方
制备工艺:
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：称取处方量的依诺肝素钠和甲硫氨酸溶于70％的注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L稀盐酸溶液调节pH，pH调节完毕，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
对比实施例2：
处方
制备工艺:
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的依诺肝素钠溶于70％的注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L稀盐酸溶液调节pH，pH调节完毕，搅拌混合均匀；
②.称取处方量的吐温-20溶于剩余量的注射用水中，搅拌混合均匀；
③.将②中溶液加入到①中溶液，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
f、检验合格后入库。
对比实施例3：
处方
制备工艺:同实施例1
对比实施例4：
处方
依诺肝素钠 95.0g
0.1mol/L氢氧化钠溶液 调节pH至7.5
注射用水 加至1000ml
制备工艺：
步骤a、注射用水充氮除氧：用2000ml洁净烧杯称取约900g已经冷却的注射用水，将氮气管道和溶解氧测定仪的探头插入注射用水中，调节氮气阀门，向注射用水中不断通入氮气，并读取含氧量测定结果，直至注射用水的溶解氧小于0.1ppm；
步骤b、药液配制：称取处方量的依诺肝素钠原料药缓慢倒入溶解氧小于0.1ppm的注射用水中，搅拌溶解(溶解过程中一直保持充氮，并保证药液溶解氧小于0.1ppm)，待原料药完全溶解后，用氢氧化钠溶液调节药液pH至7.5，最后用注射用水补加至1050g；
步骤c、无菌过滤和灌装：在氮气保护条件下通过无菌过滤系统将药液无菌过滤，并无菌灌装中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤e、检验合格后入库。
对比实施例5：
处方
制备工艺：
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的依诺肝素钠和维生素C溶于70％的注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L稀盐酸溶液调节pH，pH调节完毕，搅拌混合均匀；
②.称取处方量的L-半胱氨酸溶于剩余量的注射用水中，搅拌混合均匀；
③.将①中溶液和②中溶液搅拌混合均匀，用0.5mol/L的NaOH调节溶液pH到6.2，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
对比实施例6：
处方
制备工艺：
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用。
步骤b、配制：
①.取80％处方量的注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待温度降低至60℃以下时，加入依诺肝素钠和甘露醇充分搅拌溶解，以5.0％的氢氧化钠或盐酸调整pH值为6.0-7.0；
②.补加注射用水至全量，搅拌30min，按0.05％(w/v)的用量加入药用炭，60℃以下吸附10分钟；
③.药液经0.45μm滤芯粗滤脱炭，过滤液转入稀配罐；
④.取样检查中间产品；合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
验证实施例
长期试验考察
将本发明实施例1～5与对比实施例1～6所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、游离硫酸根和抗Ⅹa因子效价的变化，试验结果见表1
表1实施例1～5与对比实施例1～6长期试验考察结果
由以上考察结果可知:本发明实施例外观性状、pH、游离硫酸根和抗Ⅹa因子效价等各项指标均符合规定，明显要优于对比实施例，也再次验证了本发明的可行性。

Claims (5)

1.一种预防骨科或外科手术后静脉血栓的注射液，其处方组成和配方比例如下：
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸橼酸中的一种或者是几种。
3.根据权利要求1～2任意一项所述的注射液，其特征在于，其采用如下处方组成和配方比例：
4.根据权利要求1～3任意一项所述的注射液的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的依诺肝素钠和甲硫氨酸溶于60％～80％的注射用水中，搅拌溶解，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，搅拌混合均匀；
②.称取处方量的吐温-20溶于剩余量的注射用水中，搅拌混合均匀；
③.将②中溶液加入到①中溶液，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
5.根据权利要求4所述的注射液的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的依诺肝素钠和甲硫氨酸溶于70％的注射用水中，搅拌溶解，用0.1mol/L稀盐酸溶液调节pH至4.9，pH调节完毕，搅拌混合均匀；
②.称取处方量的吐温-20溶于剩余量的注射用水中，搅拌混合均匀；
③.将②中溶液加入到①中溶液，搅拌混合均匀，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
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