CN105030702A - 一种含肝素钠药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含肝素钠药物组合物及其制备方法，其原料含有以下成分：肝素钠、L-精氨酸、甘露醇和注射用水。本发明提供的含肝素钠药物组合物符合国家药品标准的规定，经六个月稳定性加速实验，各项指标均符合国家药品标准的要求。

Description

一种含肝素钠药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种含肝素钠药物组合物及其制备方法。

背景技术

肝素钠活性成份来源于猪的肠粘膜或牛肺中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属黏多糖类物质，平均分子量12000。由于肝素钠具有带强负电荷的理化特性，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。其作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，而增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。肝素钠用于防治血栓形成或栓塞性疾病(如心肌梗塞、血栓性静脉炎、肺栓塞等)；各种原因引起的弥漫性血管内凝血(DIC)；也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。

目前临床使用的肝素钠注射剂多为肝素钠注射液，为无色至淡黄色的澄明液体。生产工艺流程为：药液配制—灌装封口—灭菌检漏—灯检—检验—包装。肝素钠注射液规格：2ml：1000单位；2ml：5000单位；2ml：12500单位；处方：主药肝素钠，辅料氯化钠，注射用水；生产过程：称取处方量辅料溶于总配制量50％的注射用水中，加适量活性炭煮沸15分钟，脱炭。加处方量肝素钠搅拌溶解，补足药液体积，用5％HCl溶液或5％NaOH溶液调节pH值至5.5-8.5，经除菌滤器过滤后灌装封口、灭菌检漏、灯检、检验、包装。现有肝素钠注射液及生产工艺存在不足：(1)肝素钠为黏多糖类生化药物，在水溶液中稳定性较差，生产工艺经历灭菌检漏后产品质量出现不稳定性，效价下降明显、最高可达到6％以上。(2)肝素钠注射液，在肝素钠经历灭菌检漏后，有效期内易出现可见异物不合格等现象。

中国专利CN200910054910.7(公开号为CN101612130A)公开了一种注射用低分子量肝素钠的制备工艺，在无菌条件用注射用水溶解处方量的低分子肝素钠，加入配料罐中，补加注射用水至总体积，配成溶液并搅拌均匀；用稀酸或稀碱溶液调整pH值至5.5～7.0；溶液经0.2μm双层微孔滤膜除菌过滤后，料液灌装半压塞；料液冷冻至-45～-40℃，保温至少3小时后，冷凝器温度控制在-50～-45℃，开真空泵，控制在18～20Pa升华，板温控制在2～4℃/h升温至28～32℃，保温3～4小时，全压塞出箱，制成白色或类白色冻干块状物或粉末。其原料为低分子肝素钠，与本发明原料不同。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种含肝素钠药物组合物。本发明将肝素钠注射液通过优化处方及工艺改变为冻干粉针剂型，解决了注射液生产工艺使肝素钠效价明显下降，肝素钠注射液产品质量不稳定，在有效期内易出现可见异物等不合格现象的技术问题。

本发明所述含肝素钠药物组合物，其原料含有以下成分：肝素钠、L-精氨酸、甘露醇和注射用水。

具体的，以10000支计，所述含肝素钠药物组合物原料含有以下成分：肝素钠500-25000万单位、L-精氨酸20-50g、甘露醇200-500g；注射用水加至20000ml。

优选地，以10000支计，所述含肝素钠药物组合物原料含有以下成分：肝素钠5000-12500万单位、L-精氨酸30-40g、甘露醇300-400g；注射用水加至20000ml。

进一步优选地，以10000支计，所述含肝素钠药物组合物原料含有以下成分：肝素钠12500万单位、L-精氨酸40g、甘露醇300g；注射用水加至20000ml。

本发明还提供上述含肝素钠药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)取处方量的甘露醇，加入注射用水溶解，加活性炭，煮沸，保温，过滤脱炭，得溶液①；

所述注射用水量以使甘露醇充分溶解为宜，例如注射用水用量为甘露醇重量的5-20倍；一般活性炭用量为溶解甘露醇后所得药液重量的1‰-5‰，优选2‰；一般煮沸后保温10-30分钟，优选15分钟；

2)取处方量的L-精氨酸，加注射用水溶解，得溶液②；

所述注射用水量以使L-精氨酸充分溶解为宜，一般注射用水用量为L-精氨酸重量的5-40倍；

3)取处方量的肝素钠原粉，加入注射用水溶解，得溶液③；

一般注射用水用量为注射用水总量的1/20-1/5；优选1/10；优选注射用水温度小于25℃；

4)合并溶液①、溶液②、溶液③，再用25℃以下的注射用水补足体积至总量，调pH值至5.5～8.5，经微孔滤器除菌过滤后，分装于管制瓶中，置于冷冻干燥机，待冷冻干燥；

一般pH调节剂为盐酸或氢氧化钠，优选为5％盐酸溶液或5％氢氧化钠溶液；所述微孔滤器孔径一般0.22μm-0.45μm；一般按每瓶2ml药液分装于5ml管制瓶中；

5)冷冻干燥。

所述冷冻干燥过程具体为：

(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，产品进箱后在1.5小时内将板层温度快速降至-35℃以下，保持低温状态3-4小时；

(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20-30Pa以下，2小时升温至1-5℃，保温4-5小时，进行一次干燥；

(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至10-15℃(优选12℃)，保温2-3小时，真空度控制在10-20Pa，再升温1.5小时至35-38℃，保温5-6小时，冻干总时间20-24小时；

(4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。

如无特别说明，本发明所述pH调节剂出现的“％”含义为质量体积比；例如“5％盐酸溶液”是指“质量体积浓度5％的盐酸溶液”。

本发明含肝素钠药物组合物为肝素钠加适量冻干保护剂的无菌冻干品，为白色或类白色冻干块状物或粉末。通用名称：注射用肝素钠；英文名称：HeparinSodiumforInjection。规格：2ml：500-25000单位。

本发明提供的含肝素钠药物组合物及其制备方法具有以下优点：

(1)本发明含肝素钠药物组合物辅料选用L-精氨酸对有效成分肝素钠起到保护作用；选用甘露醇作冻干赋形剂，可使冻干成形。

(2)本发明含肝素钠药物组合物稳定性优于肝素钠注射液，避免了注射液灭菌检漏工序对肝素钠稳定性的影响；制备后的含肝素钠药物组合物肝素钠含量变化不明显。

(3)本发明含肝素钠药物组合物质量稳定，解决了肝素钠注射液在生产、储存、运输过程中，有效期内易出现可见异物不合格等质量问题。

(4)本发明冻干工艺通过提高预冻速度、快速将中间产品冻结至共晶点以下、缩短冻干时间，使肝素钠尽快脱离非干燥状态，从而使肝素钠的稳定性得到保证。本发明提供的冻干粉针具有符合国家药品标准的规定，六个月稳定性加速实验，各项指标均符合国家药品标准的要求。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1含肝素钠药物组合物及其制备方法

1、原料:肝素钠500万单位；L-精氨酸20g；甘露醇200g，注射用水加至20000ml。

2、制备方法：将处方量的甘露醇于不锈钢桶中，加入10000ml的注射用水溶解，加入溶解甘露醇后所得药液重量2‰的活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①；称取处方量的L-精氨酸，加2000mL注射用水溶解得溶液②；取处方量的肝素钠原粉，加25℃以下的冷注射用水2000毫升溶解得溶液③。将溶液①、溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至总量，调pH值至7.3(pH调节剂为5％盐酸溶液)，经0.22μm孔径除菌滤器过滤后，按每瓶2ml药液分装于5ml管制瓶中，置于冷冻干燥机，待冷冻干燥。冷冻干燥过程如下:

(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，产品进箱后在1.5小时内将板层温度降至-35℃以下，保持低温状态3小时。

(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20-30Pa，2小时升温至1℃，保温4小时，进行一次干燥。

(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12℃，真空度控制在10-20Pa，保温2小时，再升温1.5小时至35℃，保温5小时，冻干总时间20小时。

(4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等。

冻干结束后，进行液压加塞、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖，检验后包装。包装规格：10瓶/盒×50盒/件。本实施例1产品批号110503；产量10000瓶。

实施例2含肝素钠药物组合物及其制备方法

1、原料：肝素钠1000万单位；L-精氨酸30g；甘露醇300g，注射用水加至20000ml。

2、制备方法：将处方量的甘露醇于不锈钢桶中，加入10000ml的注射用水溶解，加入溶解甘露醇后所得药液重量2‰的活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①；称取处方量的L-精氨酸，加2000mL注射用水溶解得溶液②；取处方量的肝素钠原粉，加25℃以下的冷注射用水2000毫升溶解得溶液③。将溶液①、溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用25℃以下的冷注射用水补足体积至总量，调pH值7.2(pH调节剂为5％氢氧化钠溶液)，经0.22μm孔径除菌滤器过滤后，按每瓶2ml药液分装于5ml管制瓶中，置于冷冻干燥机，待冷冻干燥。冷冻干燥过程如下:

(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，产品进箱后在1.5小时内将板层温度降至-35℃以下，保持低温状态3小时。

(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20-30Pa，2小时升温至2℃，保温4小时，进行一次干燥。

(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12℃，真空度控制在10-20Pa，保温2小时，再升温1.5小时至36℃，保温6小时，冻干总时间21小时。

(4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等。冻干结束后，进行液压加塞、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖，检验包装。包装规格：10瓶/盒×50盒/件。本实施例2产品批号110505；产量10000瓶。

实施例3含肝素钠药物组合物及其制备方法

1、原料:肝素钠12500万单位；L-精氨酸40g；甘露醇400g，注射用水加至20000ml。

2、制备方法：将处方量的甘露醇于不锈钢桶中，加入约10000ml的注射用水溶解，加入溶解甘露醇后所得药液重量1‰的活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①；称取处方量的L-精氨酸，加2000mL注射用水溶解得溶液②；取处方量的肝素钠原粉，加25℃以下的冷注射用水2000毫升溶解得溶液③。将溶液①、溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至总量，调pH值7.0(pH调节剂为5％盐酸溶液)，经0.22μm孔径除菌滤器过滤后，按每瓶2ml药液分装于5ml管制瓶中，置于冷冻干燥机，待冷冻干燥。冷冻干燥过程如下:

(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，产品进箱后在1.5小时内将板层温度降至-35℃以下，保持低温状态3小时。

(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20-30Pa，2小时升温至3℃，保温4小时，进行一次干燥。

(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12℃，真空度控制在10-20Pa，保温3小时，再升温1.5小时至37℃，保温6小时；冻干总时间22小时。

(4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等。冻干结束后，进行液压加塞、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖，检验包装。包装规格：10瓶/盒×50盒/件。本实施例3产品批号110507；产量10000瓶。

实施例4含肝素钠药物组合物及其制备方法

1、原料:肝素钠25000万单位；L-精氨酸50g；甘露醇500g，注射用水加至20000ml。

2、制备方法：将处方量的甘露醇于不锈钢桶中，加入约10000ml的注射用水溶解，加入溶解甘露醇后所得药液重量5‰的活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①；称取处方量的L-精氨酸，加2000mL注射用水溶解得溶液②；取处方量的肝素钠原粉，加25℃以下的冷注射用水2000毫升溶解得溶液③。将溶液①、溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至总量，调pH值7.1(pH调节剂为5％盐酸溶液、5％氢氧化钠溶液)，经0.22μm孔径除菌滤器过滤后，按每瓶2ml分装于5ml管制瓶中，置于冷冻干燥机，待冷冻干燥。冷冻干燥过程如下:

(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，产品进箱后在1.5小时内将板层温度降至-35℃以下，保持低温状态4小时。

(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20-30Pa，2小时升温至5℃，保温5小时，进行一次干燥。

(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12℃，真空度控制在10-20Pa，保温3小时，再升温1.5小时至38℃，保温6小时；冻干总时间24小时。

(4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等。冻干结束后，进行液压加塞、轧盖：将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖，检验包装。包装规格：10瓶/盒×50盒/件。本实施例4产品批号110509；产量10000瓶。

实施例5含肝素钠药物组合物及其制备方法

1、原料：肝素钠12500万单位、L-精氨酸40g、甘露醇300g；注射用水加至20000ml。

2、制备方法：同实施例1。

本实施例产品批号100912；产量10000瓶。包装规格：10瓶/盒×50盒/件。

实施例6含肝素钠药物组合物及其制备方法

1、原料：肝素钠12500万单位、L-精氨酸40g、甘露醇300g；注射用水加至20000ml。

2、制备方法：同实施例2。

本实施例产品批号100914；产量10000瓶。包装规格：10瓶/盒×50盒/件。

实施例7含肝素钠药物组合物及其制备方法

1、原料：肝素钠12500万单位、L-精氨酸40g、甘露醇300g；注射用水加至20000ml。

2、制备方法：同实施例3。

本实施例产品批号100916；产量10000瓶。包装规格：10瓶/盒×50盒/件。

对比例1肝素钠注射液

1、原料:肝素钠25000万单位；氯化钠180g，注射用水加至20000ml。2、制备方法：称取处方量的辅料氯化钠溶于10000ml的注射用水中，加入溶解氯化钠后所得药液重量2‰活性炭，煮沸15分钟，过滤脱炭。加处方量肝素钠原粉搅拌溶解，用25℃以下的注射用水补足体积至总量20000ml，用5％HCl溶液和5％NaOH溶液调节pH值至7.0，经0.22μm微孔滤器除菌过滤后灌装封口；灭菌；检验包装。

对比例2肝素钠冻干粉针

1、原料:肝素钠25000万单位；氯化钠180g，注射用水加至20000ml。

2、制备方法：称取处方量的辅料氯化钠溶于10000ml的注射用水中，加入溶解氯化钠后所得药液重量2‰的活性炭，煮沸15分钟，过滤脱炭。加处方量肝素钠原粉搅拌溶解，用25℃以下的注射用水补足体积至总量20000ml，用5％HCl溶液和5％NaOH溶液调节pH值至7.0，经0.22μm微孔滤器除菌过滤后，按实施例1方法制备成冻干粉针。

对比例3肝素钠冻干粉针

1、原料:肝素钠25000万单位；甘露醇500g，注射用水加至20000ml。

2、制备方法：称取处方量的辅料氯化钠溶于10000ml的注射用水中，加入溶解甘露醇后所得药液重量2‰的活性炭，煮沸15分钟，过滤脱炭。加处方量肝素钠原粉搅拌溶解，用25℃以下的注射用水补足体积至总量20000ml，用5％HCl溶液或5％NaOH溶液调节pH值至7.0，经0.22μm微孔滤器除菌过滤后，按实施例1方法制备成冻干粉针。

对比例4肝素钠冻干粉针

参考CN200910054910.7(公开号为CN101612130A)实施例1的组成及制备方法制备的肝素钠注射粉针剂，2ml管制瓶装，包装规格为2500AXaIU/支。

实验例1：实施例1-4及对比例2-4冻干粉针常规检验

1、检测方法：见中国药典2010版二部标准。

2、检测结果：见表1-7。

表1实施例1含肝素钠药物组合物(批号110503)的全项检测结果

表2实施例2含肝素钠药物组合物(批号110505)的全项检测结果

表3实施例3含肝素钠药物组合物(批号110507)的全项检测结果

表4实施例4含肝素钠药物组合物(批号110509)的全项检测结果

表5对比例2冻干粉针的全项检测结果

表6对比例3冻干粉针的全项检测结果

表7对比例4冻干粉针的全项检测结果

表1-7结果表明，实施例1-4提供的产品均符合国家药品标准。

实验例2：稳定性实验

1、检测方法：分别对实施例5-7及对比例2-4冻干粉针、对比例1注射液进行稳定性检测。具体检测方法为：将各待检样品置于温度40±2℃，湿度75±5％的条件下，进行时间为6个月稳定性加速实验，分别于0、1、3、6月取样、检测。检测指标为性状、pH值、可见异物、水分、肝素钠含量五个项目。参照中国药典2010年版二部进行检测。

2、检测结果：

表8实施例5-7稳定性加速试验结果

表9对比例1-4稳定性加速试验结果

附件：

附件1实施例5-7产品全项检测结果，分别见下表10-12，结果显示三批产品均符合要求。

表10实施例5产品全项检测结果(0月)

表11实施例6产品全项检测结果(0月)

表12实施例7产品全项检测结果(0月)

附件2实施例5-7产品经六个月稳定性加速试验后检测留样样品，结果见表13-15。

表13实施例5产品全项检测结果(6个月)

表14实施例6产品全项检测结果(6个月)

表15实施例7产品全项检测结果(6个月)

表13-15结果显示，实施例5-7产品经6个月加速试验后，性状、pH值、可见异物、水分、肝素钠含量五个项目无明显变化，均能符合注射用肝素钠的药品标准要求，表明本发明含肝素钠药物组合物稳定性良好。

3、肝素钠含量稳定性分析

实施例5-7含肝素钠药物组合物经6个月加速实验后，各项指标符合中国药典2010版二部的规定，第6个月末肝素钠含量变化分别为3.1％、2.9％、3.1％，平均为(3.03±0.11)％，RSD＝3.63。进一步证明了本发明制备方法的可靠性。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种含肝素钠药物组合物，其特征在于，其原料含有以下成分：肝素钠、L-精氨酸、甘露醇和注射用水。

2.根据权利要求1所述的含肝素钠药物组合物，其特征在于，以10000支计，其原料含有以下成分：肝素钠500-25000万单位、L-精氨酸20-50g、甘露醇200-500g；注射用水加至20000ml。

3.根据权利要求2所述的含肝素钠药物组合物，其特征在于，以10000支计，其原料含有以下成分：肝素钠5000-12500万单位、L-精氨酸30-40g、甘露醇300-400g；注射用水加至20000ml。

4.根据权利要求3所述的含肝素钠药物组合物，其特征在于，以10000支计，其原料含有以下成分：肝素钠12500万单位、L-精氨酸40g、甘露醇300g；注射用水加至20000ml。

5.权利要求1-4任一项所述含肝素钠药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)取处方量的甘露醇，加入注射用水溶解，加活性炭，煮沸，保温，过滤脱炭，得溶液①；

2)取处方量的L-精氨酸，加注射用水溶解，得溶液②；

3)取处方量的肝素钠原粉，加入注射用水溶解，得溶液③；

4)合并溶液①、溶液②、溶液③，再用25℃以下的注射用水补足体积至总量，调pH值至5.5～8.5，经微孔滤器除菌过滤后，分装于管制瓶中，置于冷冻干燥机，待冷冻干燥；

5)冷冻干燥。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥过程具体为：

(1)预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，产品进箱后在1.5小时内将板层温度快速降至-35℃以下，保持低温状态3-4小时；

(2)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20-30Pa以下，2小时升温至1-5℃，保温4-5小时，进行一次干燥；

(3)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至10-15℃(优选12℃)，保温2-3小时，真空度控制在10-20Pa，再升温1.5小时至35-38℃，保温5-6小时，冻干总时间20-24小时；

(4)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。

7.根据权利要求5-6任一项所述含肝素钠药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中注射用水用量为甘露醇重量的5-20倍；活性炭用量为溶解甘露醇后所得药液重量的1‰-5‰，优选2‰；煮沸后保温10-30分钟。

8.根据权利要求5-6任一项所述含肝素钠药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中注射用水用量为L-精氨酸重量的5-40倍；步骤3)中注射用水用量为注射用水总量的1/20-1/5，优选1/10；优选注射用水温度小于25℃。

9.根据权利要求5-6任一项所述含肝素钠药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤4)中pH调节剂为盐酸或氢氧化钠；优选为5％盐酸溶液或5％氢氧化钠溶液。

10.根据权利要求5-6任一项所述含肝素钠药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述微孔滤器孔径一般0.22μm-0.45μm。