CN103961311A - 一种肝素钠注射液及其制备方法 - Google Patents

一种肝素钠注射液及其制备方法 Download PDF

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李晓琳
刘冬丹
张安玲
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Abstract

本发明公开了一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水组成，其中肝素钠为25-350重量份，氯化钠为80-100重量份，其余为注射用水，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8，同时本发明进一步公开了该注射液的制备方法。本发明还详细公开了一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠、注射用水、氮气、包装瓶组合而成，其中肝素钠为25-350重量份，氯化钠为80-100重量份，其余为注射用水，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8，氮气饱和，安瓿瓶或管制瓶包装制成。本发明配方简单，在本发明剂量配比及pH范围内，肝素钠注射液较现有技术降低了杂质量，产品质优。本发明制备工艺简单，质量稳定，适用于工业化大生产。

Description

一种肝素钠注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种注射液，特别是涉及一种可以增加肝素钠注射液稳定性的制备方法。
背景技术
肝素钠是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，为粘多糖类物质，属于抗凝血药物，在进入人体以后可被血管内皮细胞所摄取，临床常用于防治血栓形成或栓塞性疾病(如心肌梗塞、血栓性静脉炎、肺栓塞等)；各种原因引起的弥漫性血管内凝血(DIC)；也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。肝素钠在酸性条件下容易水解，在生产过程中易与氧化剂发生氧化反应而失活而影响稳定性(参见：左勇，潘训海.影响肝素钠稳定性因素的研究[J].四川理工学院学报，2009，22(6):67-69)，进而在肝素钠注射液制备过程中对环境条件及工艺参数要求甚为严格，若环境工艺条件控制稍微不当，即可对肝素钠产品产生明显的不利影响，常常出现肝素钠降解，药效降低，毒副作用增强的现象。因此，在肝素钠制剂产品开发过程中均需要对筛选、pH控制及相关制备工艺参数进行优选以克服肝素钠制剂的稳定性问题。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种稳定性较好的肝素钠注射液及其制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水组成，其中肝素钠为25-350重量份，氯化钠为80-100重量份，其余为注射用水，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8。
优选地，该注射液的肝素钠为200重量份，氯化钠为90重量份，其余为注射液用水，用氢氧化钠或盐酸调pH至6.5。
一种制备上述任意一种肝素钠注射液的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
S1：精密称取肝素钠25-350重量份，氯化钠80-100重量份，备用；
S2：在容器中加入处方全量50％-60％的注射用水，水温控制在40-55℃，开启磁力搅拌器，将S1步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；
S3：用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；检测溶液pH值，再用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8；
S4：采用0.22μm的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
优选地，S2步骤中的水温控制在45-50℃，搅拌频率25-30HZ，搅拌时间为15min。
优选地，S2步骤和S3步骤中的惰性气体为氮气或氩气。
优选地，S3步骤的氢氧化钠浓度为1mol/L，盐酸的浓度为3mol/L。
优选地，S3步骤中的搅拌频率25-30HZ，搅拌时间为15min。
优选地，S4步骤的药液在灌装之前，先将安瓿瓶或管制瓶灭菌干燥后，向安瓿瓶或管制瓶中充入氮气，然后再将药液灌装于安瓿瓶或管制瓶中。
本发明还详细公开了一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为25-350重量份，氯化钠为80-100重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
优选地，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为50-300重量份，氯化钠为85-95重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
本发明所述的肝素钠按照干品计算每1mg的效价不得少于170单位，所述的重量与体积份的关系为g/ml的关系。
本发明的有益效果是：本发明配方简单，通过本发明所述的水温加搅拌工艺、充入惰性气体工艺及灌装技术工艺，生产的肝素钠注射液较现有技术降低了有关物质的含量，有效的阻止了肝素钠降解，提高了产品的稳定性。另外，现在有技术认为肝素钠在酸性条件下容易水解，在生产过程中易与氧化剂发生氧化反应而失活而影响稳定性(参见：左勇，潘训海.影响肝素钠稳定性因素的研究[J].四川理工学院学报，2009，22(6):67-69)，本发明的肝素钠注射液pH控制在范围5.8-6.8，本领域技术人员均知道，pH溶液小于7即为酸性溶液，而通过本发明所述的水温加搅拌工艺、充入惰性气体工艺及灌装技术工艺，生产的肝素钠注射液其质量可控，稳定性好，进而说明本发明的技术工艺已克服了现有技术的技术偏见，有效的保持了肝素钠的稳定性。
具体实施方式
下面结合实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠25g，氯化钠80g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8。
实施例2：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠350g，氯化钠为100g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8。
实施例3：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠50g，氯化钠85g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8。
实施例4：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠300g，氯化钠95g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8。
实施例5：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠100g，氯化钠90g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8。
实施例6：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠250g，氯化钠90g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8。
实施例7：
肝素钠200g，氯化钠90g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8。
实施例8：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠25g，氯化钠80g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至6.0。
实施例8：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠350g，氯化钠为100g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至6.2。
实施例9：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠25g，氯化钠80g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至6.4。
实施例10：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠350g，氯化钠为100g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至6.6。
实施例11：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠50g，氯化钠85g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至6.8。
实施例12：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠300g，氯化钠95g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至6.3。
实施例13：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠100g，氯化钠90g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至6.5。
实施例14：
一种肝素钠注射液，该注射液由以下的组分组成：
肝素钠250g，氯化钠90g，加入注射液用水至10000ml，用氢氧化钠或盐酸调pH至6.7。
实施例15：
一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：S1：精密称取肝素钠25-350重量份，氯化钠80-100重量份，备用；S2：在容器中加入处方全量50％-60％的注射用水，水温控制在40-55℃，开启磁力搅拌器，将S1步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；S3：用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；检测溶液pH值，再用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8；S4：采用0.22μm的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
实施例16：
一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：S1：精密称取肝素钠25重量份，氯化钠80重量份，备用；S2：在容器中加入处方全量50％-60％的注射用水，水温控制在40-55℃，开启磁力搅拌器，将S1步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；S3：用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；检测溶液pH值，再用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8；S4：采用0.22μm的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
实施例17：
一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：S1：精密称取肝素钠50g，氯化钠85g，备用；S2：在容器中加入处方全量50％-60％的注射用水，水温控制在40-55℃，开启磁力搅拌器，将S1步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入氮气；S3：用1mol/L的氢氧化钠或3mol/L的盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入氮气；检测溶液pH值，再用1mol/L的氢氧化钠或3mol/L的盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8；S4：采用0.22μm的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
实施例18：
一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：S1：精密称取肝素钠300g，氯化钠95g，备用；S2：在容器中加入处方全量50％-60％的注射用水，水温控制在40-55℃，开启磁力搅拌器，将S1步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入氩气；S3：用1mol/L的氢氧化钠或3mol/L的盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入氩气；检测溶液pH值，再用1mol/L的氢氧化钠或3mol/L的盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8；S4：采用0.22μm的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
实施例19：
一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：S1：精密称取肝素钠100g，氯化钠90g，备用；S2：在容器中加入处方全量50％-60％的注射用水，水温控制在40-55℃，开启磁力搅拌器，将S1步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入氮气；S3：用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入氩气；检测溶液pH值，再用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8；S4：采用0.22μm的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
实施例20：
一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：S1：精密称取肝素钠200g，氯化钠90g，备用；S2：在容器中加入处方全量50％-60％的注射用水，水温控制在45-50℃，开启磁力搅拌器，将S1步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；S3：用1mol/L的氢氧化钠或3mol/L的盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率25-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；检测溶液pH值，再用1mol/L的氢氧化钠或3mol/L的盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8；S4：采用0.22μm的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
实施例21：
一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：S1：精密称取肝素钠250g，氯化钠90g，备用；S2：在容器中加入处方全量50％-60％的注射用水，水温控制在50-55℃，开启磁力搅拌器，将S1步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；S3：用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氩气；检测溶液pH值，再用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8；S4：采用0.22μm的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后，先将安瓿瓶或管制瓶灭菌干燥后，向安瓿瓶或管制瓶中充入氮气，然后再将药液灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
实施例22：
一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：S1：精密称取肝素钠200g，氯化钠90g，S2：在容器中加入处方全量50％-60％的注射用水，水温控制在50-55℃，开启磁力搅拌器，将S1步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；S3：用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氩气；检测溶液pH值，再用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8；S4：采用0.22μm的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后，先将安瓿瓶或管制瓶灭菌干燥后，向安瓿瓶或管制瓶中充入氮气，然后再将药液灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
实施例23：
一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：S1：精密称取肝素钠200重量份，氯化钠为90重量份，备用；S2：在容器中加入处方全量50％-60％的注射用水，水温控制在45-50℃，开启磁力搅拌器，将S1步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率25-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；S3：用1mol/L氢氧化钠或3mol/L盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率25-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；检测溶液pH值，再用1mol/L氢氧化钠或3mol/L盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8；S4：采用0.22μm的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后，先将安瓿瓶或管制瓶灭菌干燥后，向安瓿瓶或管制瓶中充入氮气，然后再将药液灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
实施例24：
一种肝素钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：S1：精密称取肝素钠350重量份，氯化钠为100重量份，备用；S2：在容器中加入处方全量50％-60％的注射用水，水温控制在45-50℃，开启磁力搅拌器，将S1步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率25-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；S3：用1mol/L氢氧化钠或3mol/L盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率25-30HZ，搅拌15min，在搅拌过程中充入氮气；检测溶液pH值，再用1mol/L氢氧化钠或3mol/L盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8；S4：采用0.22μm的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后，先将安瓿瓶或管制瓶灭菌干燥后，向安瓿瓶或管制瓶中充入氮气，然后再将药液灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
实施例25：
一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为25重量份，氯化钠为80重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
实施例26：
一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为350重量份，氯化钠为100重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
实施例27：
一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为50重量份，氯化钠为85重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
实施例28：
一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为100重量份，氯化钠为90重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
实施例29：
一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为150重量份，氯化钠为80重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
实施例30：
一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为200重量份，氯化钠为90重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
实施例31：
一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为200重量份，氯化钠为80重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
实施例32：
一种肝素钠注射液，该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为300重量份，氯化钠为95重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
下面通过具体的药学试验来验证本发明的有益效果：
一、不同参数条件的对比试验
1.实验材料和方法
本发明肝素钠注射液参照实施例24所述的步骤及方法制备成6250IU/mL的肝素钠注射液。酸度计：PHS-3C，郑州宝晶电子科技有限公司；WD-A药物稳定性检查仪，天津市药典标准试剂厂。用酸度计测定pH值，按照罗富成(罗富成，魏永成，谢吉光，等.双波长分光光度法测定肝素钠的效价[J].天然产物研究与开发，1992，4(1)：37-42)报道的分光光度法测定肝素钠的效价。
2.实验分组
本发明的具体方法参见实施例24，实验A组的各个步骤均按实施例24的步骤；实验B组将S2步骤的注射用水采用常温，按照常规工艺进行搅拌，在搅拌过程中充入氮气，其余步骤同实验A组；实验C组在搅拌过程中按常规方式搅拌，并不充入氮气，其余步骤同实验A组；实验D组在灌装时采用常规方法灌装，无需向安瓿瓶内充入氮气，其余步骤同实验A组，分别制备4种规格为6250IU/mL的肝素钠注射液。共分为四个组进行对照实验，观察6个月的活性变化情况，结果见表1。
表1不同参数条件对肝素钠注射液活性成分变化
时间 实验A组 实验B组 实验C组实验D组
0天 6250IU/mL 6250IU/mL 6250IU/mL6250IU/mL
15天 6249IU/mL 6248IU/mL 6247IU/mL6246IU/mL
30天 6248IU/mL 6245IU/mL 6243IU/mL6241IU/mL
60天 6246IU/mL 6242IU/mL 6234IU/mL6236IU/mL
90天 6243IU/mL 6237IU/mL 6223IU/mL6233IU/mL
180天 6240IU/mL 6230IU/mL 6214IU/mL6224IU/mL
通过实验表明，实验A组在将水温加搅拌工艺、充入惰性气体工艺及灌装技术工艺同时使用后，存放6个月的活性变化最小，表明肝素钠注射液的稳定性最好；实验B组取消水温加搅拌工艺，实验C组取消水温加搅拌工艺、充入惰性气体工艺，实验D组取消充氮的灌装工艺，结果表明肝素钠注射液在存放6个月后其活性明显下降，进而可见水温加搅拌工艺、充入惰性气体工艺及灌装技术工艺对肝素钠注射液的稳定性有不同程度的影响。
二、惰性气体对肝素钠注射液的活性成分影响
选用实验一的实验材料及仪器，参照实施例24所述的步骤及方法制备本发明的肝素钠注射液，在S2步骤和S3步骤分别采用氩气、氮气保护进行对照实验，氮气和氩气的活性均高于未采用保护气体的制备工艺，其中氮气的活性最高，实验结果见表2。
表2惰性气体对肝素钠注射液的活性检测
时间 氩气 氮气 未采用惰性气体
0天 6250IU/mL 6250IU/mL 6250IU/mL
15天 6249IU/mL 6249IU/mL 6244IU/mL
30天 6246IU/mL 6247IU/mL 6240IU/mL
60天 6244IU/mL 6246IU/mL 6236IU/mL
90天 6240IU/mL 6244IU/mL 6231IU/mL
180天 6238IU/mL 6241IU/mL 6220IU/mL
实验表明，未采用保护气体的肝素钠注射液，其pH值的变化较快，且颜色外观较差，可见肝素钠注射液不能仅使用PH值来控制产品的稳定性。肝素钠注射液在制备过程中加入氮气或氩气保惰性气体后，pH值更为稳定，氮气与氩气比较，氩气对肝素钠注射液颜色的改善较差，且pH值的稳定性比氮气保护后的pH值波动更大，结果表明肝素钠注射液在生产过程中通过加入氮气保护后，其pH值及颜色方面更为稳定，结果见表3。
表3惰性气体对肝素钠注射液的pH及外观颜色影响
在制备本发明肝素钠注射液工艺过程中，要求对注射用的水温控制在40-55℃之间，这是由于注射用水的温度直接影响药物的溶解性，温度过低，药物溶解不完全，影响产品的均一性，而温度过高，会对药物的质量产生影响，结果见表4。
表4不同温度对肝素钠有关物质的影响
本发明在制备过程中采用磁力搅拌器进行搅拌，控制搅拌频率和搅拌时间后，在有效控制杂质含量的同时，可以进一步增加肝素钠的溶解性。
三、本发明制备方法制备的肝素钠注射液与市售肝素钠注射液的活性检测
1.实验材料与方法
肝素钠注射液：6250IU/mL，购买于大连百利天华制药有限公司；本发明肝素钠注射液参照实施例24所述的步骤及方法制备成6250IU/mL的肝素钠注射液。酸度计：PHS-3C，郑州宝晶电子科技有限公司；WD-A药物稳定性检查仪，天津市药典标准试剂厂。用酸度计测定pH值，按照罗富成(罗富成，魏永成，谢吉光，等.双波长分光光度法测定肝素钠的效价[J].天然产物研究与开发，1992，4(1)：37-42)报道的分光光度法测定肝素钠的效价。
2.实验分组
将市售的肝素钠注射液与本发明方法(参见实施例24)注射液按照不同温度条件各分为四个组进行对照实验，观察6个月的活性情况。
3.结果
通过实验结果表明，肝素钠注射液在20℃、30℃时，其活性变化不大，温度升到40℃以上时活性变化则加剧。市售常规工艺的肝素钠注射液与本发明制备的肝素钠注射液相比，本发明的注射液在不同温度条件下，肝素钠的活性降低的更为缓慢，在实验至180天时，本发明方法肝素钠的效价活性明显高于市售的肝素钠注射液，实验结果见表5。
表5不同温度条件下肝素钠注射液的活性检测
在常温条件下，通过180天的存放后，各存放时间点pH值及外观颜色差异比较，本发明的工艺制备的肝素钠注射液pH及外观颜色更为稳定，结果见表6。
表6不同存放时间肝素钠注射液的pH及外观颜色变化
本实验结果表明，本发明方法制备的肝素钠注射液在不同温度条件下其稳定性均优于传统的肝素钠注射液。
通过本发明方法步骤制备的肝素钠注射液较现有技术降低了有关物质的含量，有效的阻止了肝素钠降解，提高了产品的稳定性，实现本发明的主要关键步骤为水温加搅拌工艺、充入惰性气体工艺及灌装技术工艺。通过工艺参数筛选试验表明，注射用水的温度控制在40-55℃范围内，用磁力搅拌搅拌肝素钠和氯化钠，不仅有利于两者溶解，而且在该温度范围内搅拌，并向溶液中充入惰性气体，更有利于惰性气体除去溶液中的过氧化物。本发明所述的灌装技术工艺主要核心为在灌装之前，先将安瓿瓶或管制瓶灭菌干燥，向安瓿瓶或管制瓶中充入氮气，然后再将药液灌装于安瓿瓶或管制瓶中，通过该工艺可以有效的减少安瓿瓶或管制瓶内的含氧量，进一步减少氧气与药液中的肝素钠进行氧化反应，从而使得肝素钠注射液的质量更加稳定。

Claims (10)

1.一种肝素钠注射液，其特征在于：该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水组成，其中肝素钠为25-350重量份，氯化钠为80-100重量份，其余为注射用水，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8。
2.根据权利要求1所述的一种肝素钠注射液，其特征在于：该注射液的肝素钠为50-300重量份，氯化钠为85-95重量份，其余为注射液用水，用氢氧化钠或盐酸调pH至6.0-6.6。
3.一种制备权利要求1至2任意一项权利要求所述的一种肝素钠注射液的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
S1：精密称取肝素钠25-350重量份，氯化钠80-100重量份，备用；
S2：在容器中加入处方全量50%-60%的注射用水，水温控制在40-55℃，开启磁力搅拌器，将S1步骤中称取好的肝素钠和氯化钠投入到水中，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；
S3：用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在7.0-8.0，加入注射用水至处方全量，开启磁力搅拌器，搅拌频率20-50HZ，搅拌10-20min，在搅拌过程中充入惰性气体；检测溶液pH值，再用氢氧化钠或盐酸调节药液pH值，pH值控制在5.8-6.8；
S4：采用0.22μm的聚偏二氟乙烯滤芯过滤两次药液后灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，包装得到肝素钠注射液。
4.根据权利要求3所述的一种制备肝素钠注射液的方法，其特征在于：S2步骤中的水温控制在45-50℃，搅拌频率25-30HZ，搅拌时间为15min。
5.根据权利要求3所述的一种制备肝素钠注射液的方法，其特征在于：S2步骤和S3步骤中的惰性气体为氮气或氩气。
6.一种如权利3所述的一种制备肝素钠注射液的方法，其特征在于：S3步骤的氢氧化钠浓度为1mol/L，盐酸的浓度为3mol/L。
7.根据权利要求3所述的一种制备肝素钠注射液的方法，其特征在于：S3步骤中的搅拌频率25-30HZ，搅拌时间为15min。
8.根据权利要求3所述的一种制备肝素钠注射液的方法，其特征在于：S4步骤的药液在灌装之前，先将安瓿瓶或管制瓶进行灭菌干燥后，向安瓿瓶或管制瓶中充入氮气，然后再将药液灌装于安瓿瓶或管制瓶中。
9.一种肝素钠注射液，其特征在于：该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为25-350重量份，氯化钠为80-100重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
10.一种如权利要求9所述肝素钠注射液，其特征在于：该注射液由肝素钠、氯化钠和注射用水、氮气和包装瓶组成，其中肝素钠为50-300重量份，氯化钠为85-95重量份，其余为注射用水和氮气，用氢氧化钠或盐酸调pH至5.8-6.8、导入氮气至饱和，灌装于安瓿瓶或管制瓶中，封口，灭菌，捡漏，灯检，外包装得到肝素钠注射液。
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