CN108338988A - 碳酸氢钠林格注射液及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种碳酸氢钠林格注射液，所述注射液包含第一pH调节剂、第二pH调节剂，所述第一pH调节剂为枸橼酸，第二pH调节剂为二氧化碳，所述注射液灭菌前的pH值为6.5～6.8；灭菌后的碳酸氢根浓度为26.6～29.4nmol/L。本发明碳酸氢钠林格注射液通过在配料中加入微量的枸橼酸，有效降低了调节注射液的pH值所需的二氧化碳的消耗；通过加入微量的二氧化碳，抑制了添加枸橼酸的副作用；使得产品在灭菌前后pH值变化在可控范围内。同时，通过将注射液的包装更换为直立式聚丙烯输液袋，并在外部套设阻隔袋，使注射液在有效期内pH值保持在合格范围内；提高了产品的稳定性。

Description

碳酸氢钠林格注射液及制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种碳酸氢钠林格注射液及其制备方法。
背景技术
碳酸氢钠林格注射液为生理碱化剂，近似等渗溶液，其pH值约为7.3；研究表明，相对于乳酸钠林格注射液、醋酸钠林格注射液等，认为碳酸氢钠林格注射液是目前手术期防止代谢性酸中毒和维持血浆电解质(如镁离子)平衡的最佳平衡液，尤其是在肝功能不全患者中具有较好的应用，是较醋酸钠林格注射液更好的身体碱性平衡液。
但是，碳酸氢钠林格注射液由于碳酸氢根较多，在生产中高温灭菌后其pH值往往会提高，有时会超出允许范围，导致产品合格率降低。有效期内，其pH值也会逐渐提高，有可能会超过允许范围时，影响产品的治疗效果。
发明内容
现有技术中的碳酸氢钠林格注射液由于含有碳酸氢钠，偏碱性；通常会用二氧化碳进行pH值的调节。采用二氧化碳作为pH值调节剂；在调节pH值的同时，不引入其他离子，产品的安全性可以得到保证；但是，这也导致注射液中碳酸氢根离子浓度较高。由于配制好的注射液必须经过高温灭菌，才能保证产品内不含有对人体有害的细菌和病毒，而碳酸氢根不耐高温，往往会分解为二氧化碳逸出，从而导致产品的pH值升高，部分产品难以满足医疗要求。
由于碳酸氢钠极易与酸发生反应，一般不采用其他酸作为pH值调节剂，以免影响碳酸氢根的含量。发明人另辟蹊径，将二氧化碳和水合枸橼酸配合使用，通过特殊的配制工艺，有效降低了对碳酸氢根的影响，也较少了对二氧化碳的使用量；使高温灭菌过程中注射液的pH值保持在可控范围内，提高了产品的合格率。
本发明的目的是提供一种配方独特，并且能够有效降低灭菌工序前后pH值变化的碳酸氢钠林格注射液；具体技术方案为：
一种碳酸氢钠林格注射液，所述注射液包含第一pH调节剂、第二pH调节剂，所述第一pH调节剂为水合枸橼酸，第二pH调节剂为二氧化碳，所述注射液灭菌前的pH值为6.5～6.8；灭菌后的碳酸氢根浓度为26.6～29.4nmol/L。
所述水合枸橼酸0.13g/L至0.15g/L。
所述碳酸氢钠林格注射液的溶剂为注射用水，碳酸氢钠林格注射液还包括氯化钠5.6g/L至5.9g/L、氯化钾0.29g/L至0.31g/L、六水氯化镁0.19g/L至0.20g/L、二水氯化钙0.21g/L至0.23g/L、碳酸氢钠2.34g/L至2.36g/L、枸橼酸钠0.18g/L至0.22g/L；所述碳酸氢钠林格注射液还包括氯化钠5.84g/L、氯化钾0.3g/L、六水氯化镁0.20g/L、二水氯化钙0.22g/L、碳酸氢钠2.35g/L、枸橼酸钠0.2g/L、水合枸橼酸0.14g/L。
本发明还公开了上述碳酸氢钠林格注射液的制备方法，包括如下步骤配制：
1)向第一配制容器内注入所需总量8％至12％，温度为80℃至85℃的注射用水；
2)开启搅拌，按配料比投入氯化钠、氯化钾、六水氯化镁和二水氯化钙；
3)前步骤投入料完全溶解后，再投入水合枸橼酸和枸橼酸钠；
4)前步骤投入料溶解后，加入配制产品质量0.01％至0.05％的活性炭进行吸附；
5)冷却第一配制容器内配制液，待温度降至40℃以下；
6)向第二配制容器内加入所需总量45％至55％，温度低于40℃的注射用水；
7)按配料比向第二配制容器内投入碳酸氢钠，搅拌溶解；
8)待碳酸氢钠投入料完全溶解后，将所述第一配制容器内的配制液投入所述第二配制容器内，搅拌混合均匀；
9)向第二配制容器内加入温度低于40℃的注射用水至所需总量；
10)通入二氧化碳气体调节配制液的pH值至6.5至6.8之间；
11)对配制液进行过滤，灌装、封盖和灭菌。
进一步，所述过滤过程为5级过滤，第一级过滤使用19支钛棒，孔径为30μm；第二级过滤使用7支聚丙烯滤芯，孔径为0.45μm；第三级过滤使用7支聚丙烯滤芯，孔径为0.22μm；第四级过滤使用5支聚醚砜滤芯，孔径为0.22μm；终端过滤使用5支聚醚砜滤芯，孔径为0.22μm。
进一步，步骤10)结束至步骤11)结束的时间间隔不得超过4小时。
进一步，灭菌后还进行步骤12)灯检和套装阻隔袋。
进一步，所述阻隔袋内充填二氧化碳浓度为8％至12％的气体。
进一步，所述灭菌条件温度：为115℃～125℃，灭菌保温时间：为8min～40min，F0值:为8～30。
进一步，所述注射液采用直立式聚丙烯输液袋包装。
本发明碳酸氢钠林格注射液通过在配料中加入微量的枸橼酸，有效降低了 调节注射液的碳酸氢根的消耗；通过加入微量的二氧化碳，抑制了添加枸橼酸的副作用；使得产品在灭菌前后pH值变化在可控范围内。同时，通过将注射液的包装更换为直立式聚丙烯输液袋，并在外部套设阻隔袋，使注射液在有效期内pH值保持在合格范围内；提高了产品的稳定性。
具体实施方式
下面利用实施例对本发明进行更全面的说明。本发明可以体现为多种不同形式，并不应理解为局限于这里叙述的示例性实施例。
实施例1
实施例中的碳酸氢钠林格注射液，溶剂为注射用水，注射液以配制1000L为例，称取氯化钠5.84kg、氯化钾0.3kg、六水氯化镁0.20kg、二水氯化钙0.22kg、碳酸氢钠2.35kg备用；再称取枸橼酸钠0.2kg、水合枸橼酸0.14kg备用。枸橼酸钠和水合枸橼酸的质量配比约10:7，更有利于减少二氧化碳的使用量。
为了进一步降低灭菌过程中碳酸氢根的分解，注射液采用硬度较大的直立式聚丙烯输液袋包装。直立式聚丙烯输液袋相对于软质输液袋强度高，在高温灭菌过程中，袋内气体受热膨胀，产生高压，可以提高二氧化碳的溶解度，从而抑制碳酸氢根的分解。当冷却后，袋内的压力恢复，并不影响使用。
注射液使用的直立式聚丙烯输液袋可以直接与药品接触。
为了避免储运过程中的高温影响，还可以在注射液的输液袋外侧再套设一层阻隔袋。阻隔袋的材料性能应符合下列条件：水蒸气透过量<3g/(m2·24h)，(38℃±0.6℃，90±2％RH)，氧气透过量<1.0cm3/(m2·24h·0.1Mpa)(23℃±2℃)，二氧化碳透过量<1.0cm3/(m2·24h·0.1Mpa)(23℃±2℃)。
碳酸氢钠林格注射液采用以下工艺制备，具体为：
1)向第一配制容器内注入所需总量12％，120L温度为85℃的注射用水；
2)开启搅拌，按配料比投入氯化钠、氯化钾、六水氯化镁和二水氯化钙；
3)前步骤投入料完全溶解后，再投入水合枸橼酸和枸橼酸钠；
4)前步骤投入料溶解后，加入配制产品质量0.05％的活性炭进行吸附；
5)冷却第一配制容器内配制液，待温度降至40℃以下；较低的温度有利于混料时避免碳酸氢钠的分解；
6)向第二配制容器内加入所需总量55％，550L温度低于40℃的注射用水；较低的温度也是考虑到有利于混料时避免碳酸氢钠的分解；
7)按配料比向第二配制容器内投入碳酸氢钠，搅拌溶解；
8)待碳酸氢钠投入料完全溶解后，将所述第一配制容器内的配制液投入所述第二配制容器内，搅拌混合均匀；
9)向第二配制容器内加入温度低于40℃的注射用水补至总容量1000L；
10)通入二氧化碳气体调节配制液的pH值至6.8；
11)对配制液进行过滤，灌装、封盖和灭菌。
为了取得更好的产品质量，注射液的过滤过程设置为5级过滤，第一级过滤使用19支钛棒，孔径为30μm；第二级过滤使用7支聚丙烯滤芯，孔径为0.45μm；第三级过滤使用7支聚丙烯滤芯，孔径为0.22μm；第四级过滤使用5支聚醚砜滤芯，孔径为0.22μm；终端过滤使用5支聚醚砜滤芯，孔径为0.22μm。
为了保证产品的质量，步骤10)结束至步骤11)结束的时间间隔不得超过4小时。
灭菌后还需要进行灯检，灯检后还可以在输液袋外套装阻隔袋。
还可以在阻隔袋内充填二氧化碳浓度为12％的气体；以进一步提高输液袋内气体中二氧化碳的含量；减少注射液内碳酸氢根的分解。
实施例2
实施例中的碳酸氢钠林格注射液，溶剂为注射用水，注射液以配制500L为例，称取氯化钠2.92kg、氯化钾0.15kg、六水氯化镁0.10kg、二水氯化钙0.11kg、碳酸氢钠1.18kg、枸橼酸钠0.1kg、水合枸橼酸0.07kg。
注射液使用的直立式聚丙烯输液袋由聚丙烯粒料(80％)和乙烯-丙烯酸甲酯共聚物(20％)制成，可以直接与药品接触。
为了避免储运过程中的高温影响，还可以在注射液的输液袋外侧再套设一层阻隔袋。阻隔袋的材料性能应符合下列条件：水蒸气透过量<3g/(m2·24h)，(38℃±0.6℃，90±2％RH)，氧气透过量<1.0cm3/(m2·24h·0.1Mpa)(23℃±2℃)，二氧化碳透过量<1.0cm3/(m2·24h·0.1Mpa)(23℃±2℃)。
碳酸氢钠林格注射液采用以下工艺制备，具体为：
1)向第一配制容器内注入所需总量10％，100L温度为80℃的注射用水；
2)开启搅拌，按配料比投入氯化钠、氯化钾、六水氯化镁和二水氯化钙；
3)前步骤投入料完全溶解后，再投入水合枸橼酸和枸橼酸钠；
4)前步骤投入料溶解后，加入配制产品质量0.03％的活性炭进行吸附；
5)冷却第一配制容器内配制液，待温度降至40℃以下；较低的温度有利于混料时避免碳酸氢钠的分解；
6)向第二配制容器内加入所需总量50％，500L温度低于40℃的注射用水；较低的温度也是考虑到有利于混料时避免碳酸氢钠的分解；
7)按配料比向第二配制容器内投入碳酸氢钠，搅拌溶解；
8)待碳酸氢钠投入料完全溶解后，将所述第一配制容器内的配制液投入所述第二配制容器内，搅拌混合均匀；
9)向第二配制容器内加入温度低于40℃的注射用水补至总容量1000L；
10)通入二氧化碳气体调节配制液的pH值至6.5；
11)对配制液进行过滤，灌装、封盖和灭菌。
为了取得更好的产品质量，注射液的过滤过程设置为5级过滤，第一级过滤使用19支钛棒，孔径为30μm；第二级过滤使用7支聚丙烯滤芯，孔径为0.45μm；第三级过滤使用7支聚丙烯滤芯，孔径为0.22μm；第四级过滤使用5支聚醚砜滤芯，孔径为0.22μm；终端过滤使用5支聚醚砜滤芯，孔径为0.22μm。
为了保证产品的质量，步骤10)结束至步骤11)结束的时间间隔不得超过4小时。
灭菌后还需要进行灯检，灯检后在输液袋外套装阻隔袋。在阻隔袋内充填二氧化碳浓度为8％的气体；以进一步提高输液袋内气体中二氧化碳的含量；减少注射液内碳酸氢根的分解。
实施例3
根据实施例1和实施例2的配方和工艺生产的试制品，稳定性考察0月和6月的数据如表1所示；其各项指标均合格，pH值得到有效控制。
包装：纸箱规模：中试考察条件：40℃±2℃/75％±5％RH。
表1稳定性考察0月和6月的检测结果
表1表明，本发明制备的碳酸氢钠林格注射液在0天和加速6个月的各项指标均能满足药典的相关规定，且质量稳定。
对比例1
对比例1的处方除不含有CO2作为pH调节剂，其他组分与实施例1的处方相同，对比例1的工艺不含有实施例1的步骤10(通入二氧化碳气体调节配制液的pH值至6.8)，样品进行检测性状、pH、碳酸氢根含量，结果见表3。
对比例2
对比例2的处方不含有CO2作为pH调节剂且枸橼酸的含量为0.21g，其他组分与实施例1的处方相同，对比例2的工艺不含有实施例1的步骤10，结果见表3。
对比例3
对比例3的处方与实施例1相同，对比例3采用一步法配制(按配料比同时投入氯化钠、氯化钾、六水氯化镁、二水氯化钙、水合枸橼酸和枸橼酸钠)，样品进行检测性状、pH、碳酸氢根含量，结果见表3。
表3
从表3可以看出，在对比例1中pH超出标准范围(6.8～7.8)的上限，但在增加枸橼酸用量为0.21g(对比例2)后尽管保证了pH在合格范围内，但由于过多的枸橼酸消耗碳酸氢钠导致碳酸氢根含量明显降低，故本品不能使用较多的枸橼酸；而采用本发明的方案，能保证pH和碳酸氢根含量均维持在较好水平。同时，根据对比例3和实施例1的对比分析可知，采用分步骤配制法也能降低枸橼酸消耗碳酸氢钠导致碳酸氢根含量明显降低。
上述示例只是用于说明本发明，除此之外，还有多种不同的实施方式，而这些实施方式都是本领域技术人员在领悟本发明思想后能够想到的，故，在此不再一一列举。

Claims (10)

1.碳酸氢钠林格注射液，其特征在于，所述注射液溶液中包含第一pH调节剂、第二pH调节剂，所述第一pH调节剂为水合枸橼酸，第二pH调节剂为二氧化碳，所述注射液灭菌前的pH值为6.5～6.8；灭菌后的碳酸氢根浓度为26.6～29.4nmol/L。
2.如权利要求1所述的碳酸氢钠林格注射液，其特征在于，所述水合枸橼酸的浓度为0.13g/L至0.15g/L。
3.如权利要求2所述的碳酸氢钠林格注射液，其特征在于，所述碳酸氢钠林格注射液的溶剂为注射用水，所述碳酸氢钠林格注射液还包括以下组分：氯化钠5.6g/L至5.9g/L、氯化钾0.29g/L至0.31g/L、六水氯化镁0.19g/L至0.20g/L、二水氯化钙0.21g/L至0.23g/L、碳酸氢钠2.34g/L至2.36g/L、枸橼酸钠0.18g/L至0.22g/L。
4.如权利要求3所述的碳酸氢钠林格注射液，其特征在于，所述碳酸氢钠林格注射液包括以下组分：氯化钠5.84g/L、氯化钾0.3g/L、六水氯化镁0.20g/L、二水氯化钙0.22g/L、碳酸氢钠2.35g/L、枸橼酸钠0.2g/L、水合枸橼酸0.14g/L。
5.如权利要求1至4中任一项所述的碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤配制：
1）向第一配制容器内注入所需总量8%至12%，温度为80℃至85℃的注射用水；
2）开启搅拌，按配料比投入氯化钠、氯化钾、六水氯化镁和二水氯化钙；
3）前步骤投入料完全溶解后，再投入水合枸橼酸和枸橼酸钠；
4）前步骤投入料溶解后，加入配制产品质量0.01%至0.05%的活性炭进行吸附；
5）冷却第一配制容器内配制液，待温度降至40℃以下；
6）向第二配制容器内加入所需总量45%至55%，温度低于40℃的注射用水；
7）按配料比向第二配制容器内投入碳酸氢钠，搅拌溶解；
8）待碳酸氢钠投入料完全溶解后，将所述第一配制容器内的配制液投入所述第二配制容器内，搅拌混合均匀；
9）向第二配制容器内加入温度低于40℃的注射用水至所需总量；
10）通入二氧化碳气体调节配制液的pH值至6.5至6.8之间；
11）对配制液进行过滤，灌装、封盖和灭菌。
6.如权利要求5所述的碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于，所述过滤过程为5级过滤，第一级过滤使用19支钛棒，孔径为30μm；第二级过滤使用7支聚丙烯滤芯，孔径为0.45μm；第三级过滤使用7支聚丙烯滤芯，孔径为0.22μm；第四级过滤使用5支聚醚砜滤芯，孔径为0.22μm；终端过滤使用5支聚醚砜滤芯，孔径为0.22μm。
7.如权利要求5所述的碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于，步骤10）结束至步骤11）结束的时间间隔不得超过4小时。
8.如权利要求5所述的碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于，灭菌后还进行步骤12）灯检和套装阻隔袋。
9.如权利要求8所述的碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于，所述阻隔袋内充填二氧化碳浓度为8%至12%的气体。
10.如权利要求5所述的碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于：所述灭菌的温度：115℃～125℃，灭菌保温时间：8min～40min，F0值:8～30。
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