CN105596291A - 一种磺达肝癸钠注射液组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，主要涉及一种磺达肝癸钠注射液组合物及其制备方法。具体而言，本发明的方法从工艺源头上提高制剂稳定性，通过金属离子的添加，减少磺达肝癸钠降解的注射液组合物。

Description

一种磺达肝癸钠注射液组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种提高制剂稳定性，减少降解的磺达肝癸钠注射液组合物。
背景技术
磺达肝癸钠注射液，通用名称：磺达肝癸钠注射液，英文名称：FondaparinuxSodiumInjection，汉语拼音：HuangdaganguinaZhusheye，化学名称：甲基O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3,6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐，
化学结构式：
分子式：C31H43N3Na10O49S8，分子量：1728。
磺达肝癸钠又名戊聚糖钠，是活化凝血因子X(Xa)的特异性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)介导的对Xa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATⅢ，磺达肝癸钠使ATⅢ对Xa的中和活性增强了大约300倍。而ATⅢ对Xa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。适应症：磺达肝癸钠用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。用于无指征进行紧急(<120分钟)侵入性治疗(PCI)的不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)患者的治疗。用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的ST段抬高心肌梗死患者的治疗。
与磺达肝癸钠相关的专利文献有CN1379781、CN1558911、CN103122012A、CN103370051A、CN103288890A、CN102659859A、CN102718808A、CN102775450A、CN103570774A、CN102898487A、CN102942601A和CN103864862A。
发明内容
为克服现有技术的配伍不稳定的潜在威胁，本发明一种提高制剂稳定性，减少降解的磺达肝癸钠注射液组合物。通过本发明的实施，发明人惊喜地发现，添加银离子，能够显著改善磺达肝癸钠注射液的稳定性。本发明添加银离子的磺达肝癸钠注射液，与对比例比较，其加速放置实验后杂质产生大大减少。
具体而言，本发明的一种磺达肝癸钠注射液组合物中，含有50-120ppm的银离子；有效50-80ppm的银离子；再优选50-60ppm的银离子；再优选50ppm的银离子；再优选60ppm的银离子。
本发明具体提供了一种磺达肝癸钠注射液组合物，含有：
磺达肝癸钠 25g
氯化钠 42g
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
硝酸银 0.155-1.552g。
具体实施方式
以下结合具体实施例和实验例对本发明作进一步的详细说明，但不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
处方：
成分 10000支用量
磺达肝癸钠 25g
氯化钠 42g
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
硝酸银 0.388g
注射用水 加至5000ml
制法：
依据批生产指令核对物料，分别称取原辅料；磺达肝癸钠按水分与含量折算投料量。向配液罐中加入配制总量的注射用水，冷却至30℃以下，从配液罐中接出适量注射用水备用。开启搅拌，向配液罐中依次加入氯化钠和磺达肝癸钠，加入时用注射用水适量溶解物料并冲洗物料容器。投料完毕，搅拌5分钟使其溶解均匀，加入处方量的硝酸银溶液。取样测定药液pH值，必要时用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸调节药液pH值至6.0～7.0；0.1mol/L盐酸配制方法：量取盐酸0.9ml，置于100ml的容量瓶中，加冷却至室温的注射用水稀释至刻度，摇匀，备用。0.1mol/L氢氧化钠溶液配制方法：称取氢氧化钠0.4g，置于100ml的容量瓶中，加冷却至室温的注射用水稀释至刻度，药液经0.22μm聚醚砜微孔过滤器除菌过滤后传至灌装、摇匀，灭菌即得。性状：应为无色澄明液体。含量：磺达肝癸钠应为4.85～5.15mg/ml。pH值：6.0～7.0。细菌内毒素：每1mL中含内毒素的量小于16.5EU。
实施例2
方法同实施例1，硝酸银用量为0.155g(20ppm)。
实施例3
方法同实施例1，硝酸银用量为0.310g(40ppm)。
实施例4
方法同实施例1，硝酸银用量为0.465(60ppm)。
实施例5，
方法同实施例1，硝酸银用量为0.620(80ppm)。
实施例6，
方法同实施例1，硝酸银用量为0.930g(120ppm)。
实施例7，
方法同实施例1，硝酸银用量为1.164g(150ppm)
实施例8，
方法同实施例1，硝酸银用量为1.552g(200ppm)。
对比例1
处方：
成分 10000支用量
磺达肝癸钠 25g
氯化钠 42g
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
注射用水 加至5000ml
制法：
依据批生产指令核对物料，分别称取原辅料；磺达肝癸钠按水分与含量折算投料量。向配液罐中加入配制总量的注射用水，冷却至30℃以下，从配液罐中接出适量注射用水备用。开启搅拌，向配液罐中依次加入氯化钠和磺达肝癸钠，加入时用注射用水适量溶解物料并冲洗物料容器。投料完毕，取样测定药液pH值，必要时用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸调节药液pH值至6.0～7.0；0.1mol/L盐酸配制方法：量取盐酸0.9ml，置于100ml的容量瓶中，加冷却至室温的注射用水稀释至刻度，摇匀，备用。0.1mol/L氢氧化钠溶液配制方法：称取氢氧化钠0.4g，置于100ml的容量瓶中，加冷却至室温的注射用水稀释至刻度，药液经0.22μm聚醚砜微孔过滤器除菌过滤后传至灌装、摇匀，灭菌即得。性状：应为无色澄明液体。含量：磺达肝癸钠应为4.85～5.15mg/ml。pH值：6.0～7.0。细菌内毒素：每1mL中含内毒素的量小于16.5EU。
实验例1-本发明注射液的稳定性试验
对实施例1-8和对比例1进行了系统的方法学研究，通过已知杂质定位和专属性试验(酸、碱、氧化、高温、光照破坏)证明样品中可能的合成杂质和降解杂质均能与主峰分离，此外还进行了检测限、溶液稳定性和耐用性试。
取磺达肝癸钠及各已知杂质配成溶液在200～400nm波长范围内扫描。结果磺达肝癸钠和各杂质均在210nm附近有最大吸收，同时在210nm条件下检出的杂质个数和杂质量最多，最终选定210nm作为检测波长。
表1磺达肝癸钠杂质来源
通过杂质对实施例1-8和对比例1相对含量的测定，确定了各已知杂质RRT0.38、SR94610A、GSK2128155A、RRT0.83、RRT1.23DP等RRT1.27DP相对于磺达肝癸钠的杂质。
色谱条件：
色谱柱：季铵阴离子薄壳树脂为填充剂的聚合阴离子交换柱(DionexCarboPacTMPA1预柱，货号043096，4×50mm；DionexCarboPacTMPA1色谱柱，货号035391，4×250mm)。
流动相：流动相A：水(1000mL超纯水中加入约10μl二甲亚砜，0.22μm滤膜过滤，如基线产生正相漂移，则增加二甲亚砜的用量，反之则减少二甲亚砜的用量。二甲亚砜实际用量为5～20μl)。流动相B：1000mL超纯水中加入116.9g优级纯氯化钠。0.22μm滤膜过滤。
程序梯度表：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 50 50
5 50 50
25 10 90
30 10 90
35 50 50
50 50 50
流速：1.0mL/min，柱温箱温度：25℃，进样体积：100μl，检测波长：210nm。检测结果见下表2：
通过表2的实验可以确定，RRT0.38、SR94610A、GSK2128155A、RRT0.83、RRT1.23DP、RRT1.27DP等杂质，本发明添加银离子的磺达肝癸钠注射液，与对比例比较，其加速放置实验后杂质产生大大减少。

Claims (6)

1.一种磺达肝癸钠注射液组合物，其特征在于，所述组合物中含有50-120ppm的银离子。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中含有50-80ppm的银离子。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物中含有50-60ppm的银离子。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物中含有50ppm的银离子。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述组合物中含有60ppm的银离子。
6.一种磺达肝癸钠注射液组合物，其特征在于，所述组合物含有：
。
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