CN102935087B - 一种复方电解质注射液组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方电解质注射液的制备方法以及复方电解质注射液组合物。所述制备方法包括：在浓配罐中加入处方量50％的注射用水，称取处方量的氯化钠、葡萄糖酸钠、醋酸钠、氯化钾和氯化镁置于配液罐中，搅拌溶解，加入0.1％(g/ml)的针用活性炭，静置吸附15分钟，滤过除炭至稀配罐中，补加注射用水至近全量，搅拌均匀，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH至7.0-7.6之间，中间体检测合格后经0.45μm和0.22μm滤器精滤，灯检至无可见异物，按每袋500ml分装，121℃热压灭菌15分钟，灯检合格后印字，包装，入库。由该方法制备的复方电解质注射液组合物，每1000ml含氯化钠5.26g、葡萄糖酸钠5.02g、醋酸钠3.68g、氯化钾0.37g、氯化镁0.30g；pH值为6.8-7.4。组合物细菌内毒素、不溶性微粒、重金属完全符合注射剂要求。

Description

一种复方电解质注射液组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体地讲，涉及一种复方电解质注射液的制备方法，以及由该方法制备的复方电解质注射液组合物。

背景技术

水、电解质代谢紊乱在临床上十分常见。许多器官系统的疾病，一些全身性的病理过程，如肝硬化、糖尿病、肺心病、烧烫伤及手术后等，都可以引起或伴有水、电解质代谢紊乱；外界环境的某些变化，某些医源性因素如药物使用不当，也常可导致水、电解质代谢紊乱。如果得不到及时的纠正，水、电解质代谢紊乱本身又可使全身各器官系统特别是心血管系统、神经系统的生理功能和机体的物质代谢发生相应的障碍，严重时常可导致死亡。因此，水、电解质代谢紊乱的问题，是医学科学中极为重要的问题之一，受到了医学科学工作者的普遍重视。

目前临床常用的补充和调节水、电解质平衡的药物有生理盐水、林格液、乳酸钠林格液、5％葡萄糖生理盐水溶液及5％葡萄糖乳酸钠林格溶液和醋酸林格液等。其中生理盐水中钠离子浓度在血浆正常范围内，而氯离子浓度则明显高于血浆正常范围，大量补充时可引起高氯性代谢性酸中毒。而林格液是在生理盐水基础上增加了Ca²⁺和K⁺等电解质，同样其氯离子浓度高于血浆正常范围，并能引起碳酸氢盐丢失，在临床应用上受到限制。

乳酸钠林格液更接近于细胞外液的组成。但由于乳酸代谢较慢，主要在肝脏代谢，因此输液量较大及肝脏功能障碍时可能会导致乳酸蓄积而引起酸中毒。另外，手术侵袭等无氧代谢使乳酸生成量增加，而手术持续时间长，乳酸钠林格液输液量多时，乳酸代谢延长可导致蓄积。

5％葡萄糖生理盐水溶液和5％葡萄糖乳酸钠林格溶液，这两种制剂中的电解质含量分别与生理盐水和乳酸钠林格液相同，只是增加了5％的葡萄糖。葡萄糖可提供热量，但是如果快速输入大量含糖电解质溶液，可能导致血糖明显升高。

醋酸代谢比乳酸速度快，肝脏以外的肾脏、肌肉等器官均可代谢，即使体外循环时也极少蓄积。因此用醋酸钠代替乳酸钠的复方电解质注射液(醋酸林格液)，目前已在多个国家上市，而且已经有替代乳酸钠林格液的趋势。

CN201010169531.5中公开了一种复方电解质药物组合物注射液，该溶液按重量份计由如下组分制成：氯化钠(5.26份)、葡萄糖酸钠(5.02份)、醋酸钠(3.68份)、氯化钾(0.37份)、氯化镁(0.3份)以及注射用水(1000份)，该注射液的pH为4.0-8.0，优选5.5-7.4。该注射液的制备方法为：(1)先将葡萄糖酸钠和醋酸钠溶于总体积80％的注射用水中，再加入氯化钠、氯化钾和氯化镁混合搅拌至完全溶解；(2)补加注射用水至处方量，用pH值调节剂调节溶液pH为4.0-8.0，优选为5.5-7.4；加热药液至80℃，再加入药液总体积0.1-0.5％(g/ml)的针用炭，搅拌吸附30min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭，再用0.3μm的微孔滤膜精滤；(3)装袋，封口；(4)灭菌：121℃热压灭菌15-30min。然而，与现有技术中的其它制备方法一样，该方法并没有精准的控制电解质注射液的pH范围。人体静脉血的pH范围为7.35-7.45，当血液pH过低或过高时均可能导致生命危险，因此较好的控制电解质注射液的pH值是改善注射液安全性和提高其有效性的关键。此外，该制备方法在有效去除有机杂质、热原和色素等杂质及提高产品稳定性方面也有待于进一步提高。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够克服现有技术中上述缺陷的复方电解质注射液制备方法，其包括以下步骤：在浓配罐中加入处方量50％的注射用水，称取处方量的氯化钠、葡萄糖酸钠、醋酸钠、氯化钾和氯化镁置于配液罐中，搅拌溶解，加入0.1％(g/ml)的针用活性炭，静置吸附15分钟，滤过除炭至稀配罐中，补加注射用水至近全量，搅拌均匀，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH至7.0-7.6之间，中间体通过检测溶液的pH和钠、钾、镁、葡萄糖酸根、醋酸根及总氯的含量合格后，经0.45μm和0.22μm滤器精滤，灯检至无可见异物，按每袋500ml分装，121℃热压灭菌15分钟，灯检合格后印字，包装，入库；其中所述处方量为每1000ml复方电解质注射液中含有氯化钠(NaCl)5.26g、葡萄糖酸钠(C₆H₁₁·NaO₇)5.02g、醋酸钠(C₂H₃NaO₂·3H₂O)3.68g、氯化钾(KCl)0.37g、氯化镁(MgCl₂·6H₂O)0.30g，以及余量(能够将注射液补足为1000ml的量)的注射用水。

令人惊奇的是，申请人发现在制备复方电解质注射液的过程中，灭菌和滤膜过滤步骤会对产品的pH值产生影响，如果在制备复方电解质注射液的过程中不考虑这些影响将会对产品pH的精准控制带来很大的挑战。

复方电解质注射液制备中的灭菌步骤会降低产品体系的pH，此外滤膜过滤步骤同样会降低产品体系的pH。因此经多方验证和反复研究发现，当采用0.1mol/L氢氧化钠调节pH至7.0-7.6、优选7.2-7.6、更优选7.4-7.6后，在经0.45μm和0.22μm滤器的精滤步骤和121℃热压灭菌15分钟的灭菌步骤后，所获得产品的pH范围能精确控制在6.8-7.4、优选7.0-7.4、更优选7.2-7.4的最佳范围内。

上述产品的pH范围不仅与人体静脉血的pH范围相吻合，还发现在该pH范围下产品的稳定性被大大提高，与其它pH范围产品相比。稳定性延长24个月以上。

此外，本发明还提供了一种由上述方法制备的可用做水、电解质的补充源和碱化剂的复方电解质注射液，其中每1000ml复方电解质注射液中含有氯化钠(NaCl)5.26g、葡萄糖酸钠(C₆H₁₁·NaO₇)5.02g、醋酸钠(C₂H₃NaO₂·3H₂O)3.68g、氯化钾(KCl)0.37g、氯化镁(MgCl₂·6H₂O)0.30g，以及余量(能够将注射液补足为1000ml的量)的注射用水，该注射液的pH为6.8-7.4。

与其它制备方法相比，本发明所提供的用于制备复方电解质注射液的方法具有以下优点：

1、与现有的制备方法相比，本发明提供的复方电解质注射液制备方法的pH值控制更加精准，pH控制在6.8-7.4、优选7.0-7.4、更优选7.2-7.4的最佳范围内。而现有技术中各制备方法的产品pH通常控制在4.0-8.0的范围内，该范围过于宽泛，无法充分保证电解质注射液产品用药的安全性。

2、本发明制备方法采用0.45μm和0.22μm的滤膜进行精滤，与现有技术中采用的其它孔径如0.45μm和0.30μm的滤膜相比，其可更有效的除去重金属、细胞内毒素和不溶性微粒等不希望存在于最终产品中的物质，能够确保最终产品中重金属含量不超过千万分之三、可见不溶性微粒和可见异物含量控制稳定且符合国家要求，无菌检测呈阴性。

3、本发明方法在浓配罐中加入处方量50％的注射用水，称取处方量的氯化钠、葡萄糖酸钠、醋酸钠、氯化钾和氯化镁置配液罐中，搅拌溶解。由于各组分均易溶于水，所以无需分开进行溶解，这种一次加料的方法使得在工业生产中省工省时，而溶解效果并未因此而受到不利影响。

4、由本发明方法制备的复方电解质注射液产品的稳定性得到大大的提高，与现有产品相比，其稳定性延长24个月以上。

具体实施方式

以下实施例用于示例性说明本发明，但其不能用来限制本发明的范围。

1.灭菌操作对pH值影响实验：

由注射液的标准可知，本品的pH最基本地应在4.0～8.0之间。按处方比例配制样品溶液，并对pH值进行适当的调节，并考察灭菌后pH的变化，结果见表1。

表1：pH变化结果

结论：由测定结果可知，不同pH的溶液灭菌后溶液的pH均有降低，降低范围为约0.14-0.25个pH。

2.不同水温下滤膜过滤对溶液pH值的影响

按处方比例配制样品溶液，分别过0.45μm和0.22μm的滤膜，考察过滤前后溶液pH值变化情况，结果见表2。

表2：不同水温下滤膜对pH值的影响

结论：由测定结果可知，样品在不同温度下，经滤膜过滤后，溶液的pH值略有下降，降低范围为约0.01-0.02个pH。

经由实施例1和2可知在复方电解质注射液制备过程中过滤和灭菌步骤对产品体系pH值有着不可忽略的影响，因此为了制备得到符合人体血液需求的pH范围控制精准的产品，应当将这些影响考虑在内。

3.制备过程中pH范围的控制对最终产品pH的影响

在制备过程中，用针用活性炭静置吸附后，补加注射用水至近全量后，搅拌均匀，用0.1mol/L氢氧化钠将pH调节至不同范围，经0.45μm和0.22μm滤器精滤，灯检至无可见异物后，每袋500ml分装，121℃热压灭菌15分钟，此后检测产品的pH范围是否接近人体血液pH范围。实验结果如下：

表3：不同pH调节范围对最终产品pH的影响

经上述比较实验发现，在用0.1mol/L氢氧化钠调节pH的过程中，当将pH调节至7.0-7.6范围内，经精滤和灭菌步骤后pH下降，而使得最终产品的pH范围为6.8-7.4，这与人体血液pH范围最为接近。

另外的实验证据表明，当将pH调节至7.2-7.6、7.4-7.6范围内时，经精滤和灭菌步骤后pH下降，而使得最终产品的pH范围为7.0-7.4、7.2-7.4，与人体血液的pH范围更为接近。

表4：不同pH调节范围对最终产品pH的影响

4.不同孔径精滤膜对最终产品品质的影响

采用不同孔径精滤膜过滤后，所得产品的重金属、细胞内毒素和不溶性微粒含量比较。实验结果如下表5所示：

表5：不同孔径精滤膜对最终产品品质的影响

由上述比较实验可知，本发明制备方法采用0.45μm和0.22μm的滤膜进行精滤，与现有技术中采用的其它孔径如0.45μm和0.30μm的滤膜相比，其可更有效的除去重金属、细胞内毒素、不溶性微粒等不希望存在于最终产品中的物质。

5.本发明复方电解质注射液制备：

1、原料：氯化钠(NaCl)526g、葡萄糖酸钠(C₆H₁₁·NaO₇)502g、醋酸钠(C₂H₃NaO₂·3H₂O)368g、氯化钾(KCl)37g与氯化镁(MgCl₂·6H₂O)30g。

2、制备方法：在浓配罐中加入50升的注射用水，称取处方量的氯化钠、葡萄糖酸钠、醋酸钠、氯化钾和氯化镁置浓配罐中，待搅拌溶解后再投入0.1％(g/mL)的针用活性炭，搅匀，静置吸附15分钟，过滤除炭至稀配罐中，补加注射用水至近全量，搅拌均匀，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH至7.0-7.6之间，中间体通过检测溶液的pH和钠、钾、镁、葡萄糖酸根、醋酸根及总氯的含量合格后，经0.45μm和0.22μm滤器精滤，灯检至无可见异物，按每袋500ml分装，121℃热压灭菌15分钟，灯检合格后印字，包装，入库，即得最终产品。

6.比较复方电解质注射液的制备

参考CN201010169531.5的实施例1制备比较复方电解质注射液，具体制备方法为：

具体制备过程为：

(1)先将5.02g葡萄糖酸钠和3.68g醋酸钠溶于总体积800ml的注射用水中，再加入5.26g氯化钠、0.37g氯化钾和0.3g氯化镁混合搅拌至完全溶解；

(2)补加注射用水至1000ml，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH为7.4，加热药液至80℃，再加入1g的针用炭，搅拌吸附30min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭，再用0.3μm的微孔滤膜精滤；

(3)装袋，封口；

(4)灭菌：121℃热压灭菌15min。

7.复方电解质注射液的质量比较

对本发明电解质注射液和比较电解质注射液进行检测，检测指标为pH值、可见异物、重金属、细菌内毒素、不溶性微粒，最终检测结果参见表6。具体检测方法如下：

pH值按中国药典2010年版二部附录VI H测定。

重金属取本品50ml，蒸发至约2ml，放冷，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，与水适量，使成25ml，依法检查(中国药典2010年版二部附录VIII H第一法)，含重金属不得过千万分之三。

细菌内毒素取本品，依法检查(中国药典2010年版二部附录XI E)，每1ml中含细菌内毒素量不得过0.5EU。

可见异物参照中国药典2010年版二部附录IX H可见异物检查法第一法检查。取本品，除去容器标签，擦净容器外壁，轻轻旋转和翻转容器使药液中存在的可见异物悬浮(注意不使药液产生气泡)，置供试品于日光灯的遮光板边缘处，在明视距离(约为25cm)，分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转，用目检视。

不溶性微粒取本品1袋，依法检查(中国药典2010年版二部附录IX C)，应符合规定。

表6：电解质注射液的质量比较

备注：本说明书中过程调节pH值指灭菌和精滤前用氢氧化钠调节的产品的pH值。

通过实验结果可以看出，本发明提供的复方电解质注射液pH值控制范围更好，更接近于生理水平，不溶性微粒控制更严格，更符合注射剂质控要求。本发明复方电解质注射液的品质明显优于根据现有技术方法制备的比较电解质注射液。

8.复方电解质注射液的稳定性研究

对本发明复方电解质注射液和比较复方电解质注射液进行加速和长期稳定性比较，检测项目为pH值、可见异物、不溶性微粒及含量。pH和含量检测方法见实施例7。最终检测结果参见表7和8。具体检测方法如下，

性状：本品为无色或几乎无色的澄明液体。

pH值：按中国药典2010年版二部附录VI H测定。

可见异物：参照中国药典2010年版二部附录IX H可见异物检查法第一法检查。

取本品三批样品，除去容器标签，擦净容器外壁，轻轻旋转和翻转容器使药液中存在的可见异物悬浮(注意不使药液产生气泡)，置供试品于日光灯的遮光板边缘处，在明视距离(约为25cm)，分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转，用目检视。

不溶性微粒：取本品1袋，依法检查(中国药典2010年版二部附录IX C)，应符合规定。

葡萄糖酸钠：按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用氢型阳离子交换色谱柱；以0.025mol/L硫酸溶液为流动相；检测波长为210nm。理论板数按葡萄糖酸峰计算应不低于2000。

测定法精密量取本品2ml置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取葡萄糖酸钠对照品适量，精密称定，加水制成每1ml中约含葡萄糖酸根0.9mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

醋酸钠：按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用氢型阳离子交换色谱柱；以0.025mol/L硫酸溶液为流动相；检测波长为210nm；柱温60℃。理论板数按醋酸峰计算应不低于2000。

测定法精密量取本品适量，用水定量稀释成每1ml中约含醋酸根0.5mg的溶液，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经120℃干燥至恒重的醋酸钠对照品适量，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

表7：复方电解质注射液的稳定性比较

通过实验结果可以看出，本发明复方电解质注射液的三批试验样品在长期试验条件下放置24个月，各项检测指标与0月比较均无明显改变，说明本品稳定性良好，质量稳定，且本品pH值、不溶性微粒控制更严格，更接近生理水平，经长期试验后，pH值和不溶性微粒仍在合理范围内，而比较复方电解质注射液pH值已偏低，不溶性微粒偏多。本发明复方电解质注射液的稳定性明显优于根据现有技术方法制备的比较电解质注射液。

9.本发明复方电解液注射液的高温试验(60℃)

取实施例5中制备的本发明复方电解质注射液样品，置60℃烘箱中放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表9。

表9：高温(60℃)试验结果

10.本发明复方电解质注射液强光照射试验(4500lx)

取实施例5中制备的本发明复方电解质注射液样品，放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表10。

表10：光照(4500lx)试验结果

11.本发明复方电解质注射液高湿试验

取实施例5中制备的本发明复方电解质注射液样品，置湿度92.5％±10％的条件下放置10天，于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表11。

表11：高湿(RH92.5％)试验结果

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (2)

1.一种复方电解质注射液组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在浓配罐中加入处方量50％的注射用水，称取处方量的氯化钠、葡萄糖酸钠、醋酸钠、氯化钾和氯化镁置于配液罐中，搅拌溶解，加入0.1%g/ml的针用活性炭，静置吸附15分钟，滤过除炭至稀配罐中，补加注射用水至近全量，搅拌均匀，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH至7.5，中间体检测合格后，经0.45μm和0.22μm滤器精滤，灯检至无可见异物，按每袋500ml分装，121℃热压灭菌15分钟，灯检合格后印字、包装、入库，其中所述处方量为每1000ml复方电解质注射液组合物中含有氯化钠5.26g、葡萄糖酸钠5.02g、醋酸钠3.68g、氯化钾0.37g、氯化镁0.30g。

2.一种根据权利要求1所述方法制备的复方电解质注射液组合物，其含有氯化钠、葡萄糖酸钠、醋酸钠、氯化钾、氯化镁，其中氯化钠、葡萄糖酸钠、醋酸钠、氯化钾和氯化镁的重量比为：5.26：5.02：3.68：0.37：0.30，组合物的pH值为7.3。