CN108113998A - 一种注射液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射液的制备方法，属于注射液的技术领域。本发明包括以下步骤：1）在50‑80℃、40‑70%的注射液用水中，加入0.1‑0.5%的稀盐酸，然后，依次加入处方量100%的原料，搅拌至完全溶解，得浓配溶液；2）向浓配溶液中，加入0.03‑0.1%的活性炭，在50‑70℃下，保温吸附，脱炭至药液澄清，得澄清药液；3）在澄清药液中添加注射用水至全批量，搅拌均匀，精滤，灌装；4）灭菌，灯检，装箱，入库。本发明采用稀盐酸并控制原料的投料顺序解决了同时含有钙离子和/或镁离子以及磷酸氢根离子的注射液在制备过程中产生沉淀的问题，省去了调节溶液pH值的步骤，得到了质量合格且性能稳定的注射液。

Description

一种注射液的制备方法

技术领域

本发明属于注射液的技术领域，特别是指一种注射液的制备方法，具体地涉及一种含镁离子和/或钙离子以及磷酸氢根离子的注射液的制备方法。

背景技术

晶体补液产品经历了生理盐水、林格液、乳酸钠林格注射液等几代产品，临床上用于补充体液，调节电解质平衡，纠正酸中毒。这些注射液的处方中含有磷酸氢根、镁离子和/或钙离子，由于磷酸氢根、镁离子和/或钙离子的存在，其在非酸性环境下易生成磷酸氢镁和/或磷酸氢钙，磷酸氢镁和磷酸氢钙微溶于水，从而使注射液中出现不溶性沉淀。

这些注射液的制备方法通常是将处方中的物料先进行混合和溶解，然后，通过调节溶液的pH值，使物料在溶解阶段出现的不溶性沉淀消失；但是，大量实验结果表明，这些注射液的物料在溶解阶段出现的不溶性沉淀在定容后沉淀并没有完全消失；这严重影响了注射液的质量，导致其质量不稳定，其处方的合理性也不足，而且，这种制备方法的工艺流程也比较繁琐。

发明内容

本发明提供一种注射液的制备方法，解决了现有技术中同时含有镁离子和/或钙离子以及磷酸氢根离子的注射液在制备过程中容易产生不溶性沉淀而影响其质量的稳定性以及制备工艺比较繁琐的问题。

本发明的一种注射液的制备方法，其主要是通过以下技术方案加以实现的：包括以下步骤：1）取处方量40-70%的注射用水，注射用水的温度为50-80℃，接着，向注射用水中加入体积为注射液总体积的0.1-0.5%的稀盐酸，然后，依次加入处方量100%的原料，搅拌至完全溶解，得浓配溶液；2）向步骤1）所得浓配溶液中，加入质量为浓配溶液体积的0.03-0.1%的活性炭，在50-70℃下进行保温吸附，脱炭至药液澄清，得澄清药液；3）在步骤2）所得澄清药液中添加注射用水至全批量，搅拌均匀，精滤，灌装；4）灭菌，灯检，装箱，入库。

本发明首先采用稀盐酸创造了酸性环境，使注射液配方中的原料在酸性水溶液进行溶解，解决了同时含有钙离子和/或镁离子以及磷酸氢根离子的注射液在制备过程中产生沉淀的问题，降低了注射液的质量风险，同时量化了pH值调节剂，从而简单快速地得到了质量稳定的注射液。本发明采用的稀盐酸为医药行业通用的稀盐酸，中国药典明确规定了医用稀盐酸的质量标准，其浓度大约为3mol/L。

作为一种优选的实施方案，所述注射液为同时含有钙离子和/或镁离子以及磷酸氢根离子的注射液。由于磷酸氢镁和磷酸氢钙微溶于水，但是，其易溶于稀酸。本发明特别适合于同时含有钙离子和/或镁离子以及磷酸氢根离子的注射液的制备，这种注射液在制备过程中始终没有不溶性沉淀产生，同时，该注射液制备完成之后的储存过程中，也不会出现不溶性沉淀，大大提高了注射液的质量。

作为一种优选的实施方案，所述注射液为复方醋酸钠葡萄糖注射液，所述注射液含有的组分为醋酸钠、氯化镁、氯化钾、磷酸氢二钾和葡萄糖，前一个原料溶解之后再添加后一个原料。复方醋酸钠葡萄糖注射液是一种同时含有氯化镁和磷酸氢二钾的注射液，由于磷酸氢镁微溶于水，采用本发明的方法解决了复方醋酸钠葡萄糖注射液在制备过程中产生沉淀的问题，量化了pH调节剂，降低了质量风险。

作为一种优选的实施方案，所述稀盐酸的体积为注射液总体积的0.3%。稀盐酸用于创造一个酸性环境，使后续待溶解的原料在酸性环境下进行溶解，有效促进了原料的溶解，提高了溶解速度，同时，避免了磷酸氢镁和/或磷酸氢钙不溶物的产生，降低了注射液的质量风险。

作为一种优选的实施方案，所述活性炭的质量为浓配溶液体积的0.05%。活性炭用于吸附和除去药液中的细菌和微生物等杂质，提高注射液的生物完全性；活性炭用量的单位是g/100mL，用%表示，采用每100mL浓配溶液中投入的活性炭的质量g来计算；通过控制活性炭的添加量，可以更好地完成活性炭的保温吸附；同时，方便过滤脱炭，提高生产效率。

作为一种优选的实施方案，所述保温吸附的温度为55-65℃，所述保温吸附的时间为15-20min。本发明进一步控制保温吸附的温度，从而使活性炭更好地完成对药液的吸附，吸附充分；进一步控制保温吸附的时间，可以直观地对保温吸附进行控制，便于操作。

作为一种优选的实施方案，所述灭菌的温度为121℃，灭菌的时间为8min。本发明采用后灭菌技术，灭菌F0>8，保证了产品的无菌保证水平，充分保证了注射液的质量。

作为一种优选的实施方案，所述灭菌在灭菌柜内进行，出柜温度不得高于50℃。灭菌之后，经过冷却再进行出柜，充分保证灭菌的彻底性；同时，出柜温度低，安全性高，方便后续处理。

作为一种优选的实施方案，所述精滤为分别经5μm、0.45μm和回流管道，循环回流20-30min，再经0.22μm滤芯过滤后，灌装。通过严格的精滤控制了注射液的产品质量，大大提高了其生物安全性能。

作为一种优选的实施方案，所述脱炭是采用5μm钛棒滤芯循环15-20min。钛棒滤芯来源广，使用方便，脱炭、过滤和脱色效果好。

本发明的有益效果：本发明采用稀盐酸并控制原料的投料顺序提供了一种新的注射液制备方法，解决了同时含有钙离子和/或镁离子以及磷酸氢根离子的注射液在制备过程中产生沉淀的问题，省去了调节溶液pH值的步骤，得到了质量合格且性能稳定的注射液，所得注射液生物安全性能高；本发明的工艺流程短，控制方便，操作简单，便于实现产业化；特别适用于制备复方醋酸钠葡萄糖注射液。

具体实施方式

下面将结合本发明的具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明的一种注射液的制备方法，包括以下步骤：1）取处方量40-70%的注射用水，注射用水的温度为50-80℃，接着，向注射用水中加入体积为注射液总体积的0.1-0.5%的稀盐酸，然后，依次加入处方量100%的原料，搅拌至完全溶解，得浓配溶液；2）向步骤1）所得浓配溶液中，加入质量为浓配溶液体积的0.03-0.1%的活性炭，在50-70℃下进行保温吸附，脱炭至药液澄清，得澄清药液；3）在步骤2）所得澄清药液中添加注射用水至全批量，搅拌均匀，精滤，灌装；4）灭菌，灯检，装箱，入库。

优选地，所述注射液为同时含有钙离子和/或镁离子以及磷酸氢根离子的注射液。

更优选地，所述注射液为复方醋酸钠葡萄糖注射液，所述注射液含有的组分为醋酸钠、氯化镁、氯化钾、磷酸氢二钾和葡萄糖，前一个原料溶解之后再添加后一个原料。

具体地，所述稀盐酸的体积为注射液总体积的0.3%。

具体地，所述活性炭的质量为浓配溶液体积的0.05%。

进一步地，所述保温吸附的温度为55-65℃，所述保温吸附的时间为15-20min。

更进一步地，所述灭菌的温度为121℃，灭菌的时间为8min。

更优选地，所述灭菌在灭菌柜内进行，出柜温度不得高于50℃。

具体地，所述精滤为分别经5μm、0.45μm和回流管道，循环回流20-30min，再经0.22μm滤芯过滤后，灌装。

具体地，所述脱炭是采用5μm钛棒滤芯循环15-20min。

实施例一

一种复方醋酸钠葡萄糖注射液的制备方法，包括以下步骤：1）向配制罐中加入50℃、处方量40%（体积比）的注射用水，先投入0.1%（V/V，分母为全批量体积）稀盐酸，再依次投入100%处方量的原料（包括醋酸钠、氯化镁、氯化钾、磷酸氢二钾和葡萄糖），搅拌至完全溶解，得浓配溶液；2）向上述浓配溶液中，加入0.03%（W/V，V-浓配溶液体积）的活性炭，50℃，保温吸附，脱炭至药液澄清，得澄清药液；3）在上述澄清药液中添加注射用水至全批量，搅拌均匀，精滤，灌装；4）灭菌，灯检，装箱，入库。

实施例二

一种复方醋酸钠葡萄糖注射液的制备方法，包括以下步骤：1）向配制罐中加入65℃、55%（体积比）的注射用水，先投入0.25%（V/V，分母为全批量体积）稀盐酸，再依次投入100%处方量的其他原辅料（这些原辅料包括醋酸钠、氯化镁、氯化钾、磷酸氢二钾和葡萄糖），前一个原料溶解之后再添加后一个原料，搅拌至完全溶解，得浓配溶液；2）加入0.05%（W/V，V-浓配溶液体积）的活性炭，60℃保温吸附，脱炭至药液澄清；3）加注射用水定容至全批量，搅拌均匀，精滤，调整装量合格后灌装；4）在灭菌柜内进行灭菌，121℃下灭菌8min，灭菌之后出柜温度不得高于50℃，灯检，合格后的产品装箱，入库。

实施例三

一种复方醋酸钠葡萄糖注射液的制备方法，包括以下步骤：1）向配制罐中加入80℃、70%（体积比）的注射用水，先投入0.5%（V/V，分母为全批量体积）稀盐酸，再依次投入100%处方量的其他原辅料（这些原辅料包括醋酸钠、氯化镁、氯化钾、磷酸氢二钾和葡萄糖，前一个原料溶解之后再添加后一个原料），搅拌至完全溶解，得浓配溶液；2）加入0.1%（W/V，W为活性炭的质量，V为浓配溶液体积）的活性炭，70℃保温吸附，脱炭至药液澄清；3）加注射用水定容至全批量，搅拌均匀，精滤，调整装量合格后灌装；4）灭菌，灯检合格后的产品装箱入库。

其中，脱炭是采用5μm钛棒滤芯循环15-20min，精滤为分别经5μm、0.45μm和回流管道，循环回流20-30min，再经0.22μm滤芯过滤后，灌装。

将实施例一至实施例三所得到的注射液按照注射剂的质量检测标准中规定的方法分别进行质量分析，所得注射液的质量分析结果如表1所示。

由表1中的数据可以看出，本发明的方法制备的注射液的主要理化指标均符合要求，满足了企业规定的复方醋酸钠葡萄糖注射液的质量标准的要求，这说明本发明制备方法可行，可以有效地制备出符合企业标准要求的复方醋酸钠葡萄糖注射液，同时，在复方醋酸钠葡萄糖注射液的制备过程中，没有不溶性沉淀产生，还省去了调节溶液pH值的步骤，所得注射液为无色的澄明液体，得到了质量合格的注射液，所得注射液的生物安全性能高，其5-羟甲基糠醛和钠、钾、镁、磷、醋酸钠、葡萄糖均符合规定。

表1 本发明所得复方醋酸钠葡萄糖注射液的质量分析结果

实验1

在实施例二的基础上改变稀盐酸的添加量，使其分别为0.05%、0.1%、0.2%和0.3%，这里均为体积比，即V/V，分母为全批量的总体积，以稀盐酸的添加量为0.05%的方法为对比方法，所得注射剂作为对比样，分别制备四批复方醋酸钠葡萄糖注射液；然后，对所得四批注射液分别进行质量分析，所得注射液的质量分析结果如表2所示，分别标记为对比样、批次一、批次二和批次三。

在实施二所用的注射水的基础上，即在65℃、处方量55%（体积比）的注射用水中，依次投入100%处方量的原料，制备复方醋酸钠葡萄糖注射液，搅拌后看其溶解情况，补加注射用水至全量，混匀，测其pH值，并对其进行质量分析，该方法为另一种对比方法，所得注射液的质量分析结果也如表2所示，标记为对照样。

由表2中的数据可以看出，对照样和对比样在溶解过程中均出现不溶性沉淀（即磷酸氢镁），导致成品注射液中镁离子与磷含量偏低，尤其是对照样，对照样的注射液已不合格。而采用本发明的方法制备的三个批次的注射液，可以控制原料在溶解过程中无沉淀现象，注射液在制备过程中均没有出现不溶性物质，所得注射液的5-羟甲基糠醛和钠、钾、镁、磷、醋酸钠、葡萄糖等均合格，产品指标良好。

表2 不同复方醋酸钠葡萄糖注射液的质量分析结果

实验2

将本发明的方法进行放大生产，每批生产1400L，分别生产三个批次的复方醋酸钠葡萄糖注射液，其灌装规格为500mL，生产工艺参数按照实施二的参数进行。所得产品分别标记为批次A、批次B和批次C，对批次A、批次B和批次C的注射液以及德国贝朗的参比制剂进行质量分析，分析结果如表3所示。

由表3中的数据可以看出，采用本发明的方法连续放大生产3批复方醋酸钠葡萄糖注射液时，所得注射液的质量指标与参比制剂的质量指标相比，本发明的方法生产的注射液中有关物质5-羟甲基糠醛含量更低，葡萄糖含量更高。这说明，本发明的方法工艺可行，放大生产具有可比性，放大生产的注射液优于参比制剂的产品。

表3 不同方法制备的复方醋酸钠葡萄糖注射液质量分析结果

实验3

将实验2放大生产的三个批次的复方醋酸钠葡萄糖注射液（批次A、批次B和批次C）以及德国贝朗的参比制剂分别进行加速6个月试验（40℃±2℃，不超过25%RH）和长期24个月试验（25℃±2℃，40%RH±5%RH），并对样品进行质量分析，分析结果如表4和表5所示。

表4 三批复方醋酸钠葡萄糖注射液产品与参比制剂加速试验结果

备注：加1——加速试验1个月的样品，加2——加速试验2个月的样品，加3——加速试验3个月的样品，加6——加速试验6个月的样品；

对面——是“对照品面积”的简称， 样面——是“样品面积”的简称。

表5 三批复方醋酸钠葡萄糖注射液产品与参比制剂长期试验结果

备注：长3——长期试验3个月的样品，长6——长期试验6个月的样品，长12——长期试验12个月的样品，长24——长期试验24个月的样品；

对面——是“对照品面积”的简称， 样面——是“样品面积”的简称。

由表4和表5中的数据可以看出，本发明放大生产的三批复方醋酸钠葡萄糖注射液在加速6个月稳定性试验（40℃±2℃，不超过25%RH）和长期24个月稳定性试验（25℃±2℃，40%RH±5%RH）中，各样品的质量指标均无明显波动，保持了质量的长期稳定性，并且，在两组试验过程中，各样品中均没有出现不溶性物质，各样品一直保持为无色的澄明液体，其5-羟甲基糠醛和钠、钾、镁、磷、醋酸钠、葡萄糖等均符合企业产品标准要求（由于表格宽度有限，表4和表5中均未列出企业产品标准规定的极限，表4和表5中各样品质量指标仍与表1、表2或表3中列出的企业产品标准进行对比）。而且，在两组稳定性试验结果还表明中，本发明的方法生产的注射液中有关物质5-羟甲基糠醛含量更低，优于同期的参比制剂；由于加速试验过程中制剂受热失水，导致葡萄糖含量出现升高的现象，但是，在长期稳定性试验过程中，本发明的方法生产的注射液中葡萄糖的含量均高于同期的参比制剂中葡萄糖的含量；因此，本发明的方法所得注射液在储存过程中较参比制剂较少的产生5-羟甲基糠醛，葡萄糖更加稳定，其使用更加安全。

本发明的有益效果：本发明采用稀盐酸并控制原料的投料顺序提供了一种新的注射液制备方法，解决了同时含有钙离子和/或镁离子以及磷酸氢根离子的注射液在制备过程中产生沉淀的问题，省去了调节溶液pH值的步骤，得到了质量合格且性能稳定的注射液，所得注射液生物安全性能高；本发明的工艺流程短，控制方便，操作简单，便于实现产业化；特别适用于制备复方醋酸钠葡萄糖注射液。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）取处方量40-70%的注射用水，注射用水的温度为50-80℃，接着，向注射用水中加入体积为注射液总体积的0.1-0.5%的稀盐酸，然后，依次加入处方量100%的原料，搅拌至完全溶解，得浓配溶液；

2）向步骤1）所得浓配溶液中，加入质量为浓配溶液体积的0.03-0.1%的活性炭，在50-70℃下进行保温吸附，脱炭至药液澄清，得澄清药液；

3）在步骤2）所得澄清药液中添加注射用水至全批量，搅拌均匀，精滤，灌装；

4）灭菌，灯检，装箱，入库。

2.根据权利要求1所述的注射液的制备方法，其特征在于：

所述注射液为同时含有钙离子和/或镁离子以及磷酸氢根离子的注射液。

3.根据权利要求2所述的注射液的制备方法，其特征在于：

所述注射液为复方醋酸钠葡萄糖注射液，所述注射液含有的组分为醋酸钠、氯化镁、氯化钾、磷酸氢二钾和葡萄糖，前一个原料溶解之后再添加后一个原料。

4.根据权利要求1所述的注射液的制备方法，其特征在于：

所述稀盐酸的体积为注射液总体积的0.3%。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的注射液的制备方法，其特征在于：

所述活性炭的质量为浓配溶液体积的0.05%。

6.根据权利要求1所述的注射液的制备方法，其特征在于：

所述保温吸附的温度为55-65℃，所述保温吸附的时间为15-20min。

7.根据权利要求1所述的注射液的制备方法，其特征在于：

所述灭菌的温度为121℃，灭菌的时间为8min。

8.根据权利要求7所述的注射液的制备方法，其特征在于：

所述灭菌在灭菌柜内进行，出柜温度不得高于50℃。

9.根据权利要求1所述的注射液的制备方法，其特征在于：

所述精滤为分别经5μm、0.45μm和回流管道，循环回流20-30min，再经0.22μm滤芯过滤后，灌装。

10.根据权利要求9所述的注射液的制备方法，其特征在于：

所述脱炭是采用5μm钛棒滤芯循环15-20min。