CN115043959A - 一种高收率依诺肝素钠的制备方法 - Google Patents

一种高收率依诺肝素钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高收率依诺肝素钠的制备方法，包括如下步骤：S1、肝素季铵盐溶液的制备，S2、肝素苄基酯的制备，S3、降解，S4、脱色、氧化，S5、酸化，S6、冷冻干燥；本发明在成盐过程中，将肝素钠溶液与苄索氯铵溶液混合并进行搅拌反应，生成肝素钠苄索氯铵盐溶液，通过去除上层清液，将过量的苄索氯铵去除；直接在苄索氯铵盐湿品中加入二氯甲烷，通过萃取方式，溶解肝素苄索氯铵盐，去除水份，减少了通过多次水洗、固液分离去除过量的苄索氯铵，同时减少了长时间干燥苄索氯铵盐造成的时间浪费及对苄索氯铵盐活性的损失。进一步通过酸化，消除了因氧化产生的苯甲醛等有害杂质；本发明所述的制备方法保持了依诺肝素钠结构完整性，并且，收率高。

Description

一种高收率依诺肝素钠的制备方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种高收率依诺肝素钠的制备方法。
背景技术
依诺肝素钠为一种低分子肝素钠盐，有复杂的低聚糖组成，其结构特点是大多数组分在糖链的非还原端有一个4-依诺吡喃糖醛酸的结构，15-25％的组分在还原端有1，6酐的结构。在药典中规定依诺肝素钠重均分子量范围为3800-5000，特征值为4500，分子量小于2000Da的级分比例应为12.0-20.0％，2000-8000Da的级分比例应为68.0-82.0％。
依诺肝素钠主要用于抗血栓、抗血凝、治疗急性心梗和不稳定性心绞痛等病症。依诺肝素钠的主要作用机制在于通过与抗凝血酶Ⅲ极其复合物结合，加强对Ⅹa因子和凝血酶(Ⅱa因子)的抑制作用，阻碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白，放置血小板凝聚。依诺肝素可通过降低LDL、VLDL和升高HDL，来改变血液粘稠度、保护血管内皮细胞、预防血栓和动脉硬化、改善冠状动脉循环等作用。
目前世界上生产依诺肝素钠的方法主要为碱裂解法，有关依诺肝素钠的生产工艺也已有多篇专利文献披露。其均为季铵盐酯化制备，多篇专利所述工艺均为在水媒介中用长链季铵盐盐化肝素，通过多次固液分离，干燥后溶于二氯甲烷等有机溶剂中酯化，碱性条件下解聚，纳滤超滤得到依诺肝素钠。
然而，已有专利中制备工艺盐化操作过于繁杂，重复性固液分离，长时间干燥，酯化过程反复洗涤，对身心健康危害较大；其次，依诺肝素钠的结构与组成比较复杂，所述制备工艺中，分子量等指标均不能一次性降解合格，还需要后续的精滤等复杂的工艺步骤，不仅较难控制，而且对收率损失严重，同时，在精滤等复杂工序处理过程中，可能还会造成硫酸基的脱落，过程控制较难。
有鉴于此，有必要提供一种高收率依诺肝素钠的制备方法来解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种高收率依诺肝素钠的制备方法。解决现有的操作过于繁杂，重复性固液分离，长时间干燥，酯化过程反复洗涤，对身心健康危害较大；同时，在精滤等复杂工序处理过程中，可能还会造成硫酸基的脱落，过程控制较难等问题。
为解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明是通过如下的技术方案来实现的：
一种高收率依诺肝素钠的制备方法，包括如下步骤：
S1、肝素季铵盐溶液的制备：将肝素钠溶液与苄索氯铵溶液混合，进行搅拌反应，得到第一反应液；
S2、肝素苄基酯的制备：将所述第一反应液静置、去上清液，加入二氯甲烷萃取，重复一次，得到沉淀物，将所述沉淀物升温，加入氯化苄，保温回流，得到第二反应液，将所述第二反应液与醋酸钠甲醇溶液混合，经抽滤、洗涤、干燥后，得到肝素苄基酯；
S3、降解：将所述肝素苄基酯溶解、升温后，加入氢氧化钠进行保温反应，反应结束迅速冷却后调节溶液的pH，加入氯化钠、甲醇进行沉淀；之后抽去上清液，加纯化水溶解沉淀物，再一次加入氯化钠、甲醇进行沉淀，得到第三反应液；
S4、脱色、氧化：去除所述第三反应液的上清液，加水溶解沉淀，升温、加入活性炭，进行保温搅拌，过滤后，调节溶液的pH，加双氧水继续进行保温搅拌反应，过滤，加入甲醇沉淀，得到第四反应液；
S5、酸化：去除所述第四反应液的上清液，加水溶解沉淀物，调节pH为酸性，并进行搅拌反应；反应结束，加入氯化钠，调节pH至中性，再加入甲醇沉淀，得到第五反应液；
S6、冷冻干燥：去除所述第五反应液的上清液，加纯化水溶解后，调节溶液的pH值，经过滤、冷冻干燥后，即可得到高收率依诺肝素钠。
进一步地，步骤S1中，所述肝素钠溶液的质量浓度为10％，所述肝素钠与所述苄索氯铵的质量比为1：3，所述苄索氯铵溶液的质量浓度为8～10％，所述搅拌反应的时间为2～3h。
进一步地，步骤S2中，所述二氯甲烷加入的体积为所述肝素钠质量的5～10倍；所述氯化苄的用量为所述肝素钠质量的3.3～3.9倍。
进一步地，步骤S2中，所述升温的温度为35～45℃，所述保温回流反应的时间为20～30h；所述乙酸钠甲醇溶液浓度为10％，加入量为所述肝素钠溶液体积的18～30倍。
进一步地，步骤S3中，所述肝素苄基酯的质量浓度为5％，所述升温的温度为55～65℃，所述保温反应的时间为70～100min，所述氢氧化钠的加入量为所述肝素苄基酯质量的0.08～0.15倍。
进一步地，步骤S3中，所述氯化钠的加入量为肝素苄基酯溶液体积的10％，所述甲醇的加入量为肝素苄基酯溶液体积的3～4倍。
进一步地，步骤S4中，所述水的加入量为所述肝素苄基酯质量的6～10倍，所述升温的温度为40～50℃，所述保温搅拌的时间为1～2h，所述活性炭的加入量为所述肝素苄基酯质量的10％。
进一步地，步骤S4中，所述溶液的pH值为9.5～10.5，所述双氧水的加入量为所述肝素苄基酯质量的20％，所述升温的温度为25～35℃，所述保温搅拌反应的时间为2～6h；所述甲醇的加入量为所述水体积的3～4倍，所述沉淀的时间为1.5～2.5h。
进一步地，步骤S5中，所述水的加入量为所述肝素苄基酯质量的6～10倍，所述pH值为3.0～4.0，所述搅拌反应的时间为11～21h，所述氯化钠的加入量为所述水体积的10％，所述甲醇的加入量为所述水体积的3～4倍。
进一步地，步骤S6中，所述溶液的pH值为6.0～7.0。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明在成盐过程中，将肝素钠溶液与苄索氯铵溶液混合并进行搅拌反应，生成肝素钠苄索氯铵盐溶液，通过去除上层清液，将过量的苄索氯铵去除；直接在苄索氯铵盐湿品中加入二氯甲烷，通过萃取方式，溶解肝素苄索氯铵盐，去除水份，减少了通过多次水洗、固液分离去除过量的苄索氯铵，同时减少了长时间干燥苄索氯铵盐造成的时间浪费及对苄索氯铵盐活性的损失。并且，制备的肝素苄基酯酯化率较稳定，同时降解分子量已符合成品质量标准，不再需进行去除大小分子，这样就大大减少了损失，提高收率；通过活性炭与双氧水共同作用，能有效去除热源及有色杂质，进一步通过酸化，消除了因氧化产生的苯甲醛等有害杂质；最后对得到的依诺肝素钠溶液进行冷冻干燥，得到高纯度的成品，本发明所述的制备方法保持了依诺肝素钠结构完整性，所得依诺肝素钠纯度高，杂质少，收率高，操作简单，对人体危害较低。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所使用的常规试剂和设备，如无特殊说明，均可市售获得。
实施例1
一种高收率依诺肝素钠的制备方法，包括如下步骤：
S1、肝素季铵盐溶液的制备：称肝素钠20g，加200ml水溶解，称60g苄索氯铵，加750ml水溶解，将肝素钠溶液与苄索氯铵溶液混合，搅拌反应2～3h，得到第一反应液；
S2、肝素苄基酯的制备：将所述第一反应液静置1h、去上清液，加入100ml二氯甲烷萃取，重复一次，得到沉淀物，将所述沉淀物升温至35～45℃，加入66ml的氯化苄，保温回流反应20～30h，得到第二反应液，称取36g醋酸钠，用360ml甲醇溶解，将所述第二反应液与醋酸钠甲醇溶液混合，经抽滤、洗涤、干燥后，得到肝素苄基酯19.3g，取2.3g肝素苄基酯，测定其酯化率；
S3、降解：将所述17.0g肝素苄基酯溶解于340ml纯化水中、升温至55～65℃后，加入2.55g氢氧化钠进行保温反应70～100min，反应结束迅速冷却后调节溶液的pH为7.0，加入34.0g氯化钠、1020ml甲醇进行沉淀，静置1.5h；之后抽去上清液，加110ml纯化水溶解沉淀物，再一次加入11g氯化钠、350ml甲醇进行沉淀，得到第三反应液；
S4、脱色、氧化：去除所述第三反应液的上清液，加110ml水溶解沉淀，升温至40～50℃、加入1.7g活性炭，进行保温搅拌反应1～2h，过滤后，调节溶液的pH为9.5～10.5，加3.4ml双氧水，在25～35℃的条件下继续进行保温搅拌反应2～6h，过滤，加入400ml甲醇沉淀1.5h，得到第四反应液；
S5、酸化：去除所述第四反应液的上清液，加110ml水溶解沉淀物，调节pH为3.0～4.0，并进行搅拌反应11～21h；反应结束，加入11.0g氯化钠，调节pH至中性，再加入350ml甲醇沉淀，得到第五反应液；
S6、冷冻干燥：去除所述第五反应液的上清液，加80ml纯化水溶解后，调节溶液的pH值为6.7，经过滤、冷冻干燥后，即可得到12.68g高收率依诺肝素钠。
实施例2
一种高收率依诺肝素钠的制备方法，包括如下步骤：
S1、肝素季铵盐溶液的制备：称肝素钠50g，加500ml水溶解，称150g苄索氯铵，加1500ml水溶解，将肝素钠溶液与苄索氯铵溶液混合，搅拌反应2～3h，得到第一反应液；
S2、肝素苄基酯的制备：将所述第一反应液静置1h、去上清液，加入300ml二氯甲烷萃取，重复一次，得到沉淀物，将所述沉淀物升温至35～45℃，加入190ml的氯化苄，保温回流反应20～30h，得到第二反应液，称取125g醋酸钠，用1250ml甲醇溶解，将所述第二反应液与醋酸钠甲醇溶液混合，经抽滤、洗涤、干燥后，得到肝素苄基酯49.0g，取2.0g肝素苄基酯，测定其酯化率；
S3、降解：将所述47.0g肝素苄基酯溶解于940ml纯化水中、升温至55～65℃后，加入4.70g氢氧化钠进行保温反应70～100min，反应结束迅速冷却后调节溶液的pH为7.0，加入94.0g氯化钠、3300ml甲醇进行沉淀，静置2.0h；之后抽去上清液，加380ml纯化水溶解沉淀物，再一次加入38.0g氯化钠、1150ml甲醇进行沉淀，得到第三反应液；
S4、脱色、氧化：去除所述第三反应液的上清液，加380ml水溶解沉淀，升温至40～50℃、加入4.7g活性炭，进行保温搅拌反应1～2h，过滤后，调节溶液的pH为9.5～10.5，加9.4ml双氧水，在25～35℃的条件下继续进行保温搅拌反应2～6h，过滤，加入1500ml甲醇沉淀1.5h，得到第四反应液；
S5、酸化：去除所述第四反应液的上清液，加380ml水溶解沉淀物，调节pH为3.0～4.0，并进行搅拌反应11～21h；反应结束，加入38.0g氯化钠，调节pH至中性，再加入1160ml甲醇沉淀，得到第五反应液；
S6、冷冻干燥：去除所述第五反应液的上清液，加215ml纯化水溶解后，调节溶液的pH值为6.7，经过滤、冷冻干燥后，即可得到34.29g高收率依诺肝素钠。
实施例3
一种高收率依诺肝素钠的制备方法，包括如下步骤：
S1、肝素季铵盐溶液的制备：称肝素钠100g，加1000ml水溶解，称300g苄索氯铵，加3000ml水溶解，将肝素钠溶液与苄索氯铵溶液混合，搅拌反应2～3h，得到第一反应液；
S2、肝素苄基酯的制备：将所述第一反应液静置1h、去上清液，加入1000ml二氯甲烷萃取，重复一次，得到沉淀物，将所述沉淀物升温至35～45℃，加入66ml的氯化苄，保温回流反应20～30h，得到第二反应液，称取300g醋酸钠，用3000ml甲醇溶解，将所述第二反应液与醋酸钠甲醇溶液混合，经抽滤、洗涤、干燥后，得到肝素苄基酯98.9g，取1.9g肝素苄基酯，测定其酯化率；
S3、降解：将所述97.0g肝素苄基酯溶解于1940ml纯化水中、升温至55～65℃后，加入7.76g氢氧化钠进行保温反应70～100min，反应结束迅速冷却后调节溶液的pH为7.0，加入194.0g氯化钠、7760ml甲醇进行沉淀；之后抽去上清液，加970ml纯化水溶解沉淀物，再一次加入97.0g氯化钠、3880ml甲醇进行沉淀，得到第三反应液；
S4、脱色、氧化：去除所述第三反应液的上清液，加970ml水溶解沉淀，升温至40～50℃、加入9.7g活性炭，进行保温搅拌反应1～2h，过滤后，调节溶液的pH为9.5～10.5，加19.4ml双氧水，在25～35℃的条件下继续进行保温搅拌反应2～6h，过滤，加入3880ml甲醇沉淀1.5h，得到第四反应液；
S5、酸化：去除所述第四反应液的上清液，加970ml水溶解沉淀物，调节pH为3.0～4.0，并进行搅拌反应11～21h；反应结束，加入97.0g氯化钠，调节pH至中性，再加入2930ml甲醇沉淀，得到第五反应液；
S6、冷冻干燥：去除所述第五反应液的上清液，加440ml纯化水溶解后，调节溶液的pH值为6.7，经过滤、冷冻干燥后，即可得到71.05g高收率依诺肝素钠。
对比例1
采用中国专利文献CN 104086674B实施例1中的方法制备得到依诺肝素钠。
实施例4
测定实施例1～3步骤S2中制得的肝素苄基酯的酯化率，测定实施例1～3步骤S2中制得的肝素苄基酯降解液的分子量，结果如下表1所示：
表1肝素苄基酯的酯化率以及肝素苄基酯降解液的分子量测试结果
Figure BDA0003661632310000081
从表中的结果可以看出，本发明制得的肝素苄基酯的酯化率较高，并且制得的肝素苄基酯降解液的分子量大小及分布均匀合理，基本达到成品标准，减少了去除大小分子带来的收率损失。
实施例5
对实施例1～3和对比例1中制得的依诺肝素钠进行性能测试，结果如下表2所示：
表2依诺肝素钠性能测试结果
Figure BDA0003661632310000091
从表中的结果可以看出，实施例1～3制得的依诺肝素钠的分子量及分布均在规定的标准范围之内，收率在70％以上，远远高于对比例1中制得的依诺肝素钠的收率，另外，对比例1中苯甲醇和苯甲醛的残留也高于规定的标准；结果表明，通过本发明所述的制备方法保持了依诺肝素钠结构完整性，所得依诺肝素钠纯度高，杂质少，收率高。
以上实施例，仅为本发明的具体实施方式，用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，本发明的保护范围并不局限于此，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改或可轻易想到变化，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改、变化或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、肝素季铵盐溶液的制备：将肝素钠溶液与苄索氯铵溶液混合，进行搅拌反应，得到第一反应液；
S2、肝素苄基酯的制备：将所述第一反应液静置、去上清液，加入二氯甲烷萃取，重复一次，得到沉淀物，将所述沉淀物升温，加入氯化苄，保温回流，得到第二反应液，将所述第二反应液与醋酸钠甲醇溶液混合，经抽滤、洗涤、干燥后，得到肝素苄基酯；
S3、降解：将所述肝素苄基酯溶解、升温后，加入氢氧化钠进行保温反应，反应结束迅速冷却后调节溶液的pH，加入氯化钠、甲醇进行沉淀；之后抽去上清液，加纯化水溶解沉淀物，再一次加入氯化钠、甲醇进行沉淀，得到第三反应液；
S4、脱色、氧化：去除所述第三反应液的上清液，加水溶解沉淀，升温、加入活性炭，进行保温搅拌，过滤后，调节溶液的pH，加双氧水继续进行保温搅拌反应，过滤，加入甲醇沉淀，得到第四反应液；
S5、酸化：去除所述第四反应液的上清液，加水溶解沉淀物，调节pH为酸性，并进行搅拌反应；反应结束，加入氯化钠，调节pH至中性，再加入甲醇沉淀，得到第五反应液；
S6、冷冻干燥：去除所述第五反应液的上清液，加纯化水溶解后，调节溶液的pH值，经过滤、冷冻干燥后，即可得到高收率依诺肝素钠。
2.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述肝素钠溶液的质量浓度为10％，所述肝素钠与所述苄索氯铵的质量比为1：3，所述苄索氯铵溶液的质量浓度为8～10％，所述搅拌反应的时间为2～3h。
3.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述二氯甲烷加入的体积为所述肝素钠质量的5～10倍；所述氯化苄的用量为所述肝素钠质量的3.3～3.9倍。
4.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述升温的温度为35～45℃，所述保温回流反应的时间为20～30h；所述乙酸钠甲醇溶液浓度为10％，加入量为所述肝素钠溶液体积的18～30倍。
5.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述肝素苄基酯的质量浓度为5％，所述升温的温度为55～65℃，所述保温反应的时间为70～100min，所述氢氧化钠的加入量为所述肝素苄基酯质量的0.08～0.15倍。
6.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述氯化钠的加入量为肝素苄基酯溶液体积的10％，所述甲醇的加入量为肝素苄基酯溶液体积的3～4倍。
7.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述水的加入量为所述肝素苄基酯质量的6～10倍，所述升温的温度为40～50℃，所述保温搅拌的时间为1～2h，所述活性炭的加入量为所述肝素苄基酯质量的10％。
8.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述溶液的pH值为9.5～10.5，所述双氧水的加入量为所述肝素苄基酯质量的20％，所述升温的温度为25～35℃，所述保温搅拌反应的时间为2～6h；所述甲醇的加入量为所述水体积的3～4倍，所述沉淀的时间为1.5～2.5h。
9.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S5中，所述水的加入量为所述肝素苄基酯质量的6～10倍，所述pH值为3.0～4.0，所述搅拌反应的时间为11～21h，所述氯化钠的加入量为所述水体积的10％，所述甲醇的加入量为所述水体积的3～4倍。
10.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S6中，所述溶液的pH值为6.0～7.0。
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