CN108451899A - 一种磺达肝癸钠注射液的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种磺达肝癸钠注射液的生产方法，属于医药技术领域。本发明的生产方法，它包括以下步骤：(1)取磺达肝癸钠注射液的如下各组分：活性成分、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水；(2)在容器中加入部分注射用水，连续通入氮气控制容器中的溶氧量，再加入等渗调节剂和活性成分，搅拌；(3)采用pH调节剂调节步骤(2)所得溶液的pH值至5.5‑5.7，加入剩余的注射用水定容，充氮并搅拌，得药液；(4)将药液灌装，经125‑126℃流通蒸汽高温灭菌，即得。本发明的生产方法，pH控制更加严格，最大单杂含量和总杂含量低。

Description

一种磺达肝癸钠注射液的生产方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种磺达肝癸钠注射液的生产方法。
背景技术
磺达肝癸钠是人工合成的肝素类药物，适用于重大骨科手术患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。
磺达肝癸钠是由化学合成获得的，结构确定的单一化合物，具有确定分子量。它是目前最高效的高选择性Xa因子抑制剂。与动物来源的依诺肝素，那屈肝素等低分子量肝素不同，磺达肝癸钠是结构单一的纯净物，而低分子量肝素是由结构无法明确表征的混合物组成。磺达肝癸钠是低分子量肝素的活性部位肝素抗凝特征戊糖片段的类似物，能可逆的与抗凝血酶(AT)结合，使AT抑制Xa的活性增大300倍，从而有效的抑制了凝血级联反应。
很重要的一点：与依诺肝素不同，它不与血小板结合，不影响血小板功能及其聚集和凝血酶原时间，而这些正是导致依诺肝素出血风险的原因；临床数据表明，在骨科手术，肺栓塞和急性冠脉综合征等的抗栓治疗中，磺达肝癸钠疗效均不低于依诺肝素，出血相对危险降低50％。
血管血栓形成是一种心血管疾病，其特征是血管被包含血细胞和血纤维蛋白的凝块部分或者完全堵塞。在动脉中，这主要是由于血小板活化并导致心脏病发作、心绞痛或者中风。而静脉血栓的形成的会引起炎症和肺栓塞。血液的凝固是使用各种酶的级联事件的结果，这些酶统称为凝血因子。肝素类药物是一类强有效的抗凝血剂，能够阻止凝血因子的作用，从而达到阻止血栓的形成。
在人们最早发现肝素的抗凝血作用时，就对肝素的结构进行研究，希望找到肝素抗凝血作用的主要区域和分子片段结构。Lindahl和Choay等最终确定肝素分子中真正起抗凝血作用的是一个五糖序列，并确定了这个五糖序列的分子结构。随后人们根据这个结果，设计出更稳定并同样具有很强活性的五糖分子磺达肝癸钠，并全合成得到了这一化合物。
磺达肝癸钠化学名为甲基O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3，6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十钠盐。
磺达肝癸钠注射液于2001年12月获得美国FDA正式批准，2008年正式在中国上市，商品名为“安卓(ARIXTRA)”。目前，未有国内的生产厂家或研发机构的磺达肝癸钠注射液产品获批。
CN 105596291 A、CN106727289 A、CN107595769 A分别公开了一种磺达肝癸钠注射液组合物。CN 105596291 A所述组合物中含有50-120ppm的银离子，通过添加金属离子，减少磺达肝癸钠降解的注射液组合物，但该发明磺达肝癸钠注射液组合物虽然稳定性好，但易产生结晶，澄明度差。CN106727289 A所述组合物通过加入缓冲液，即柠檬酸、氢氧化钠和盐酸的混合物，解决沉淀与结晶的稳定，但该发明未对磺达肝癸钠注射液的稳定性，包括杂质的变化进行详述。CN107595769A公开了一种磺达肝癸钠注射液组合物的制备方法，，包括以下步骤：1)根据磺达肝癸钠注射液组合物的配方，按照配方量称取各原料；2)取磺达肝癸钠和氯化钠，合并后，加入总量75-85％的注射用水，搅拌溶解后，采用pH调节剂调节pH为5-8，然后加入剩余的注射用水，搅拌混匀，获得药液；3)灌装配置好的药液，经高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液组合物。在该发明中虽然考察了杂质的变化，但是杂质含量较高，未能实际解决工艺问题。
CN107595769A所得产品所含的氯化钠为0.45％，其样品的渗透压检测结果为212mOsmol/kg，远低于中国药典和美国药典规定的等渗为285-312 mOsmol/kg的要求，为一种低渗溶液。原研说明书显示磺达肝癸钠注射液必须为等渗溶液，且该产品在临床上为直接皮下注射。根据临床药物使用的要求，如果直接注射的药物需保持等渗。低渗溶液容易导致人体细胞发生溶胀而出现水钠潴留，引起水肿、血压升高、心率加快、胸闷、呼吸困难，甚至急性左心衰竭等并发症。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供了一种磺达肝癸钠注射液的生产方法。
本发明的另一目是提供一种上述生产方法制成的磺达肝癸钠注射液。
本发明的技术方案如下：
一种磺达肝癸钠注射液的生产方法，它包括以下步骤：
(1)取磺达肝癸钠注射液的如下各组分：活性成分、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水；
(2)在容器中加入部分注射用水，连续通入氮气控制容器中的溶氧量，再加入等渗调节剂和活性成分，搅拌；
(3)采用pH调节剂调节步骤(2)所得溶液的pH值至5.5-5.7，加入剩余的注射用水定容，充氮并搅拌，得药液；
(4)将药液灌装，经125-126℃流通蒸汽高温灭菌，即得。
本发明的磺达肝癸钠注射液的制备方法中，步骤(1)中：活性成分为磺达肝癸钠；等渗调节剂为氯化钠；pH调节剂为氢氧化钠和盐酸。在一种优选方案中，每单位磺达肝癸钠注射液含有以下用量的组分：活性成分2.5g，等渗调节剂8.5-9g，pH调节剂调节pH值至5.5-5.7，注射用水补足至1000ml。
在一种优选方案中，步骤(2)中容器中的溶氧量不高于10ppm。
在一种更优选方案中，步骤(2)中注射用水的加入量为其总量的55～65％，优选为60％。
在一种优选方案中，步骤(2)中等渗调节剂和活性成分的加料过程中连续搅拌和持续充氮。
在另一种优选方案中，步骤(4)中灭菌温度为125-126℃，灭菌时间5-10min，采用流通蒸汽灭菌。步骤(4)中采用预充针灌装机进行灌装,灌装过程中充氮保护。进一步的，在高温灭菌后，进行灯检、包装和检验。
本发明的生产方法中采用pH调节剂调节溶液的pH值至5.5-5.7，发明人发现在该pH值范围内，配合其他条件，可以大幅降低注射液中的杂质含量，提高注射液的质量，降低游离硫酸根的含量。我们通过实验发现，高于或低于该pH值范围，都会严重影响活性物质的性状，从而造成注射液中杂质含量偏高。
本发明尤其是通过更加严格的pH值控制和灭菌条件(例如缩短灭菌时间)，促成所生产的注射液的最大单杂含量和总杂含量均远低现有技术所公布的含量。
本发明的生产方法生产的磺达肝癸钠注射液降解产生的游离硫酸根含量远少于现有技术工艺生产的组合物中游离硫酸根的含量。
从杂质和游离硫酸根降解的水平可以清晰的看出，本发明生产方法生产的磺达肝癸钠注射液产品质量更好，安全性更高。
本发明的生产方法所得产品的各项指标，均符合美国药典磺达肝癸钠注射液项下要求，提高了产品的稳定性，减少了杂质的产生，提高产品的安全性。
本发明的生产方法生产出的磺达肝癸钠注射液具有质量更好、安全性更高、临床使用副作用少等优点。
采用本发明的技术方案，优势如下:
(1)本发明提供的生产方法，pH控制更加严格，灭菌时间更短，最大单杂含量和总杂含量低。
(2)本发明的磺达肝癸钠注射液采用流通蒸汽过度杀灭技术，在满足ICH、FDA和CFDA灭菌决策树的要求下(121℃，15min)，确保了注射液的无菌。同时，严格控制各工艺参数条件，灭菌时间短，生产周期短，能耗低，适用于大规模的工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的生产方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
组成成分 用量 作用
磺达肝癸钠 2.5g 活性成分
氯化钠 8.5-9g 等渗调节剂
氢氧化钠 调节pH至5.5-5.7 pH调节剂
盐酸 调节pH至5.5-5.7 pH调节剂
注射用水 加水至1000ml 溶剂
氮气 适量 隔绝氧
本实施例中，磺达肝癸钠注射液生产方法，包括以下步骤：
1)根据磺达肝癸钠注射液的配方，按照配方量称取物料，物料组成：磺达肝癸钠、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、注射用水；
2)加入总量60％的注射用水，通入氮气控制溶氧量不高于10ppm，分别加入氯化钠和磺达肝癸钠，加料过程中不停搅拌和不停充氮。
3)采用pH调节剂调节pH为5.5-5.7，加入剩余量的注射用水定容，充氮并搅拌，得药液。
4)采用预充针灌装机进行灌装，灌装过程中充氮保护，灌装好的药液，在125℃-126℃流通蒸汽，高温灭菌5min，灯检、包装和检验。
实施例2
组成成分 用量 作用
磺达肝癸钠 2.5g 活性成分
氯化钠 8.5-9g 等渗调节剂
氢氧化钠 调节pH至5.5-5.7 pH调节剂
盐酸 调节pH至5.5-5.7 pH调节剂
注射用水 加水至1000ml 溶剂
氮气 适量 隔绝氧
本实施例中，磺达肝癸钠注射液生产方法，包括以下步骤：
1)根据磺达肝癸钠注射液的配方，按照配方量称取物料，物料组成：磺达肝癸钠、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、注射用水；
2)加入总量60％的注射用水，通入氮气控制溶氧量不高于10ppm，分别加入氯化钠和磺达肝癸钠，加料过程中不停搅拌和不停充氮。
3)采用pH调节剂调节pH为5.5-5.7，加入剩余量的注射用水定容，充氮并搅拌，得药液。
4)采用预充针灌装机进行灌装，灌装过程中充氮保护，灌装好的药液，在125℃-126℃流通蒸汽，高温灭菌10min，灯检、包装和检验。
对比例1
参见专利CN107595769A公布的实施例3组合物生产方法进行样品生产后检测其渗透压和游离硫酸根。
组成成分 用量 作用
磺达肝癸钠 5g 有效成分
氯化钠 9g 等渗调节剂
氢氧化钠 调节pH至5～6 pH调节剂
盐酸 调节pH至5～6 pH调节剂
注射用水 加水至2000ml 溶剂
制成 4000支 --
本例中，所述磺达肝癸钠注射液组合物的生产方法，包括以下步骤：
1)根据磺达肝癸钠注射液组合物的配方，按照配方量称取各原料，所述磺达肝癸钠注射液组合物由以下原料组成：磺达肝癸钠、氯化钠、pH调节剂、注射用水，其中，所述pH调节剂为氢氧化钠或盐酸；
2)取磺达肝癸钠和氯化钠，合并后，加入总量85％的注射用水，搅拌溶解后，采用pH调节剂调节pH为5-6之间，然后加入剩余的注射用水，搅拌混匀，获得药液，其中，所述搅拌为在30℃下进行搅拌；
3)灌装配置好的药液，经高温灭菌、降温后灯检、包装和检验，即得磺达肝癸钠注射液组合物，其中，所述高温灭菌为在123℃下，灭菌处理5min。
通过对实施例1、实施例2的样品进行检测和对比例公布的数据进行分析，结果参见下表
表1实施例与对比例理化结果
样品 渗透压 其他最大单杂 总杂 游离硫酸根
实施例1 297mOsm/kg 0.11％ 0.43％ 0.031％
实施例2 301mOsm/kg 0.14％ 0.57％ 0.037％
对照例1 212mOsm/kg 0.52％ 1.28％ 0.26％
通过表1的结果可知，本发明运用氮气除氧，控制pH在5.5-5.7之间，灌装过程中充氮保护，灭菌工艺采用流通蒸汽灭菌，灭菌温度选择125℃-126℃，灭菌时间5-10min，与对比例比较。本发明的工艺pH控制更加严格，灭菌时间更短，最大单杂和总杂含量远低于专利CN107595769 A公布的含量。
磺达肝癸钠的抗凝活性与结构中的硫酸盐密切相关，相关研究发现，当化合物发生降解时，磺达肝癸钠结构中的N-硫酸盐及O-硫酸盐几乎都发生了去硫酸化生成游离硫酸盐，因此游离硫酸盐的含量可反应磺达肝癸钠产品的质量。
本发明的生产方法生产的磺达肝癸钠注射液降解产生的游离硫酸根含量远少于专利CN107595769A生产方法生产的组合物中游离硫酸根的含量。
从杂质和游离硫酸根降解的水平可以清晰的看出，本发明生产方法生产的磺达肝癸钠注射液产品质量更好，安全性更高。
分析专利CN107595769A可知，其产品所含的氯化钠为0.45％，其样品的渗透压检测结果为212mOsmol/kg，远低于中国药典和美国药典规定的等渗为285-312mOsmol/kg的要求，为一种低渗溶液。
原研说明书显示磺达肝癸钠注射液必须为等渗溶液，且该产品在临床上为直接皮下注射。
根据临床药物使用的要求，如果直接注射的药物需保持等渗。低渗溶液容易导致人体细胞发生溶胀而出现水钠潴留，引起水肿、血压升高、心率加快、胸闷、呼吸困难，甚至急性左心衰竭等并发症。
综上所述，本发明的生产方法生产出的磺达肝癸钠注射液质量更好、安全性更高、临床使用副作用少等优点。
本发明的预冲式磺达肝癸钠注射液的生产方法，所得产品各项指标符合美国药典磺达肝癸钠注射液项下要求，提高了产品的稳定性，减少了杂质的产生，提高产品的安全性。同时，灭菌时间的缩短有利于生产的效率的提高，降低了能耗可用于磺达肝癸钠注射液的工业化生产。

Claims (10)

1.一种磺达肝癸钠注射液的生产方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)取磺达肝癸钠注射液的如下各组分：活性成分、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水；
(2)在容器中加入部分注射用水，连续通入氮气控制容器中的溶氧量，再加入等渗调节剂和活性成分，搅拌；
(3)采用pH调节剂调节步骤(2)所得溶液的pH值至5.5-5.7，加入剩余的注射用水定容，充氮并搅拌，得药液；
(4)将药液灌装，经125-126℃流通蒸汽高温灭菌，即得。
2.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠注射液的生产方法，其特征在于，步骤(2)中容器中的溶氧量不高于10ppm。
3.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠注射液的生产方法，其特征在于，步骤(4)中灭菌时间5-10min。
4.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠注射液的生产方法，其特征在于，步骤(1)中活性成分为磺达肝癸钠，等渗调节剂为氯化钠，pH调节剂为氢氧化钠和/或盐酸。。
5.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠注射液的生产方法，其特征在于，步骤(1)中每单位磺达肝癸钠注射液含有以下用量的组分：活性成分2.5g，等渗调节剂8.5-9g，pH调节剂调节pH值至5.5-5.7，注射用水补足至1000ml。
6.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠注射液的生产方法，其特征在于，步骤(2)中注射用水的加入量为其总量的55～65％，优选为60％。
7.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠注射液的生产方法，其特征在于，步骤(4)中采用预充针灌装机进行灌装,灌装过程中充氮保护。
8.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠注射液的生产方法，其特征在于，步骤(4)中高温灭菌后，进行灯检、包装和检验。
9.根据权利要求1所述的磺达肝癸钠注射液的生产方法，其特征在于，步骤(2)中等渗调节剂和活性成分的加料过程中连续搅拌和持续充氮。
10.一种磺达肝癸钠注射液，它是以权利要求1～9中任一项所述的磺达肝癸钠注射液的生产方法制成。
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