CN112022840A - 用于制备吸入用盐酸氨溴索溶液的方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种用于制备吸入用盐酸氨溴索溶液的方法，所述方法包括以下步骤：称量处方量的盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠；配制盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠在注射用水中的溶液，使得所述溶液的pH为4.5‑5.5，其中在配制过程中将盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠按照上述顺序加入到注射用水中，并且保持避光4分钟‑24小时和55‑65℃的配液温度；将所述溶液进行过滤；将过滤后的溶液灌装于容器中，在灌装的同时充入氮气；和将灌装有所述溶液的容器进行灭菌。该方法可以以高生产率制备具有较低杂质水平的药液。

Description

用于制备吸入用盐酸氨溴索溶液的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于制备吸入用盐酸氨溴索溶液的方法。
背景技术
盐酸氨溴索是一种粘痰溶解药，临床用于祛痰治疗，主要通过促进支气管纤毛排空运动、减弱气道高反应性、刺激细胞表面活性物质分泌、减少炎症介质释放等机制增强咳嗽的清除作用，有利于气道分泌物排出，从而达到对呼吸系统的保护作用。
盐酸氨溴索制剂包括片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、吸入用溶液剂等。口服制剂使用方便，但起效慢；注射剂起效快，但使用受限制；而吸入用溶液剂见效快、效果好、安全有效方便、更适合于低龄儿童和术后病人及老年病人，市场潜力大。
目前现有技术的生产盐酸氨溴索溶液的方法容易产生杂质，严重影响用药质量和安全性。此外，盐酸氨溴索在水中溶解度较低，影响生产效率。
发明内容
鉴于现有技术的问题，本发明人进行了深入的研究，令人惊奇地发现，通过在配液过程中控制避光条件和配液温度，可以显著降低药液的杂质水平，同时通过在配液过程中控制配液温度和加入顺序，可以提高药液的生产效率，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种用于制备吸入用盐酸氨溴索溶液的方法，该方法可以以高生产率制备具有较低杂质水平的吸入用盐酸氨溴索溶液。
为此目的，本发明提供一种用于制备吸入用盐酸氨溴索溶液的方法，所述方法包括以下步骤：称量处方量的盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠；配制盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠在注射用水中的溶液，使得所述溶液的pH为4.5-5.5，其中在配制过程中将盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠按照上述顺序加入到注射用水中，并且保持避光4分钟-24小时和55-65℃的配液温度；将所述溶液进行过滤；将过滤后的溶液灌装于容器中，在灌装的同时充入氮气；和将灌装有所述溶液的容器进行灭菌。
根据本发明的方法，进一步地，避光时间为4-8小时。
根据本发明的方法，进一步地，每2ml的溶液含有15mg盐酸氨溴索、2mg枸椽酸、7.5mg磷酸氢二钠和14.2mg氯化钠。
有益效果
根据本发明的方法可以以高生产率制备具有较低杂质水平的吸入用盐酸氨溴索溶液。
附图说明
图1显示了实施例和对比例的药液的有关物质(总杂)含量。
具体实施方式
根据本发明的方法包括以下步骤：称量处方量的盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠；配制盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠在注射用水中的溶液，使得所述溶液的pH为4.5-5.5，其中在配制过程中将盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠按照上述顺序加入到注射用水中，并且保持避光4分钟-24小时和55-65℃的配液温度；将所述溶液进行过滤；将过滤后的溶液灌装于容器中，在灌装的同时充入氮气；和将灌装有所述溶液的容器进行灭菌。
首先，称量处方量的盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠。在一个或多个实施方案中，处方量的盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠可以包括13-17重量份的盐酸氨溴索、1-3重量份的枸椽酸、5-10重量份的磷酸氢二钠和12-17重量份的氯化钠。最佳地，每2ml的溶液含有15mg盐酸氨溴索、2mg枸椽酸、7.5mg磷酸氢二钠和14.2mg氯化钠。
在称量之后，配制盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠在注射用水中的溶液，使得所述溶液的pH为4.5-5.5。在配液中，本发明的方法采用将盐酸氨溴索、枸椽酸、氯化钠、磷酸氢二钠依次加入到注射用水的添加顺序，原因在于，相比于其他添加顺序，本发明采用的添加顺序可以缩短原辅料的溶解时间，从而提高生产效率。此外，在配液中，配液温度应当保持在55-65℃。与较低的配液温度(例如室温)和更高的配液温度相比，上述配液温度可以较好地降低药液的杂质水平，同时可以显著缩短原辅料的溶解时间，提高生产效率。
本发明人还发现，当在配液过程中保持避光4分钟-24小时时，可以显著降低药液的杂质水平。本发明人还进一步发现，随着避光时间的延长，药液的杂质水平首先显著降低，随着避光时间达到8小时以上，药液的杂质水平基本稳定，因此，鉴于低的杂质水平和高的生产效率，避光时间适宜为4分钟-8小时，优选4-8小时。此外，由于本发明方法的其他步骤是否避光对药液的杂质水平影响不大，因此，鉴于生产便利性和生产效率，其他步骤无需采用避光条件。
然后，将药液进行过滤。该步骤可以采用过滤器比如PES(聚醚砜)材质滤膜进行。
将过滤后的溶液灌装于容器中，在灌装的同时充入氮气。容器的实例包括安瓿瓶比如中硼硅玻璃安瓿瓶。在本发明中之所以充入氮气，原因在于，与未充入氮气保护相比，充入氮气保护也可以降低药液的杂质水平。
最后，将灌装有药液的容器进行灭菌。灭菌工艺可以采用高压蒸汽灭菌锅进行。灭菌温度可以为121℃，而灭菌时间可以为8-15分钟。
本发明方法还可以包括其他步骤，例如，常规的检漏和贴签步骤。
为了更好的对本发明进行说明，下面列举若干具体实施例进行说明。
实施例
初步试验I
称取15.0g盐酸氨溴索、2.0g枸椽酸、7.5g磷酸氢二钠、14.2g氯化钠进行配液(2L注射用水)。以原料药和辅料溶解时间、性状、pH、含量为指标，考察原料药和辅料先后加入顺序对药液的影响。原料药和辅料加入顺序如下：
A)先加入全部辅料，即枸椽酸、磷酸氢二钠、氯化钠完全溶解后，再加入盐酸氨溴索；
B)先将氯化钠溶于80％处方量水中，再加入盐酸氨溴索，然后加入枸椽酸和磷酸氢二钠；
C)依次加入盐酸氨溴索、枸椽酸、氯化钠、磷酸氢二钠；
D)先分别用3％处方量水溶解枸檄酸、氯化钠、磷酸氢二钠备用，再依次加入盐酸氨溴索、枸檬酸溶液、氯化钠溶液、磷酸氢二钠溶液。
表1原辅料加入顺序对药液的影响
Figure BDA0002626832190000041
从表1中结果可以看出，先加入全部辅料溶解后，再加入盐酸氨溴索，盐酸氨溴索溶解时间变长，表明离子浓度影响了盐酸氨溴索的溶解；先加入氯化钠溶解后，再加入盐酸氨溴索，盐酸氨溴索溶解时间略有延长，表明盐酸氨溴索与氯化钠存在盐效应，氯化钠抑制了盐酸氨溴索的溶解，辅料应后加；磷酸氢二钠作为pH调节剂应最后加入。因此，在本发明中，鉴于高生产效率，确定原辅料的加入顺序为盐酸氨溴索、枸椽酸、氯化钠、磷酸氢二钠。枸椽酸、氯化钠、磷酸氢二钠分别用处方量3％水溶解加入与直接加入，溶解时间无区别。
初步试验Ⅱ
称取15.0g盐酸氨溴索、2.0g枸椽酸、7.5g磷酸氢二钠、14.2g氯化钠以初步试验I中确定的顺序C进行配液。以原料药溶解时间、性状、pH值、含量、有关物质等为指标，考察不同配液温度对药液的影响。
表2配液温度对药液的影响
Figure BDA0002626832190000051
从表2可以看出，当配液温度为25℃(室温)时，原料药溶解时间长达12分钟，而当配液温度为60℃时，原料药溶解时间显著缩短，总体而言，配液温度越高，盐酸氨溴索溶解时间越短；但随着温度升高，有关物质(总杂)首先呈现升高趋势(在25-40℃)，然后呈现下降趋势(在40-60℃)，然后再次呈现升高趋势(在60-80℃区间)。因此，在本发明中，鉴于高生产效率和低的有关物质含量，确定配液温度适宜在55-65℃之间。
实施例1(E1)
称取15.0g盐酸氨溴索、2.0g枸椽酸、7.5g磷酸氢二钠、14.2g氯化钠，备用。
量取1.6L注射用水于不锈钢桶中，水浴加热至60℃，加入盐酸氨溴索，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约2分钟。然后加入枸橼酸，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约29秒。再加入氯化钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为28秒。最后加入磷酸氢二钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为29秒。补加注射用水至2L，搅拌均匀。在配液过程中避光4小时。药液经两道0.2μmPES材质滤膜过滤。
将药液灌装于2ml棕色中硼硅玻璃安瓿瓶中，灌装量为2ml/支，边灌装边充氮，监测安瓿瓶残氧量(内控6％以下)，熔封。
将安瓿瓶在121℃高压灭菌15min，然后进行检漏和贴签。
实施例2(E2)
称取15.0g盐酸氨溴索、2.0g枸椽酸、7.5g磷酸氢二钠、14.2g氯化钠，备用。
量取1.6L注射用水于不锈钢桶中，水浴加热至60℃，加入盐酸氨溴索，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约2分钟。然后加入枸橼酸，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约29秒。再加入氯化钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为28秒。最后加入磷酸氢二钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为29秒。补加注射用水至2L，搅拌均匀。在配液过程中避光8小时。药液经两道0.2μmPES材质滤膜过滤。
将药液灌装于2ml棕色中硼硅玻璃安瓿瓶中，灌装量为2ml/支，边灌装边充氮，监测安瓿瓶残氧量(内控6％以下)，熔封。
将安瓿瓶在121℃高压灭菌15min，然后进行检漏和贴签。
实施例3(E3)
称取15.0g盐酸氨溴索、2.0g枸椽酸、7.5g磷酸氢二钠、14.2g氯化钠，备用。
量取1.6L注射用水于不锈钢桶中，水浴加热至60℃，加入盐酸氨溴索，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约2分钟。然后加入枸橼酸，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约29秒。再加入氯化钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为28秒。最后加入磷酸氢二钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为29秒。补加注射用水至2L，搅拌均匀。在配液过程中避光12小时。药液经两道0.2μmPES材质滤膜过滤。
将药液灌装于2ml棕色中硼硅玻璃安瓿瓶中，灌装量为2ml/支，边灌装边充氮，监测安瓿瓶残氧量(内控6％以下)，熔封。
将安瓿瓶在121℃高压灭菌15min，然后进行检漏和贴签。
实施例4(E4)
称取15.0g盐酸氨溴索、2.0g枸椽酸、7.5g磷酸氢二钠、14.2g氯化钠，备用。
量取1.6L注射用水于不锈钢桶中，水浴加热至60℃，加入盐酸氨溴索，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约2分钟。然后加入枸橼酸，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约29秒。再加入氯化钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为28秒。最后加入磷酸氢二钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为29秒。补加注射用水至2L，搅拌均匀。在配液过程中避光24小时。药液经两道0.2μmPES材质滤膜过滤。
将药液灌装于2ml棕色中硼硅玻璃安瓿瓶中，灌装量为2ml/支，边灌装边充氮，监测安瓿瓶残氧量(内控6％以下)，熔封。
将安瓿瓶在121℃高压灭菌15min，然后进行检漏和贴签。
对比例1(CE1)
称取15.0g盐酸氨溴索、2.0g枸椽酸、7.5g磷酸氢二钠、14.2g氯化钠，备用。
量取1.6L注射用水于不锈钢桶中，水浴加热至60℃，加入盐酸氨溴索，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约2分钟。然后加入枸橼酸，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约29秒。再加入氯化钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为28秒。最后加入磷酸氢二钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为29秒。补加注射用水至2L，搅拌均匀。配液过程中处于自然光环境。配液完成，药液即刻经两道0.2μmPES材质滤膜过滤。
将药液灌装于2ml棕色中硼硅玻璃安瓿瓶中，灌装量为2ml/支，边灌装边充氮，监测安瓿瓶残氧量(内控6％以下)，熔封。
将安瓿瓶在121℃高压灭菌15min，然后进行检漏和贴签。
对比例2(CE2)
称取15.0g盐酸氨溴索、2.0g枸椽酸、7.5g磷酸氢二钠、14.2g氯化钠，备用。
量取1.6L注射用水于不锈钢桶中，水浴加热至60℃，加入盐酸氨溴索，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约2分钟。然后加入枸橼酸，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约29秒。再加入氯化钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为28秒。最后加入磷酸氢二钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为29秒。补加注射用水至2L，搅拌均匀。在配液过程中不避光，以400lx强度光照4小时。药液经两道0.2μmPES材质滤膜过滤。
将药液灌装于2ml棕色中硼硅玻璃安瓿瓶中，灌装量为2ml/支，边灌装边充氮，监测安瓿瓶残氧量(内控6％以下)，熔封。
将安瓿瓶在121℃高压灭菌15min，然后进行检漏和贴签。
对比例3(CE3)
称取15.0g盐酸氨溴索、2.0g枸椽酸、7.5g磷酸氢二钠、14.2g氯化钠，备用。
量取1.6L注射用水于不锈钢桶中，水浴加热至60℃，加入盐酸氨溴索，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约2分钟。然后加入枸橼酸，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约29秒。再加入氯化钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为28秒。最后加入磷酸氢二钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为29秒。补加注射用水至2L，搅拌均匀。在配液过程中不避光，以400lx强度光照8小时。药液经两道0.2μmPES材质滤膜过滤。
将药液灌装于2ml棕色中硼硅玻璃安瓿瓶中，灌装量为2ml/支，边灌装边充氮，监测安瓿瓶残氧量(内控6％以下)，熔封。
将安瓿瓶在121℃高压灭菌15min，然后进行检漏和贴签。
对比例4(CE4)
称取15.0g盐酸氨溴索、2.0g枸椽酸、7.5g磷酸氢二钠、14.2g氯化钠，备用。
量取1.6L注射用水于不锈钢桶中，水浴加热至60℃，加入盐酸氨溴索，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约2分钟。然后加入枸橼酸，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约29秒。再加入氯化钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为28秒。最后加入磷酸氢二钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为29秒。补加注射用水至2L，搅拌均匀。在配液过程中不避光，以400lx强度光照12小时。药液经两道0.2μmPES材质滤膜过滤。
将药液灌装于2ml棕色中硼硅玻璃安瓿瓶中，灌装量为2ml/支，边灌装边充氮，监测安瓿瓶残氧量(内控6％以下)，熔封。
将安瓿瓶在121℃高压灭菌15min，然后进行检漏和贴签。
对比例5(CE5)
称取15.0g盐酸氨溴索、2.0g枸椽酸、7.5g磷酸氢二钠、14.2g氯化钠，备用。
量取1.6L注射用水于不锈钢桶中，水浴加热至60℃，加入盐酸氨溴索，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约2分钟。然后加入枸橼酸，搅拌使其溶解完全，溶解时间为约29秒。再加入氯化钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为28秒。最后加入磷酸氢二钠，搅拌使其溶解完全，溶解时间为29秒。补加注射用水至2L，搅拌均匀。在配液过程中不避光，以400lx强度光照24小时。药液经两道0.2μmPES材质滤膜过滤。
将药液灌装于2ml棕色中硼硅玻璃安瓿瓶中，灌装量为2ml/支，边灌装边充氮，监测安瓿瓶残氧量(内控6％以下)，熔封。
将安瓿瓶在121℃高压灭菌15min，然后进行检漏和贴签。
图1显示了实施例和对比例的药液的有关物质(总杂)含量。从图1可以看出，在未避光条件(对比例)下，随着光照时间的延长，有关物质(总杂)含量显著增加；而与未避光条件相比，避光条件(实施例)的药液的有关物质(总杂)含量却呈现完全相反的趋势，具体而言，随着避光时间的延长，有关物质(总杂)含量首先随之显著降低，8小时之后逐渐稳定。由此可见，本发明的方法可以显著降低药液的有关物质(总杂)含量。
上述实施例仅例示性的说明了本发明，而非用于限制本发明。熟知本领域的技术人员应当理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，对本发明实施例所作的任何更改和变化均落在本发明的范围内。且本发明的保护范围应由所附的权利要求确定。

Claims (3)

1.一种用于制备吸入用盐酸氨溴索溶液的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
称量处方量的盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠；
配制盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠在注射用水中的溶液，使得所述溶液的pH为4.5-5.5，其中在配制过程中将盐酸氨溴索、枸椽酸、磷酸氢二钠和氯化钠按照上述顺序加入到注射用水中，并且保持避光4分钟-24小时和55-65℃的配液温度；
将所述溶液进行过滤；
将过滤后的溶液灌装于容器中，在灌装的同时充入氮气；和
将灌装有所述溶液的容器进行灭菌。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，避光时间为4-8小时。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，每2ml的溶液含有15mg盐酸氨溴索、2mg枸椽酸、7.5mg磷酸氢二钠和14.2mg氯化钠。
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杨莘主编: "《静脉输液护理指南》", 28 February 2009, 科学技术文献出版社, pages: 305 *

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