CN109806392A - 稳定的抗cd43单克隆抗体的液体制剂 - Google Patents
稳定的抗cd43单克隆抗体的液体制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种稳定的抗CD43单克隆抗体的液体制剂，包括抗CD43单克隆抗体、缓冲剂、稳定剂、非离子表面活性剂和等渗调节剂，在2‑8℃的条件下，本发明的抗CD43单克隆抗体液体制剂可稳定保存36个月，SEC‑HPLC纯度检测显示抗CD43单克隆抗体纯度高于98.0％以上，符合长期保存及运输的质控要求。因此，应用本发明优选的液体制剂配方能够提供抗CD43单克隆抗体长期的化学稳定性，具有广泛的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物制药领域，具体地说，涉及一种稳定的抗CD43单克隆抗体的液体制剂。
背景技术
急性白血病(Acute leukemia,AL)是一组造血干细胞异常增生的恶性克隆性疾病，属于血液系统恶性肿瘤，可发生于任何年龄，但是在儿童及35岁以下成人的恶性肿瘤中居第一位，死亡率较高。我国急性白血病患者约为200-300万人，每年新增诊断患者3-4万人。急性白血病是全身性的恶性肿瘤，传统化疗、诱导治疗和造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)是主要治疗方法。但传统化疗选择性差，副作用大；诱导治疗对某些白血病不敏感；而HSCT受供体和费用的限制以及会产生移植物抗宿主病等原因，应用并不广泛。作为新的治疗手段，单克隆抗体药物以亚型特异性，毒副作用小，适用人群广等特点在急性白血病的治疗中显示了良好的临床应用前景和巨大的商业价值。
治疗性单克隆抗体作为一种具有独特优势的生物靶向治疗药物，已成为目前全球药物研发的热点。截止到2013年2月，已有34个治疗性抗体获得美国FDA批准上市，用于各种疾病的治疗。据统计，目前有多达350余种抗体产品正处于临床试验阶段，其中29个已进入Ⅲ期临床试验。开发抗体新靶点和新适应证，研究和设计更为安全有效的新型抗体分子及抗体组合疗法，寻找生物标记指导抗体对病人的有效治疗，是当前和今后一段时期内该领域发展的主要方向。
目前，由FDA批准用于治疗血液系统恶性肿瘤的单克隆抗体共有6种，在临床上取得了良好的治疗效果。如抗CD20利妥昔单抗与化疗联合治疗成熟B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)及Burkitt’s淋巴瘤。抗CD52单抗(阿仑单抗)和抗CD22单抗(依帕珠单抗)在一些急性白血病的治疗研究中也显示良好的疗效。
CD43是一种在人急性白血病和淋巴母细胞性淋巴瘤细胞上表达的抗原表位，但其不在成熟的造血细胞和造血干细胞上表达。中国专利ZL200680020846.5公开了作用靶点是CD43表面抗原的抗CD43单克隆抗体及其制备方法，可用于治疗急性白血病、具有白血病急性发作的慢性白血病和淋巴母细胞性淋巴瘤。作为潜在的国际一类血液科新药，由于其与传统的治疗急性白血病药物作用靶点不同，抗CD43单抗的开发为广大急性白血病患者提供更为有效的治疗手段，同时也显现巨大的学术和商业价值，具有重大的社会和经济效益。
单克隆抗体本质是蛋白质，具有确定的一级、二级、三级和高级结构，这些特定的结构使蛋白质药物在体内发挥生物学功能。与传统化药小分子药物相比，复杂大分子蛋白药物的稳定性差，易导致结构和功能改变，进而影响药物的有效性和安全性。因此，开发稳定的制剂配方，是蛋白类药物开发的重要环节。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种稳定的抗CD43单克隆抗体的液体制剂，该制剂由抗CD43单克隆抗体、缓冲剂、稳定剂、非离子表面活性剂、等渗调节剂等组成，可起到稳定和保护目的抗体蛋白的作用，可使目的抗体蛋白在2-8℃下稳定保存至少3年。
为了实现本发明的目的，本发明采用了以下技术方案：
本发明提供了一种稳定的抗CD43单克隆抗体的液体制剂，所述液体制剂包括抗CD43单克隆抗体、缓冲剂、稳定剂、非离子表面活性剂和等渗调节剂。
其中，所述的抗CD43单克隆抗体的浓度为5-30mg/ml，优选为10-20mg/ml，更优选为15mg/ml。
其中，所述的缓冲剂起到缓冲外来pH变化的作用，使溶液的pH值保持在一定的范围内，通常为磷酸盐、枸椽酸盐、醋酸盐等无机盐类组成。具体地，所述的缓冲剂为磷酸盐缓冲剂、枸椽酸盐缓冲剂、甘氨酸盐酸缓冲剂、组氨酸-醋酸缓冲剂、醋酸盐缓冲剂中的一种或多种的混合物，优选为磷酸盐缓冲剂，所述的缓冲剂的浓度为5-200mM，优选为10-50mM，更优选为30mM。
其中，所述的稳定剂起到对抗氨基酸降解的稳定作用，由于单克隆抗体的分子量较大，氨基酸发生降解的情况也较多，各种物理化学作用能够引发氨基酸发生去氨基化、环化、化学键断裂等变化，通常为糖类、醇类、氨基酸等，有时表面活性剂也可起到一定的稳定作用。具体地，所述的稳定剂为非还原糖、多元醇、氨基酸中的一种或多种的混合物。更具体地，所述的非还原糖为蔗糖、海藻糖、淀粉中的一种或多种的混合物，优选为蔗糖、海藻糖中的一种或两种的混合物；所述的多元醇为山梨醇、甘露醇、甘油中的一种或多种的混合物，优选为甘露醇；所述的氨基酸为甘氨酸、组氨酸、精氨酸中的一种或多种的混合物，优选为精氨酸，所述的非还原糖的浓度为20-100mg/ml，所述的多元醇的浓度5-30mg/ml，所述的氨基酸的浓度0.005-0.2mol/ml。
其中，所述的非离子表面活性剂起到增溶作用，单克隆抗体注射液蛋白浓度通常较高，为了防止药物在振荡过程中药物间聚合，与内包材，空气，胶塞接触时吸附或者析出，在单克隆抗体液体制剂中通常都加入非离子表面活性剂。具体地，所述的非离子表面活性剂为聚山梨酯20、聚山梨酯80、十二烷基磺酸钠中的一种或多种的混合物，优选为聚山梨酯80，所述的非离子表面活性剂的浓度0.05-0.5mg/ml，优选为0.1mg/ml。
其中，所述的等渗调节剂用于将液体制剂调节为等渗溶液，以利于临床使用，氯化钠是常用的等渗调节剂，其一般与制剂其它辅料无相互作用机制，不影响蛋白与其他辅料的稳定性，糖类、醇类也有一定的调节渗透压的作用。具体地，所述的等渗调节剂为蔗糖、海藻糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、氯化钠中的一种或多种的混合物，优选为蔗糖、海藻糖、甘露醇、氯化钠中的一种或多种的混合物，所述的等渗调节剂可将所述液体制剂的渗透压调节至270-330mOsmol/kg。
其中，所述的液体制剂的pH为5.0-6.5，优选为pH5.9-6.1。
优选的，所述的液体制剂由以下组分组成：15mg/ml抗CD43单克隆抗体，0.64mg/ml二水磷酸氢二钠，4.12mg/ml二水磷酸二氢钠，75mg/ml蔗糖，0.1mg/ml聚山梨酯80，pH6.0；或15mg/ml抗CD43单克隆抗体，0.64mg/ml二水磷酸氢二钠，4.12mg/ml二水磷酸二氢钠，1.46mg/ml氯化钠，60mg/ml海藻糖，0.1mg/ml聚山梨酯80，pH6.0；或15mg/ml抗CD43单克隆抗体，0.178mg/ml二水磷酸氢二钠，4.52mg/ml二水磷酸二氢钠，6.43mg/ml氯化钠，0.87mg/ml精氨酸，6mg/ml甘露醇，0.1mg/ml聚山梨酯80，pH6.0。
有益效果：本发明提供了一种稳定的抗CD43单克隆抗体的液体制剂，包括抗CD43单克隆抗体、缓冲剂、稳定剂、非离子表面活性剂和等渗调节剂，在2-8℃的条件下，本发明的抗CD43单克隆抗体液体制剂可稳定保存36个月，SEC-HPLC纯度检测显示抗CD43单克隆抗体纯度高于98.0％以上，符合长期保存及运输的质控要求。因此，应用本发明优选的液体制剂配方能够提供抗CD43单克隆抗体长期的化学稳定性，具有广泛的工业应用前景。
具体实施方式
以下实施例、实验例是对本发明进行进一步的说明。
以下实施例中使用的抗CD43单克隆抗体按照中国专利ZL200680020846.5中公开的方法制备获得。
以下实施例中使用的检测方法说明如下：
SEC-HPLC检测方法：Waters高效液相色谱仪e2695、紫外/可见光检测器2489，色谱柱TSK-Gel G3000SW，流动相15mM PB-150mM NaCl，流速1ml/min，上样体积50μl，样品室温度2-8℃，检测时间30min，吸收波长280nm。
UV检测方法：Backman DU640检测器，检测波长280nm、320nm，样品用量100μl，计算公式为蛋白含量＝[(280nm吸收值-320mn吸收值)/1.4]×稀释倍数。
CEX-HPLC检测方法：Waters高效液相色谱仪e2695、紫外/可见光检测器2489，色谱柱ProPac WCX-10 4×250mm，流动相A为4mM NaH2PO4-6mM Na2HPO4-20mM NaCl(pH7.1)，流动相B为2.4mM NaH2PO4-7.6mM Na2HPO4-300mM NaCl(pH7.1)，流速1ml/min，上样体积50μl，样品室温度2-8℃，柱温室温，吸收波长280nm，洗脱梯度如下。
| 时间min | A％ | B％ |
| 0 | 97 | 3 |
| 2 | 97 | 3 |
| 45 | 75 | 25 |
| 45.1 | 0 | 100 |
| 50 | 0 | 100 |
| 50.1 | 97 | 3 |
| 60 | 97 | 3 |
实施例1缓冲剂对液体制剂稳定性的影响
本实施例的主要目的为评估不同浓度和组成的缓冲剂(枸椽酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂)对液体制剂稳定性的影响。
将表1所示的配方在40℃条件下放置7天，然后对其进行SEC-HPLC和UV检测，分析其中抗CD43单克隆抗体SEC-HPLC纯度和UV变化率(即检测时间点与零点的蛋白含量比值)的变化，测试结果如表2所示。
表1、缓冲剂选择实验条件
表2、缓冲剂选择实验检测结果
| 编号 | SEC-HPLC纯度 | UV变化率 |
| F1-1 | 96.7％ | 98.3％ |
| F1-2 | 96.6％ | 97.9％ |
| F1-3 | 97.2％ | 100.1％ |
| F1-4 | 96.8％ | 99.5％ |
| F1-5 | 95.4％ | 96.4％ |
| F1-6 | 96.3％ | 98.2％ |
结果显示，对于抗CD43单克隆抗体而言，磷酸盐缓冲剂(F1-3和F1-4)相较于枸椽酸盐缓冲剂(F1-1和F1-2)以及醋酸盐缓冲剂(F1-5和F1-6)能够提供更高的SEC-HPLC纯度和更小的UV变化率，具有更好的稳定性。因此，根据以上检测结果，优选磷酸盐缓冲体系进行下一步实验。
实施例2稳定剂对液体制剂稳定性的影响
本实施例的主要目的为评估不同浓度和组成的稳定剂(蔗糖、海藻糖、甘露醇、精氨酸、甘氨酸)对液体制剂稳定性的影响。
将表3所示的配方在40℃条件下放置6周，然后分别在1周、2周、4周和6周时对其进行SEC-HPLC检测，分析其中抗CD43单克隆抗体纯度的变化，测试结果如表4所示。
表3、稳定剂选择实验条件
表4、稳定剂选择实验检测结果
结果显示，对于抗CD43单克隆抗体而言，F2-7、F2-8和F2-12所示的液体制剂在40℃下放置6周之后，其SEC-HPLC纯度仍然高于94.5％以上，相较于包含其他稳定剂组成的液体制剂具有更好的稳定性。因此，综合考虑以上检测结果和目的抗体蛋白性质，优选F2-7、F2-8和F2-12液体制剂配方进行下一步实验。
实施例3抗CD43单克隆抗体液体制剂
所述抗CD43单克隆抗体经切向流超滤，更换至磷酸盐缓冲体系，其中抗CD43单克隆抗体浓度为30mg/ml。配制由稳定剂(蔗糖)和非离子表面活性剂(聚山梨酯80)组成的制剂稀释液，与上述包含磷酸盐缓冲体系以及抗CD43单克隆抗体的样品混合均匀，最终液体制剂中各组分与含量如表5所示。
表5、抗CD43单克隆抗体液体制剂
| 抗CD43单克隆抗体 | 15mg/ml |
| 二水磷酸氢二钠 | 0.64mg/ml |
| 二水磷酸二氢钠 | 4.12mg/ml |
| 蔗糖 | 75mg/ml |
| 聚山梨酯80 | 0.1mg/ml |
| pH | 6.0 |
实施例4抗CD43单克隆抗体液体制剂
所述抗CD43单克隆抗体经切向流超滤，更换至磷酸盐缓冲体系，其中抗CD43单克隆抗体浓度为30mg/ml。配制由稳定剂(海藻糖)、非离子表面活性剂(聚山梨酯80)和等渗调节剂(氯化钠)组成的制剂稀释液，与上述包含磷酸盐缓冲体系以及抗CD43单克隆抗体的样品混合均匀，最终液体制剂中各组分与含量如表6所示。
表6、抗CD43单克隆抗体液体制剂
| 抗CD43单克隆抗体 | 15mg/ml |
| 二水磷酸氢二钠 | 0.64mg/ml |
| 二水磷酸二氢钠 | 4.12mg/ml |
| 氯化钠 | 1.46mg/ml |
| 海藻糖 | 60mg/ml |
| 聚山梨酯80 | 0.1mg/ml |
| pH | 6.0 |
实施例5抗CD43单克隆抗体液体制剂
所述抗CD43单克隆抗体经切向流超滤，更换至磷酸盐缓冲体系，其中抗CD43单克隆抗体浓度为30mg/ml。配制由稳定剂(精氨酸、甘露醇)、非离子表面活性剂(聚山梨酯80)和等渗调节剂(氯化钠)组成的制剂稀释液，与上述包含磷酸盐缓冲体系以及抗CD43单克隆抗体的样品混合均匀，最终液体制剂中各组分与含量如表7所示。
表7、抗CD43单克隆抗体液体制剂
| 抗CD43单克隆抗体 | 15mg/ml |
| 二水磷酸氢二钠 | 0.178mg/ml |
| 二水磷酸二氢钠 | 4.52mg/ml |
| 氯化钠 | 6.43mg/ml |
| 精氨酸 | 0.87mg/ml |
| 甘露醇 | 6mg/ml |
| 聚山梨酯80 | 0.1mg/ml |
| pH | 6.0 |
实施例6抗CD43单克隆抗体液体制剂的稳定性检测
将实施例3、实施例4和实施例5制备获得的抗CD43单克隆抗体液体制剂在40℃条件下放置28天，然后分别在0天、14天和28天时对其进行SEC-HPLC和高效阳离子交换色谱(CEX-HPLC)检测，分析其中抗CD43单克隆抗体纯度和CEX-HPLC主峰含量的变化，测试结果如表8和表9所示。
表8、SEC-HPLC检测实验结果
表9、CEX-HPLC检测实验结果
结果显示，对于抗CD43单克隆抗体而言，在40℃的条件下，本发明的抗CD43单克隆抗体液体制剂可稳定保存28天，SEC-HPLC纯度检测显示抗CD43单克隆抗体纯度下降不超过6.2％，CEX-HPLC检测显示抗CD43单克隆抗体主峰含量下降不超过6.8％，具有良好的化学稳定性。
实施例6抗CD43单克隆抗体液体制剂的长期稳定性检测
将实施例3、实施例4和实施例5制备获得的抗CD43单克隆抗体液体制剂在2-8℃条件下放置36个月，然后分别在0天、3个月、6个月、12个月、24个月和36个月时对其进行SEC-HPLC纯度检测，分析其中抗CD43单克隆抗体纯度的变化，测试结果如表10所示。
表10、SEC-HPLC检测实验结果
结果显示，对于抗CD43单克隆抗体而言，在2-8℃的条件下，本发明的抗CD43单克隆抗体液体制剂可稳定保存36个月，SEC-HPLC纯度检测显示抗CD43单克隆抗体纯度高于98.0％以上，符合长期保存及运输的质控要求。因此，应用本发明优选的液体制剂配方能够提供抗CD43单克隆抗体长期的化学稳定性，具有广泛的工业应用前景。
Claims (10)
1.一种稳定的抗CD43单克隆抗体的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂包括抗CD43单克隆抗体、缓冲剂、稳定剂、非离子表面活性剂和等渗调节剂。
2.如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述的抗CD43单克隆抗体的浓度为5-30mg/ml，优选为10-20mg/ml，更优选为15mg/ml。
3.如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述的缓冲剂为磷酸盐缓冲剂、枸椽酸盐缓冲剂、甘氨酸盐酸缓冲剂、组氨酸-醋酸缓冲剂、醋酸盐缓冲剂中的一种或多种的混合物，优选为磷酸盐缓冲剂，所述的缓冲剂的浓度为5-200mM，优选为10-50mM，更优选为30mM。
4.如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述的稳定剂为非还原糖、多元醇、氨基酸中的一种或多种的混合物。
5.如权利要求4所述的液体制剂，其特征在于，所述的非还原糖为蔗糖、海藻糖、淀粉中的一种或多种的混合物，优选为蔗糖、海藻糖中的一种或两种的混合物；所述的多元醇为山梨醇、甘露醇、甘油中的一种或多种的混合物，优选为甘露醇；所述的氨基酸为甘氨酸、组氨酸、精氨酸中的一种或多种的混合物，优选为精氨酸，所述的非还原糖的浓度为20-100mg/ml，所述的多元醇的浓度5-30mg/ml，所述的氨基酸的浓度0.005-0.2mol/ml。
6.如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述的非离子表面活性剂为聚山梨酯20、聚山梨酯80、十二烷基磺酸钠中的一种或多种的混合物，优选为聚山梨酯80，所述的非离子表面活性剂的浓度0.05-0.5mg/ml，优选为0.1mg/ml。
7.如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述的等渗调节剂为蔗糖、海藻糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、氯化钠中的一种或多种的混合物，优选为蔗糖、海藻糖、甘露醇、氯化钠中的一种或多种的混合物。
8.如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述的等渗调节剂可将所述液体制剂的渗透压调节至270-330mOsmol/kg。
9.如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述的液体制剂的pH为5.0-6.5，优选为pH5.9-6.1。
10.如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述的液体制剂由以下组分组成：15mg/ml抗CD43单克隆抗体，0.64mg/ml二水磷酸氢二钠，4.12mg/ml二水磷酸二氢钠，75mg/ml蔗糖，0.1mg/ml聚山梨酯80，pH6.0；或15mg/ml抗CD43单克隆抗体，0.64mg/ml二水磷酸氢二钠，4.12mg/ml二水磷酸二氢钠，1.46mg/ml氯化钠，60mg/ml海藻糖，0.1mg/ml聚山梨酯80，pH6.0；或15mg/ml抗CD43单克隆抗体，0.178mg/ml二水磷酸氢二钠，4.52mg/ml二水磷酸二氢钠，6.43mg/ml氯化钠，0.87mg/ml精氨酸，6mg/ml甘露醇，0.1mg/ml聚山梨酯80，pH6.0。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20190528 |
|
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |