CN101199845A - 一种稳定的抗IgE人源化单抗制剂 - Google Patents
一种稳定的抗IgE人源化单抗制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种稳定的抗IgE人源化单抗制剂，由抗IgE人源化单抗保护剂、缓冲剂、表面活性剂和等渗调节剂组成。本发明公开的制剂具有稳定、便于使用的优点。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，更具体地，本发明公开了一种生物制剂。
背景技术
哮喘是一种常见病，仅在美国用于各种类型哮喘治疗上的直接和间接的费用总额为140亿美元。并且根据美国疾病控制中心(CDC)和卫生统计国家预防中心(PNCHS)的资料，哮喘每年至少引发了2百万起的急诊和超过5千人的死亡。
IgE是导致哮喘过敏症状的主要原因，抗IgE人源化单抗是第一个用于治疗哮喘的人源化的治疗性抗体(Xolair)，也是第一个被认可的针对IgE抗体设计的治疗方法，它可以应用于中到重度持续性哮喘的成人和青少年患者，作皮下使用，适用于患中到重度持续性哮喘的成人和青少年(12岁或者12岁以上)患者，他们对四季气源性过敏源皮试反应或者体外反应为阳性，或使用吸入性皮质激素制剂不能缓解症状。研究证实Xolair可以降低上述病人哮喘加重的发生率。
抗IgE人源化单抗目前的制剂是以抗IgE人源化单抗为主药，以蔗糖、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐和吐温-20为辅料制成的冻干制剂，此制剂稳定性不高而且在溶解后液体的粘滞度较高，注射使用不方便，在使用过程中有不少患者表示有很强的疼痛感。无论是贮存还是临床使用相对不便。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的申请人进行了大量的实验，对可以使用于抗IgE人源化单抗的辅料的类型和用量进行了大量的筛选，得到了相对稳定的方便于临床使用的抗IgE人源化单抗制剂，从而达到了本发明的目的。
具体地，
本发明公开了一种稳定的抗IgE人源化单抗制剂，由抗IgE人源化单抗、保护剂、缓冲剂、表面活性剂和等渗调节剂组成。
本发明公开的制剂，为冻干制剂。
本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中保护剂是非还原性糖、谷氨酸单钠、组氨酸、三元醇之一或其组合。
本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中非还原性糖为蔗糖或海藻糖。
本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中缓冲剂为组氨酸缓冲液、琥珀酸缓冲液、柠檬酸缓冲液之一。
本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中缓冲剂为组氨酸缓冲液。
本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中表面活性剂为吐温-20或吐温-80。
本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中表面活性剂为吐温-20。
本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，等渗调节剂为氯化钠。
本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中抗IgE人源化单抗、保护剂、缓冲剂、表面活性剂和等渗调节剂的含量分别为抗IgE人源化单抗10～100mg/ml，保护剂5～20mg/ml，缓冲剂3～25mmol，表面活性剂0.05～0.2mg/ml，等渗调节剂0.5～3mg/ml。
本发明公开的上述的抗IgE人源化单抗制剂，其中抗IgE人源化单抗、溶解保护剂、缓冲液、表面活性剂和等渗调节剂的含量分别为抗IgE人源化单抗40mg/ml，保护剂8mg/ml，缓冲剂4.9mmol，表面活性剂0.099mg/ml，等渗调节剂1.28mg/ml。
本发明公开的上述制剂，优选冻干制剂，这些冻干制剂按照《中华人民共和国药典》2005年版，二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行了稳定性实验，实验结果表明，本发明公开的制剂在4℃保存3年，制剂的体外生物活性在95％以上，本发明公开的制剂在30℃保存1年，制剂的体外生物活性在95％以上。本发明公开的制剂(冻干)进行了BWFI重建，重建后各组分的含量为重建前的2.5倍，重建制剂在2～8℃保存三个月，制剂的体外生物活性保持在95％以上。本发明公开的制剂(冻干)溶解后粘滞度较低，注射使用方便，而且在注射过程中患者普遍反映没有疼痛感。
具体实施方式
以下结合实施例、实验例进一步说明本发明，下述实施例、实验例不应理解为对本发明的限制。
抗IgE人源化单抗：按照Presta LG，Lahr SJ，Shields RL，Porter JP，GormanCM，Fendly BM，Jardieu PM.J Immunol.1993 Sep 1；151(5)：2623-32.Humanization of anantibody directed against IgE公开的方法制备，本发明所述的抗IgE人源化单抗不仅仅限于此，本领域的技术人员利用通用的基因工程技术得到的抗IgE人源化单抗也在本发明所述的抗IgE人源化单抗之列。
除非特别说明，其它原辅料均为市售药用辅料级别。
体外活性检测方法参见Humanization of an Antibody Directed Against IgE.Leonard C.Presta，’*Steven J.Lahr，*Robert Shields，+James P.Porter，*CorneliaM.Corman，§Brian M.Fendly，*and Paula M.Jardieut Immunol.1993Sep1；i51(5)：2623-32)
实施例抗IgE人源化单抗的制剂的制备
实施例1
配方：
组分 含量
抗IgE人源化单抗 40mg/ml
蔗糖 8mg/ml
L-组氨酸 0.356mg/ml
L-组氨酸盐酸盐一水合物 0.553mg/ml
吐温-20 0.099mg/ml
氯化钠 1.28mg/ml
制备过程：
重组抗IgE人源化单克隆抗体纯化最后一步采用分子排阻层析，流动相为：
L-组氨酸 0.356mg/ml
L-组氨酸盐酸盐一水合物 0.553mg/ml
氯化钠 1.28mg/ml
经过该步骤纯化获得重组抗IgE人源化单克隆抗体的原液。原液中重组抗IgE人源化单克隆抗体的浓度应大于40mg/ml。
制剂的配制：
根据原液的体积计算所需的蔗糖及吐温20的用量(终浓度分别为8mg/ml及0.099mg/ml)，并加入原液中。
调整溶液中所有组分的浓度，使各组分含量如下：
组分 含量
抗IgE人源化单抗 40mg/ml
蔗糖 8mg/ml
L-组氨酸 0.356mg/ml
L-组氨酸盐酸盐一水合物 0.553mg/ml
吐温-20 0.099mg/ml
氯化钠 1.28mg/ml
获得半成品，将半成品无菌分装入西林瓶中，冷冻干燥并加盖橡胶塞及铝塑盖，获得成品。
实施例2(Xolair)
配方：
组分 含量
抗IgE人源化单抗 40mg/ml
蔗糖 28.736mg/ml
L-组氨酸 0.356mg/ml
L-组氨酸盐酸盐一水合物 0.553mg/ml
吐温-20 0.099mg/ml
制备方法同实施例1
实施例3：
配方
组分 含量
抗IgE人源化单抗 20mg/ml
蔗糖 4mg/ml
琥珀酸 0.283mg/ml
琥珀酸二钠六水合物 1.08mg/ml
吐温-20 0.05mg/ml
氯化钠 0.64mg/ml
制备方法同实施例1。
实施例4
组分含量
抗IgE人源化单抗 80mg/ml
蔗糖 16mg/ml
柠檬酸一水合物 0.0768mg/ml
柠檬酸钠 4.608mg/ml
吐温-80 0.198mg/ml
氯化钠 2.56mg/ml
制备方法同实施例1。
实施例5
组分 含量
抗IgE人源化单抗 40mg/ml
蔗糖 6.4mg/ml
L-组氨酸 0.356mg/ml
L-组氨酸盐酸盐一水合物 0.553mg/ml
制备方法同实施例1。
实施例6
组分含量
抗IgE人源化单抗 60mg/ml
蔗糖 9.6mg/ml
L-组氨酸 0.534mg/ml
L-组氨酸盐酸盐一水合物 0.830mg/ml
吐温-20 0.1485mg/ml
氯化钠 1.92mg/ml
制备方法同实施例1。
实施例7
组分 含量
抗IgE人源化单抗 40mg/ml
蔗糖 16mg/ml
L-组氨酸 0.356mg/ml
L-组氨酸盐酸盐一水合物 0.553mg/ml
吐温-20 0.099mg/ml
氯化钠 1.28mg/ml
制备方法同实施例1。
实验例
实施例1-7所得到的样品为No.1-7进行稳定性实验，实验结果见表1：
表1：体外生物活性结果
| 保存条件 | No.1 | No.2 | No.3 | No.4 | No.5 | No.6 | No.7 |
| 4℃，避光，3年 | 104％ | 92％ | 97％ | 95％ | 96％ | 94％ | 99％ |
| 30℃，避光，1年 | 96％ | 90％ | 96％ | 95％ | 92％ | 101％ | 96％ |
| 重建制剂，2-8℃，3个月 | 107％ | 90％ | 95％ | 95％ | 91％ | 96％ | 95％ |
从以上结果可以看出，本发明公开的制剂和其重建制剂具有很好的稳定性，而且本发明公开的制剂在溶解后粘滞度较低，注射使用方便，而且在注射过程中患者普遍反映没有疼痛感，从而达到了本发明的目的。
Claims (11)
1.一种含抗IgE人源化单抗的制剂，由抗IgE人源化单抗、保护剂、缓冲剂、表面活性剂和等渗调节剂组成。
2.权利要求1所述的制剂，为冻干制剂。
3.权利要求1所述的制剂，其中保护剂是非还原性糖、谷氨酸单钠、组氨酸、三元醇之一或其组合。
4.权利要求3所述的制剂，其中非还原性糖为蔗糖或海藻糖之一。
5.权利要求1所述的制剂，其中缓冲剂为组氨酸缓冲液、琥珀酸缓冲液、柠檬酸缓冲液之一。
6.权利要求5所述的制剂，其中缓冲剂为组氨酸缓冲液。
7.权利要求1所述的制剂，其中表面活性剂为吐温-20或吐温-80。
8.权利要求7所述的制剂，其中表面活性剂为吐温-20。
9.权利要求1所述的制剂，其中等渗调节剂为氯化钠。
10.权利要求1所述的制剂，其中各组分的含量分别为抗IgE人源化单抗10～100mg/ml，保护剂5～20mg/ml，缓冲剂3～25mmol，表面活性剂0.05～0.2mg/ml，等渗调节剂0.5～3mg/ml。
11.权利要求10所述的制剂，其中各组分的含量分别为抗IgE人源化单抗40mg/ml，保护剂8mg/ml，缓冲剂4.9mmol，表面活性剂0.099mg/ml，等渗调节剂1.28mg/ml。
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