CN102813908A - 一种制备注射用比伐卢定的冻干工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于涉及一种制备注射用比伐卢定的冻干工艺。该工艺在不改变已上市产品处方的前提下通过对其预冻工艺的研究，增加退火操作，进而获得制剂产品，所得制剂产品相对于普通的冻干工艺，外观良好，质量稳定。

Description

一种制备注射用比伐卢定的冻干工艺
技术领域
本发明涉及化学药物、多肽药物的制剂制备工艺，具体地说涉及一种制备注射用比伐卢定的冻干工艺。
背景技术
动脉粥样硬化引发的血栓病，在我国的发病率呈逐年上升趋势，而抗凝药在该病的治疗中极为重要。比伐卢定（bivalirudin）是一种最近应用于临床的凝血酶抑制剂，早期的临床研究显示比伐卢定抗凝治疗效果确切，且出血事件的发生率较低，和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全。比伐卢定可通过结合于催化剂位点和循环及凝血酶血块的阴离子输出位点而直接抑制凝血酶的作用。
比伐卢定是由20个氨基酸组成的多肽，分子量为2180。该药物在水溶液中物理稳定性较差，易形成不溶性聚集，难以满足做成水针的要求；且对热比较敏感，不能采用终端灭菌工艺，因此，需采用无菌操作法制成注射用无菌粉末供临床使用。
作为多肽类药物，比伐卢定具有一定程度的表面活性，能够吸附于表面。如果这样的吸附发生在生产、贮藏或成品的应用中，其结果可能是生物活性减少或完全丧失。除导致失活以外，多肽类药物吸附也可能是聚集、变性和沉淀现象的前兆。吸附的过程取决于药物之间的相互作用、时间、温度、离子强度以及冻干工艺。
国外上市产品AngiomaxTM为无菌冻干粉针剂，处方中采用甘露醇为冻干保护剂，氢氧化钠为pH调节剂，目前针对于注射用比伐卢定的冻干工艺研究尚没有报道。采用不同的冻干工艺所得的最终产品性能差异较大，主要表现为冻干时间较长、耗能高，且所得产品的外观较差和复溶可见异物不合格。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备注射用比伐卢定的冻干工艺，该工艺在不改变已上市产品处方的前提下通过对其预冻工艺的研究，增加退火操作，进而获得制剂产品，所得制剂产品相对于普通的冻干工艺，外观良好，质量稳定。
本发明的工艺包括如下步骤：
a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；
b.以每小时30~35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2~4小时；
d.将搁板温度升至-30~-35℃，保温2~3小时；
e.再将搁板温度降至-45℃，保温2~4小时；
f.开始抽真空，当真空度达10~20Pa以下，开始升温；
g.将搁板温度升至-10℃~-20℃，保持10~14小时；
h.将搁板温度升至0℃，保持2~6小时；
i.将搁板温度升至25℃~30℃，保温6~12小时；
j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。
其中一个优选方案包括如下步骤：
a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；
b.以每小时30℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温4小时；
d.将搁板温度升至-30℃，保温2~3小时；
e.再将搁板温度降至-45℃，保温4小时；
f.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；
g.将搁板温度升至-20℃，保持10小时；
h.将搁板温度升至0℃，保持2小时；
i.将搁板温度升至25℃，保温6~12小时；
j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。
其中另一个优选方案包括如下步骤：
a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；
b.以每小时34℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2小时；
d.将搁板温度升至-30℃，保温2~3小时；
e.再将搁板温度降至-45℃，保温2小时；
f.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；
g.将搁板温度升至-20℃，保持10小时；
h.将搁板温度升至0℃，保持6小时；
i.将搁板温度升至30℃，保温6~8小时；
j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。
本发明的另一目的在于提供如下制备注射用比伐卢定的冻干工艺：
a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；
b.以每小时30~35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2~4小时；
d.再将搁板温度降至-45℃，保温2~4小时；
e.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；
f.将搁板温度升至-10℃~-20℃，保持10~14小时；
g.将搁板温度升至0℃，保持2~6小时；
h.将搁板温度升至25℃~30℃，保温6~12小时；
i.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。
本产品采用无菌制备工艺，将药物配制液体后直接进行无菌灌装，然后进行冷冻干燥工艺。结合本产品的特性，对其冻干工艺进行了详细的研究和很大的改进，解决现有技术中的缺陷。通过研究发现，在预冻工艺中增加退火操作，不仅可以使得成品的外观比较良好，而且，所得粉针复溶后可见异物检查的合格率明显提高，保证了临床用药的安全性。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进一步说明。
实施例1
取比伐卢定17.5g，溶于70ml注射用水中，加入7.5g的甘露醇，使之溶解。缓慢滴加5%（w/v）的碱液，调pH值至5.5，补加注射用水至300ml体积。于百级层流下，分装，5ml/瓶，半加塞，采用以下不同冻干工艺冻干，详见下表：
Figure BDA00001727093600041
本发明涉及的冻干工艺，制备所得的样品质量稳定，复溶的可见异物结果全部符合规定，提高了临床用药的安全性。
实施例2
取比伐卢定11.6g，溶于120ml注射用水中，加入7.5g的甘露醇，使之溶解。缓慢滴加5%（w/v）的碱液，调pH值至5.5，补加注射用水至200ml体积。于百级层流下，分装，5ml/瓶，半加塞，采用以下冻干工艺冻干：
a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；
b.以每小时35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温3小时；
d.将搁板温度升至-30℃，保温3小时；
e.再将搁板温度降至-45℃，保温2~4小时；
f.开始抽真空，当真空度达2Pa以下，开始升温；
g.将搁板温度升至-10℃，保持10小时；
h.将搁板温度升至0℃，保持4小时；
i.将搁板温度升至25℃，保温6小时；
j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。
所得成品检测结果如下：
Figure BDA00001727093600051
实施例3
取比伐卢定11.6g，溶于120ml注射用水中，加入7.5g的甘露醇，使之溶解。缓慢滴加5%（w/v）的碱液，调pH值至5.5，补加注射用水至200ml体积。于百级层流下，分装，5ml/瓶，半加塞，采用以下冻干工艺冻干：
a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；
b.以每小时30~35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2~4小时；
d.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；
e.将搁板温度升至-10℃~-20℃，保持10小时；
f.将搁板温度升至0℃，保持4小时；
g.将搁板温度升至25℃~30℃，保温6小时；
h.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。

Claims (4)

1.一种制备注射用比伐卢定的冻干工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：
a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；
b.以每小时30~35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2~4小时；
d.将搁板温度升至-30~-35℃，保温2~3小时；
e.再将搁板温度降至-45℃，保温2~4小时；
f.开始抽真空，当真空度达10~20Pa以下，开始升温；
g.将搁板温度升至-10℃~-20℃，保持10~14小时；
h.将搁板温度升至0℃，保持2~6小时；
i.将搁板温度升至25℃~30℃，保温6~12小时；
j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。
2.根据权利要求1所述的制备注射用比伐卢定的冻干工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：
a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；
b.以每小时30℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温4小时；
d.将搁板温度升至-30℃，保温2~3小时；
e.再将搁板温度降至-45℃，保温4小时；
f.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；
g.将搁板温度升至-20℃，保持10小时；
h.将搁板温度升至0℃，保持2小时；
i.将搁板温度升至25℃，保温6~12小时；
j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。
3.根据权利要求1所述的制备注射用比伐卢定的冻干工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：
a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；
b.以每小时34℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2小时；
d.将搁板温度升至-30℃，保温2~3小时；
e.再将搁板温度降至-45℃，保温2小时；
f.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；
g.将搁板温度升至-20℃，保持10小时；
h.将搁板温度升至0℃，保持6小时；
i.将搁板温度升至30℃，保温6~8小时；
j.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。
4.一种制备注射用比伐卢定的冻干工艺，其特征在于该工艺包括如下步骤：
a.将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内；
b.以每小时30~35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；
c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2~4小时；
d.再将搁板温度降至-45℃，保温2~4小时；
e.开始抽真空，当真空度达20Pa以下，开始升温；
f.将搁板温度升至-10℃~-20℃，保持10~14小时；
g.将搁板温度升至0℃，保持2~6小时；
h.将搁板温度升至25℃~30℃，保温6~12小时；
i.压塞、破空，出料，即得注射用比伐卢定成品。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104338117A (zh) * 2013-07-26 2015-02-11 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种注射用比伐卢定的制备方法
CN106310244A (zh) * 2016-08-19 2017-01-11 广州白云山明兴制药有限公司 一种注射用门冬酰胺酶的冻干工艺
CN107669622A (zh) * 2016-08-02 2018-02-09 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种比伐卢定注射液及其制备方法
CN107823149A (zh) * 2017-12-18 2018-03-23 山西威奇达光明制药有限公司 一种注射用比伐芦定及其制备方法
CN108469151A (zh) * 2018-02-10 2018-08-31 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种注射用磷酸左奥硝唑酯二钠商业化生产的冻干工艺
CN112972663A (zh) * 2021-03-16 2021-06-18 江苏豪森药业集团有限公司 一种比伐芦定注射制剂及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101244043A (zh) * 2008-03-31 2008-08-20 李振国 比伐卢定冻干粉针剂及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101244043A (zh) * 2008-03-31 2008-08-20 李振国 比伐卢定冻干粉针剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
崔福德: "《药剂学》", 31 January 2011, 中国医药科技出版社 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104338117A (zh) * 2013-07-26 2015-02-11 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种注射用比伐卢定的制备方法
CN107669622A (zh) * 2016-08-02 2018-02-09 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种比伐卢定注射液及其制备方法
CN106310244A (zh) * 2016-08-19 2017-01-11 广州白云山明兴制药有限公司 一种注射用门冬酰胺酶的冻干工艺
CN107823149A (zh) * 2017-12-18 2018-03-23 山西威奇达光明制药有限公司 一种注射用比伐芦定及其制备方法
CN108469151A (zh) * 2018-02-10 2018-08-31 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种注射用磷酸左奥硝唑酯二钠商业化生产的冻干工艺
CN112972663A (zh) * 2021-03-16 2021-06-18 江苏豪森药业集团有限公司 一种比伐芦定注射制剂及其制备方法

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