CN104338117A - 一种注射用比伐卢定的制备方法 - Google Patents

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郑璐
邹华生
张益波
高苇
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Abstract

本发明提供一种注射用比伐卢定的制备方法。该方法包括如下步骤：（1）制备一种碱性水溶液，加入冻干保护剂；（2）将制备好的含冻干保护剂的碱性水溶液加入比伐卢定中，搅拌使溶解，定容，过滤，制成比伐卢定水溶液，分装；（3）进行冷冻干燥。该方法提供了适合工业化制备的高浓度比伐卢定水溶液的制备方法，可避免制备过程中比伐卢定析出沉淀，利于生产。同时，大大减少了冻干前溶液体积，从而可缩短了冻干时间，达到节能减排、降本增效的效果，并有利于产品稳定。

Description

一种注射用比伐卢定的制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射用比伐卢定的制备方法，属医药技术领域。
背景技术
比伐卢定为凝血酶直接的、特异的、可逆性的抑制剂。无论凝血酶处于血循环中还是与血栓结合，本品均可与其催化位点和阴离子结合位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。其作用机理与肝素不同，它不依赖于抗凝血酶V、肝素辅因子II等，所以对于其它类抗凝药物所引起的副作用包括大出血和血小板减少症都有明显的减少，大出血出现的几率比肝素类药物小很多，使用更安全。
比伐卢定是由20个氨基酸组成的多肽，分子量为2180，分子式为C98H138N24O33，CAS号为128270-60-0。肽类药具有稳定性差、易被胃肠道中蛋白质水解酶水解、体内半衰期短、不易通过生物屏障等特点，主要剂型为`干粉针剂的注射液。研究表明比伐卢定在水溶液中物理稳定性差，易形成不溶性聚集物，难于满足做成水针的要求；且对热比较敏感，不能采用终端灭菌工艺。因此，一般采用菌冻干粉针剂。
国外上市产品AngiomaxTM为无菌冻干粉针剂，其冻干时以10ml瓶中装入比伐卢定水溶液5ml(250mg)，这大大超出了常规的体积（厚度）。主要存在冻干时间长、能耗高、成品杂质含量高的缺陷。
中国专利200810084299.8，提到强碱对比伐卢定不利，比伐卢定与强碱易产生有关物质。该专利也提供了一种以碳酸钠与碳酸钠氢钠调节比伐卢定水溶液pH，其所述方法为：（1）将比伐卢定和辅料用注射用水溶液；（2）用pH调节剂调节步骤（1）所得溶液的pH；（3）将步骤（2）所得的溶液经0.22μm滤膜除菌过滤、分装、半加塞、冻干、压塞、轧盖，制得冻干品。此制备方法符合常规制备步骤，但试验研究发现，此制备方法在步骤（2）中在pH调节过程中易析出比伐卢定沉淀，而重新溶解较难或常需要较长的时间，不利于生产。其原理在于现有的比伐卢定原料药均为三氟乙酸盐形式，其溶于水后pH远低于其等电点，溶解相对较大，水中易溶解，但在等电点附近比伐卢定受溶解度限制而析出沉淀。此外，三氟乙酸在比伐卢定中含量占9.0%～12.0%，且为强酸，若要把比伐卢定水溶液pH用碳酸钠与碳酸钠氢钠调节到pH5左右所耗的调节剂较多，而强碱会引起比伐卢定变质引起有关物质增多。因此，此制法不能制备出高浓度的比伐卢定水溶液。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，本发明的目的在于提供了一种注射用比伐卢定的制备方法，该方法可以用于制备浓度较高的注射用比伐卢定。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
一种注射用比伐卢定的制备方法，该方法包括如下步骤（1）制备一种碱性水溶液，加入冻干保护剂；（2）将制备好的含冻干保护剂的碱性水溶液加入比伐卢定中，搅拌使溶解，定容，过滤，制成比伐卢定水溶液，分装；（3）进行冷冻干燥。
本发明步骤（1）中所述的碱性水溶液，可选自碱溶液，如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等；也可选自强碱弱酸盐溶液，如醋酸钠水溶液、枸椽酸钠水溶液、碳酸钠水溶液、苹果酸盐水溶液（如苹果酸钠水溶液、苹果酸钾水溶液等）等；优选醋酸钠水溶液。
本发明中所述的碱性水溶液中加入碱性物质的量，可基于比伐卢定盐的酸量加以调整，步骤（2）所述的比伐卢定水溶液的pH为4.5-6.5，优选为4.6-6.0，进一步优选为4.7-5.7，最佳pH为4.8-5.6。
本发明步骤（1）中所述的冻干保护剂，可以是甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、乳糖、聚乙二醇、羟丙基-β-环糊精等的一种或几种的混合物，优选甘露醇；冻干保护剂的重量为比伐卢定的四分之一到三分之二，优选为二分之一。
经过本发明步骤（2）所述的分装，分装后每瓶含有250mg比伐卢定，每瓶的分装体积为1ml～5ml，优选1.5ml～3.5ml，最佳为1.8ml～3.2ml。
本发明步骤（3）所述的冷冻干燥，包括以下步骤：（3.1）预冻：将分装后的比伐卢定水溶液置-30℃以下冷冻，保温2～4小时；（3.2）第一次干燥：真空下，-15～-10℃升华干燥，时间8～12小时，再升温至0℃～5℃保温2～3小时；（3.3）再干燥：保持真空，升温至25℃～30℃保温2～6小时。
本发明的优点在于：其一，通过配制一定浓度的碱性溶液，这个碱性溶液可以使溶解后的比伐卢定一直处于等电点之上且远离其等电点，很好的保证了在制备比伐卢定水溶液过程中有较高的溶解度，不会析出沉淀，非常利于工业化生产，还有利于产品质量的稳定。其二，由于溶液环境pH值一直远离其等电点，保证了比伐卢定有较大的溶解度，可制备高浓度的比伐卢定水溶液，使得冻干体积小，样品厚度小，可缩短冻干时间，达到节能减排、降本增效的效果。其三，用一种碱性物质，优选强碱弱酸盐，可有效避开强碱的破坏，相比缓冲液可减少配方中引入物质种类，还可以减少使用量。
本发明制备的注射用比伐卢定，制剂质量稳定，与现有的冻干粉针剂相比，其有关物质中最大单杂（Asp9-比伐卢定，即比伐卢定的第九个氨基酸Asn被Asp替换的杂质）和总杂均较小。
具体实施方式
下面通过具体实施例来对本发明作进一步说明。
实施例1
取醋酸钠50g，加入900ml水中，使溶解，加入甘露醇125g，再加入至称好的比伐卢定278g（含10%的三氟乙酸）中，使溶解，定容至1000ml，测水溶液pH值为4.83，过0.22μm滤膜，分装于10ml西林瓶中，每瓶1.0ml，冷冻干燥，得注射用比伐卢定。
冷冻干燥方法为：（1）预冻：将制品冷冻置-30℃，保温2小时；（2）第一次干燥：真空下，-10℃升华干燥，时间10小时，再升温至0℃保温2小时；（3）再干燥：保持真空，升温至25℃保温2小时。
实施例2
取醋酸钠50g，加入1400ml水中，使溶解，加入甘露醇125g，再加入至称好的比伐卢定278g（含10%的三氟乙酸）中，使溶解，定容至1500ml，测水溶液pH值为4.86，过0.22μm滤膜，分装于10ml西林瓶中，每瓶2.0ml，冷冻干燥，得注射用比伐卢定。
冷冻干燥方法为：（1）预冻：将制品冷冻置-30℃，保温2小时；（2）第一次干燥：真空下，-10℃升华干燥，时间11小时，再升温至0℃保温3小时；（3）再干燥：保持真空，升温至25℃保温4小时。
实施例3
取醋酸钠49g，加入2800ml水中，使溶解，加入甘露醇125g，再加入至称好的比伐卢定278g（含10%的三氟乙酸）中，使溶解，定容至3000ml，测水溶液pH值为4.72，过0.22μm滤膜，分装于10ml西林瓶中，每瓶3.0ml，冷冻干燥，得注射用比伐卢定。
冷冻干燥方法为：（1）预冻：将制品冷冻置-30℃，保温3小时；（2）第一次干燥：真空下，-10℃升华干燥，时间12小时，再升温至0℃保温3小时；（3）再干燥：保持真空，升温至25℃保温5小时。
实施例4
取氢氧化钠16g，加入2800ml水中，使溶解，加入甘露醇125g，再加入至称好的比伐卢定278g（含10%的三氟乙酸）中，使溶解，定容至3000ml，测水溶液pH值为5.15，过0.22μm滤膜，分装于10ml西林瓶中，每瓶3.0ml，按照实施例3所述冷冻干燥方法进行冷冻干燥，得注射用比伐卢定。
对比例1
称取比伐卢定278g（含10%的三氟乙酸），加4200ml水使溶解，测pH为2.15，加入甘露醇125g，用1M的氢氧化钠溶液调pH至5.5（过程中会折出沉淀，随着碱的加入会慢慢溶解），定容至5000ml，过0.22μm滤膜，分装于10ml西林瓶中，每瓶5.0ml，冷冻干燥，得注射用比伐卢定。
冷冻干燥方法为：（1）预冻：将制品冷冻置-30℃，保温3小时；（2）第一次干燥：真空下，-10℃升华干燥，时间24小时，再升温至0℃保温3小时；（3）再干燥：保持真空，升温至25℃保温5小时。
对比例2
称取比伐卢定278g（含10%的三氟乙酸），加2800ml水使溶解，测pH为2.11，加入甘露醇125g，用10%的碳酸钠溶液调pH至5.15（过程中会折出沉淀，随着碱的加入会慢慢溶解），定容至3000ml，过0.22μm滤膜，分装于10ml西林瓶中，每瓶3.0ml，按照对比例1所述的冷冻干燥方法进行冷冻干燥，得注射用比伐卢定。
对实施例1～4中制成的和对比例1～2制备的注射用比伐卢定的性质进行测定，结果见表1。
表1实施例1～4和对比例1～2的测试结果
项目 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1 对比例2
每250mg体积 1.0ml 2.0ml 3.0ml 3.0ml 5.0ml 3.0ml
冻干总时间 16小时 20小时 23小时 23小时 35小时 35小时
外观 成型好 成型好 成型好 成型好 成型好 成型好
复溶性 <40秒 <20秒 <20秒 <40秒 ＞40秒 ＞40秒
溶液的颜色与澄清度 无色澄清 无色澄清 无色澄清 无色澄清 无色澄清 无色澄清
水份含量 1.1% 1.3% 1.4% 1.5% 3.4% 2.8%
ASP9-比伐卢定 0.31% 0.28% 0.24% 0.36% 0.49% 0.40%
总杂质含量 0.52% 0.52% 0.55% 0.66% 1.12% 0.75%
由表1数据可见，实施例1～4的方法制成的注射用比伐卢定，相比于对比例1～2，具有较低的总杂质含量和较低的最大单杂（ASP9-比伐卢定），含水量更低，可以制成浓度较高的注射用比伐卢定，且复溶时间明显缩短，另外冻干需要的总时间也明显低于对比例，可以节约生产时间。

Claims (6)

1.一种注射用比伐卢定的制备方法，该方法包括如下步骤：（1）制备一种碱性水溶液，加入冻干保护剂；（2）将制备好的含冻干保护剂的碱性水溶液加入比伐卢定中，搅拌使溶解，定容，过滤，制成比伐卢定水溶液，分装；（3）进行冷冻干燥。
2.根据权利要求1所述的注射用比伐卢定的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的碱性水溶液可选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、醋酸钠水溶液、枸椽酸钠水溶液、碳酸钠水溶液、苹果酸盐水溶液；优选醋酸钠水溶液。
3.根据权利要求1或2所述的注射用比伐卢定的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的比伐卢定水溶液的pH为4.5-6.5，优选为4.6-6.0，进一步优选为4.7-5.7，最佳pH为4.8-5.6。
4.根据权利要求1所述的注射用比伐卢定的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述冻干保护剂为甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、乳糖、聚乙二醇、羟丙基-β-环糊精中的一种或几种的混合物，优选甘露醇。
5.根据权利要求1所述的注射用比伐卢定的制备方法，其特征在于：经过步骤（2）所述的分装，分装后每瓶含有250mg比伐卢定，每瓶的分装体积为1ml～5ml，优选1.5ml～3.5ml，最佳为1.8ml～3.2ml。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的注射用比伐卢定的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的冷冻干燥，包括以下步骤：（3.1）预冻：将分装后的比伐卢定水溶液置-30℃以下冷冻，保温2～4小时；（3.2）第一次干燥：真空下，-15～-10℃升华干燥，时间8～12小时，再升温至0℃～5℃保温2～3小时；（3.3）再干燥：保持真空，升温至25℃～30℃保温2～6小时。
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