CN108567746A - 一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法。本发明提供的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法是在温度为15～20℃的条件下溶解和过滤，比伐芦定采用少量多次的方式添加到甘露醇溶液中，每次添加量为40～60g/次，NaOH溶液的滴加速度控制在5～7ml/s，接着按照特定的冷冻干燥工艺进行干燥，即得。本发明制备得到的注射用比伐芦定具有外观光洁平整，复溶时间短，杂质低，冻干水分含量不超过2.0％，稳定性好的优点，是一种较为理想的注射用比伐芦定的制备工艺。

Description

一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法。
背景技术
比伐芦定是一特异的可逆性凝血酶直接抑制剂，可通过特异性结合于凝血酶催化位点的阴离子部位而直接抑制凝血酶的作用。比伐芦定于美国Medicines公司在2000年12月获得美国FDA批准，商品名为规格为250mg，给药方式有静脉推注与静脉滴注。其分子信息如下：
分子式：C98H138N24O33
分子量：2180.29
其化学名称为：D-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-天冬酰胺酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-异亮氨酰-L-脯氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-酪氨酰-L-亮氨酸。
结构式：
比伐芦定作为一种抗凝剂应用于正在接受经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)的不稳定型心绞痛患者的治疗，以及正在接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者，也可用于接受PCI的HIT/HITTS患者或高危人群。比伐芦定通过特异性结合于凝血酶催化位点的阴离子部位而直接抑制凝血酶的作用。凝血酶是一系列丝氨酸蛋白水解酶，在血栓形成过程中起着重要的作用，能够将纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体，将活性因子XIII活化为因子XIIIa，并能使纤维蛋白成为共价交叉连接结构，从而达到稳定血栓的目的。凝血酶还能够激活因子Ⅴ和因子Ⅷ，进一步促进凝血酶生成，激活血小板，刺激其聚集和颗粒释放。比伐芦定与凝血酶的结合是可逆的，当凝血酶逐渐水解断开比伐芦定多肽顺序中Arg3和Pro4之间的肽键时，凝血酶活性位点的功能即可恢复。
目前，对于比伐芦定的研究有集中在制备工艺的优化，如配制工艺、冻干工艺等，如CN102813908B、CN104146969A、CN107823149A、US7582727B1、US7985733B1；也有通过对原研处方的改变，以期得到的注射用比伐芦定具有更高的纯度、稳定性及临床用药安全性，如CN104888207B、CN107669622A；03)对注射用比伐芦定成品相关质量指标进行控制等，如US7598343B1。
然而，目前的比伐芦定制备工艺的优化方案基本不能适用于大生产，例如专利CN102813908A使用的退火工艺，在小试试验中可较好控制，但在大生产中由于设备性能情况及批量的扩大，则较难实施；而且目前制备得到的比伐芦定杂质含量较高，副作用较大，不能满足临床的要求。另外，对于原研处方的更改，会增加药物的安全隐患。
因此，研究和开发出一种适于大规模工业生产、纯度高的注射用比伐芦定的制备工艺仍是目前亟需解决的难题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法，以解决以上缺陷。
本发明提供了一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法，包括以下步骤：
S1称取氢氧化钠，加入温度为15～20℃的注射用水，配制成浓度为0.1～2mol/L的NaOH溶液；
S2称取1.25kg甘露醇，加入25～35L温度为15～20℃的注射用水，搅拌至完全溶解，得溶液I；
S3称取2.5kg的比伐芦定，以少量多次的方式加入步骤S2得到的溶液I中搅拌至完全溶解，所述溶液I的温度控制在15～20℃，得溶液II；
S4将步骤S1得到的浓度为0.1～2mol/L的NaOH溶液滴加到步骤S3得到的溶液II中，调节pH值至4.5～6.0，所述溶液II的温度控制在15～20℃，得溶液III；
S5将经温度为15～20℃的注射用水湿润过的活性炭加入步骤S4得到的溶液III中搅拌均匀，加入温度为15～20℃的注射用水至50L，在保持溶液温度为15～20℃的条件下搅拌12～18min，脱炭过滤，除菌过滤；
S6将经步骤S5过滤后的溶液进行中间体检测，合格后，灌装，半加塞，得半成品，将半成品进行冷冻干燥，所述冷冻干燥的条件为：将半成品在硅油温度降至0℃时送入冻干箱，接着将硅油温度降温至-13℃，保持0.5～2h，待硅油温度达到-50℃后，保持1～4h，真空设定为50～500μbar，硅油升温至-25℃，保持0.5～2h，硅油升温至-15～-10℃，保持15～30h，硅油升温至-5～0℃，保持5～12h，硅油升温至25～30℃，保持4～6h，进行压力升试验，压力升合格后；冻干结束后，往箱体内充入氮气破除真空(真空控制范围：750mbar～950mbar)，全压塞破真空至常压后出箱，控制比伐芦定产品最高温度为30℃±2℃，即得。
其中：从配制开始至药液除菌过滤开始应不超过6小时；从除菌过滤开始至除菌过滤结束时间不得超过8小时，除菌过滤滤芯上下游的压差不得超过0.5MPa；从灌装开始至灌装结束时间不得超过9小时，除菌过滤后的药液在灌装缓冲罐内储存时间不得超过10小时；
所述压力升试验的具体操作为：做压力升试验之前的冻干箱内的压力约为200μbar，约半小时抽极限真空至约20μbar，速度约为6μbar/min，此时停止抽真空，在1min之内，冻干机内压力上升值小于20μbar即为合格。
进一步地，所述步骤S3中比伐芦定的添加用量为40～60g/次。
进一步地，所述步骤S4中的滴加速度为5～7ml/s。
进一步地，所述步骤S5中的活性炭为供注射用活性炭。
进一步地，所述步骤S5中的活性炭的添加量为10～100g，活性炭的平均粒径为5～8μm。
进一步地，所述步骤S5中的活性炭的添加量为40～80g，活性炭的平均粒径为6～7μm。
进一步地，所述步骤S5中除菌过滤采用0.2μm/0.22μm除菌过滤器进行过滤。
另外，本发明还提供了所述的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法制得的注射用比伐芦定。
本发明提供的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法：采用的注射用水的温度均控制在15～20℃，比伐芦定采用少量多次的方式添加到甘露醇溶液中，每次添加量为40～60g/次，NaOH溶液的滴加速度控制为5～7ml/s，冷冻干燥过程中在预冻阶段，硅油温度首先降低至-13℃，保持时间为0.5h～2h，接着硅油温度降至-50℃，保持1～4h，真空设定为50～500μbar，硅油升温至-25℃，保持0.5～2h，硅油升温至-15～-10℃，保持15～30h，硅油升温至-5～0℃，保持5～12h，硅油升温至25～30℃，保持4～6h，该制备工艺可以很好的去除三氟乙酸，可以降低三氟乙酸导致的临床副反应，同时其还可以大大降低比伐芦定的杂质1～5，尤其是杂质4，可以达到基本去除的效果，大大的提高了注射用比伐芦定的纯度，保证注射用比伐芦定的药效，降低副作用。
进一步地，经本发明提供的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法制备得到的注射用比伐芦定具有外观光洁平整，复溶时间不超过15秒，复溶后溶液为无色澄清透明，最大的杂质水平不超过0.2％，总杂不超过1.5％，冻干水分含量不超过2.0％的优点，是一种较为理想的注射用比伐芦定。
与现有技术相比，本发明提供的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法具有以下优点：
(1)本发明提供的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法操作简单，可控性强，重现性好，适用性广，灌装量为5ml时，适用于批量为10000支的生产；
(2)本发明提供的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法制备得到的注射用比伐芦定具有外观光洁平整，复溶时间不超过15秒，复溶后溶液为无色澄清透明，最大的杂质水平不超过0.2％，总杂不超过1.5％，冻干水分含量不超过2.0％的优点，是一种较为理想的注射用比伐芦定。
具体实施方式：
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1、一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法
S1称取氢氧化钠，加入温度为15℃的注射用水，配制成浓度为0.8mol/L的NaOH溶液；
S2称取1.25kg甘露醇，加入25L温度为15℃的注射用水，搅拌至完全溶解，得溶液I；
S3称取2.5kg的比伐芦定，以少量多次的方式加入步骤S2得到的溶液I中搅拌至完全溶解，所述溶液I的温度控制在15℃，所述比伐芦定的添加用量为40g/次，得溶液II；
S4将步骤S1得到的浓度为0.8mol/L的NaOH溶液滴加到步骤S3得到的溶液II中，调节pH值至4.5，所述滴加速度为5ml/s，所述溶液II的温度控制在15℃，得溶液III；
S5将经温度为15℃的注射用水湿润过的活性炭加入步骤S4得到的溶液III中搅拌均匀，所述活性炭的添加量为30g，活性炭的平均粒径为5μm，加入温度为15℃的注射用水至50L，在保持溶液温度为15℃的条件下搅拌12min，脱炭过滤，采用0.2μm/0.22μm除菌过滤器除菌过滤，除菌过滤滤芯上下游的压差不得超过0.5MPa；
S6将经步骤S5过滤后的溶液进行中间体检测，合格后，灌装，半加塞，得半成品，将半成品进行冷冻干燥，所述冷冻干燥的条件为：将半成品在硅油温度降至0℃时送入冻干箱，接着将硅油温度降温至-13℃，保持1h，待硅油温度达到-50℃后，保持2h，真空设定为100μbar，硅油升温至-25℃，保持1h，硅油升温至-15℃，保持18h，硅油升温至-5℃，保持6h，硅油升温至25℃，保持4h，进行压力升试验，冻干机内压力上升值小于20μbar为合格；冻干结束后，往箱体内充入氮气破除真空，全压塞破真空至常压后出箱，产品最高温度为30℃±2℃，灌装量为5ml，制成10000支。
实施例2、一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法
S1称取氢氧化钠，加入温度为18℃的注射用水，配制成浓度为1.2mol/L的NaOH溶液；
S2称取1.25kg甘露醇，加入30L温度为18℃的注射用水，搅拌至完全溶解，得溶液I；
S3称取2.5kg的比伐芦定，以少量多次的方式加入步骤S2得到的溶液I中搅拌至完全溶解，所述溶液I的温度控制在18℃，所述比伐芦定的添加用量为50g/次，得溶液II；
S4将步骤S1得到的浓度为1.2mol/L的NaOH溶液滴加到步骤S3得到的溶液II中，调节pH值至5.5，所述滴加速度为6ml/s，所述溶液II的温度控制在18℃，得溶液III；
S5将经温度为18℃的注射用水湿润过的活性炭加入步骤S4得到的溶液III中搅拌均匀，所述活性炭的添加量为60g，活性炭的平均粒径为7μm，加入温度为18℃的注射用水至50L，在保持溶液温度为18℃的条件下搅拌15min，脱炭过滤，采用0.2μm/0.22μm除菌过滤器除菌过滤，除菌过滤滤芯上下游的压差不得超过0.5MPa；
S6将经步骤S5过滤后的溶液进行中间体检测，合格后，灌装，半加塞，得半成品，将半成品进行冷冻干燥，所述冷冻干燥的条件为：将半成品在硅油温度降至0℃时送入冻干箱，接着将硅油温度降温至-13℃，保持1.5h，待硅油温度达到-50℃后，保持3h，真空设定为300μbar，硅油升温至-25℃，保持1.5h，硅油升温至-12℃，保持25h，硅油升温至-2℃，保持8h，硅油升温至28℃，保持5h，进行压力升试验，冻干机内压力上升值小于20μbar为合格；冻干结束后，往箱体内充入氮气破除真空，全压塞破真空至常压后出箱，产品最高温度为30℃±2℃，灌装量为5ml，制成10000支。
实施例3、一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法
S1称取氢氧化钠，加入温度为20℃的注射用水，配制成浓度为1.6mol/L的NaOH溶液；
S2称取1.25kg甘露醇，加入35L温度为20℃的注射用水，搅拌至完全溶解，得溶液I；
S3称取2.5kg的比伐芦定，以少量多次的方式加入步骤S2得到的溶液I中搅拌至完全溶解，所述溶液I的温度控制在20℃，所述比伐芦定的添加用量为60g/次，得溶液II；
S4将步骤S1得到的浓度为1.6mol/L的NaOH溶液滴加到步骤S3得到的溶液II中，调节pH值至6.0，所述滴加速度为7ml/s，所述溶液II的温度控制在20℃，得溶液III；
S5将经温度为20℃的注射用水湿润过的活性炭加入步骤S4得到的溶液III中搅拌均匀，所述活性炭的添加量为80g，活性炭的平均粒径为8μm，加入温度为20℃的注射用水至50L，在保持溶液温度为20℃的条件下搅拌18min，脱炭过滤，采用0.2μm/0.22μm除菌过滤器除菌过滤；
S6将经步骤S5过滤后的溶液进行中间体检测，合格后，灌装，半加塞，得半成品，将半成品进行冷冻干燥，所述冷冻干燥的条件为：将半成品在硅油温度降至0℃时送入冻干箱，接着将硅油温度降温至-13℃，保持2h，待硅油温度达到-50℃后，保持4h，真空设定为500μbar，硅油升温至-25℃，保持2h，硅油升温至-10℃，保持28h，硅油升温至-1℃，保持10h，硅油升温至30℃，保持6h，进行压力升试验，冻干机内压力上升值小于20μbar为合格；冻干结束后，往箱体内充入氮气破除真空，全压塞破真空至常压后出箱，产品最高温度为30℃±2℃，灌装量为5ml，制成10000支。
对比例1、一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法
S1称取氢氧化钠，加入温度为25℃的注射用水，配制成浓度为1.2mol/L的NaOH溶液；
S2称取1.25kg甘露醇，加入30L温度为25℃的注射用水，搅拌至完全溶解，得溶液I；
S3称取2.5kg的比伐芦定，以少量多次的方式加入步骤S2得到的溶液I中搅拌至完全溶解，所述溶液I的温度控制在25℃，所述比伐芦定的添加用量为50g/次，得溶液II；
S4将步骤S1得到的浓度为1.2mol/L的NaOH溶液滴加到步骤S3得到的溶液II中，调节pH值至5.5，所述滴加速度为6ml/s，所述溶液II的温度控制在25℃，得溶液III；
S5将经温度为25℃的注射用水湿润过的活性炭加入步骤S4得到的溶液III中搅拌均匀，所述活性炭的添加量为60g，活性炭的平均粒径为7μm，加入温度为25℃的注射用水至50L，在保持溶液温度为25℃的条件下搅拌15min，脱炭过滤，采用0.2μm/0.22μm除菌过滤器除菌过滤，除菌过滤滤芯上下游的压差不得超过0.5MPa；
S6将经步骤S5过滤后的溶液进行中间体检测，合格后，灌装，半加塞，得半成品，将半成品进行冷冻干燥，所述冷冻干燥的条件为：将半成品在硅油温度降至0℃时送入冻干箱，接着将硅油温度降温至-13℃，保持1.5h，待硅油温度达到-50℃后，保持3h，真空设定为300μbar，硅油升温至-25℃，保持1.5h，硅油升温至-12℃，保持25h，硅油升温至-2℃，保持8h，硅油升温至28℃，保持5h，进行压力升试验，冻干机内压力上升值小于20μbar为合格；冻干结束后，往箱体内充入氮气破除真空，全压塞破真空至常压后出箱，产品最高温度为30℃±2℃，灌装量为5ml，制成10000支。
对比例2、一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法
S1称取氢氧化钠，加入温度为18℃的注射用水，配制成浓度为1.2mol/L的NaOH溶液；
S2称取1.25kg甘露醇，加入30L温度为18℃的注射用水，搅拌至完全溶解，得溶液I；
S3称取2.5kg的比伐芦定加入步骤S2得到的溶液I中搅拌至完全溶解，所述溶液I的温度控制在18℃，得溶液II；
S4将步骤S1得到的浓度为1.2mol/L的NaOH溶液滴加到步骤S3得到的溶液II中，调节pH值至5.5，所述滴加速度为6ml/s，所述溶液II的温度控制在18℃，得溶液III；
S5将经温度为18℃的注射用水湿润过的活性炭加入步骤S4得到的溶液III中搅拌均匀，所述活性炭的添加量为60g，活性炭的平均粒径为7μm，加入温度为18℃的注射用水至50L，在保持溶液温度为18℃的条件下搅拌15min，脱炭过滤，采用0.2μm/0.22μm除菌过滤器除菌过滤，除菌过滤滤芯上下游的压差不得超过0.5MPa；
S6将经步骤S5过滤后的溶液进行中间体检测，合格后，灌装，半加塞，得半成品，将半成品进行冷冻干燥，所述冷冻干燥的条件为：将半成品在硅油温度降至0℃时送入冻干箱，接着将硅油温度降温至-13℃，保持1.5h，待硅油温度达到-50℃后，保持3h，真空设定为300μbar，硅油升温至-25℃，保持1.5h，硅油升温至-12℃，保持25h，硅油升温至-2℃，保持8h，硅油升温至28℃，保持5h，进行压力升试验，冻干机内压力上升值小于20μbar为合格；冻干结束后，往箱体内充入氮气破除真空，全压塞破真空至常压后出箱，产品最高温度为30℃±2℃，灌装量为5ml，制成10000支。
对比例3、一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法
S1称取氢氧化钠，加入温度为18℃的注射用水，配制成浓度为1.2mol/L的NaOH溶液；
S2称取1.25kg甘露醇，加入30L温度为18℃的注射用水，搅拌至完全溶解，得溶液I；
S3称取2.5kg的比伐芦定，以少量多次的方式加入步骤S2得到的溶液I中搅拌至完全溶解，所述溶液I的温度控制在18℃，所述比伐芦定的添加用量为50g/次，得溶液II；
S4将步骤S1得到的浓度为1.2mol/L的NaOH溶液加入到步骤S3得到的溶液II中，调节pH值至5.5，所述溶液II的温度控制在18℃，得溶液III；
S5将经温度为18℃的注射用水湿润过的活性炭加入步骤S4得到的溶液III中搅拌军均匀，所述活性炭的添加量为60g，活性炭的平均粒径为7μm，加入温度为18℃的注射用水至50L，在保持溶液温度为18℃的条件下搅拌15min，脱炭过滤，采用0.2μm/0.22μm除菌过滤器除菌过滤，除菌过滤滤芯上下游的压差不得超过0.5MPa；
S6将经步骤S5过滤后的溶液进行中间体检测，合格后，灌装，半加塞，得半成品，将半成品进行冷冻干燥，所述冷冻干燥的条件为：将半成品在硅油温度降至0℃时送入冻干箱，接着将硅油温度降温至-13℃，保持1.5h，待硅油温度达到-50℃后，保持3h，真空设定为300μbar，硅油升温至-25℃，保持1.5h，硅油升温至-12℃，保持25h，硅油升温至-2℃，保持8h，硅油升温至28℃，保持5h，进行压力升试验，冻干机内压力上升值小于20μbar为合格；冻干结束后，往箱体内充入氮气破除真空，全压塞破真空至常压后出箱，产品最高温度为30℃±2℃，灌装量为5ml，制成10000支。
对比例4、一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法
S1称取氢氧化钠，加入温度为18℃的注射用水，配制成浓度为1.2mol/L的NaOH溶液；
S2称取1.25kg甘露醇，加入30L温度为18℃的注射用水，搅拌至完全溶解，得溶液I；
S3称取2.5kg的比伐芦定，以少量多次的方式加入步骤S2得到的溶液I中搅拌至完全溶解，所述溶液I的温度控制在18℃，所述比伐芦定的添加用量为50g/次，得溶液II；
S4将步骤S1得到的浓度为1.2mol/L的NaOH溶液滴加到步骤S3得到的溶液II中，调节pH值至5.5，所述滴加速度为6ml/s，所述溶液II的温度控制在18℃，得溶液III；
S5将经温度为18℃的注射用水湿润过的活性炭加入步骤S4得到的溶液III中搅拌均匀，所述活性炭的添加量为60g，活性炭的平均粒径为7μm，加入温度为18℃的注射用水至50L，在保持溶液温度为18℃的条件下搅拌15min，脱炭过滤，采用0.2μm/0.22μm除菌过滤器除菌过滤，除菌过滤滤芯上下游的压差不得超过0.5MPa；
S6将经步骤S5过滤后的溶液进行中间体检测，合格后，灌装，半加塞，得半成品，将半成品进行冷冻干燥，所述冷冻干燥的条件为：将半成品在硅油温度降至0℃时送入冻干箱，接着将硅油温度降温至-20℃，保持1.5h，待硅油温度达到-50℃后，保持3h，真空设定为300μbar，硅油升温至-25℃，保持1.5h，硅油升温至-12℃，保持25h，硅油升温至-2℃，保持8h，硅油升温至28℃，保持5h，进行压力升试验，冻干机内压力上升值小于20μbar为合格；冻干结束后，往箱体内充入氮气破除真空，全压塞破真空至常压后出箱，产品最高温度为30℃±2℃，灌装量为5ml，制成10000支。
试验例一、注射用比伐芦定的质量测定试验
1、试验材料：
实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法制备得到的注射用比伐芦定。
2、试验方法：
参考2015年版《中国药典》规定测定的杂质，其中：杂质1(Gly)不得超过0.2％，杂质2(降解杂质)不得超过0.2％，杂质3(Asp9)不得超过0.2％，最大未知单杂不得超过0.1％，比伐芦定与三氟乙酸的摩尔比不得高于2。
3、试验结果：
试验结果如表1所示。
表1注射用比伐芦定的质量测定试验
由表1可知，本发明实施例1～3制备得到的注射用比伐芦定中的杂质1含量低于0.13％，杂质2含量低于0.11％，杂质3未检出，未知单杂低于0.05，比伐芦定与三氟乙酸的摩尔比低于0.8，是一种杂质少，三氟乙酸含量低的注射用比伐芦定，可以有效的保证比伐芦定的药效发挥，降低杂质导致的副作用。
试验例二、注射用比伐芦定的稳定性测定试验
1、试验材料：
实施例2适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法制备得到的注射用比伐芦定，市售
2、试验方法：
参考2015年版《中国药典》规定测定对实施例2适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法制备得到的注射用比伐芦定进行加速试验和长期试验，加速试验的条件为：40℃±2℃，75％RH±5％RH，长期试验条件为：25℃±2℃，60％RH±5％RH。其中：；杂质1为Gly，不得超过0.2％；杂质2为降解杂质，不得超过0.2％；杂质3为Asp9，不得超过0.2％；最大未知单杂不超过0.1％。
3、试验结果：
试验结果如表2和表3所示。
表2加速试验结果
表3长期试验结果
由表2和表3可知，本发明制备得到的注射用比伐芦定具有较高的稳定性。

Claims (8)

1.一种适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1称取氢氧化钠，加入温度为15～20℃的注射用水，配制成浓度为0.1～2mol/L的NaOH溶液；
S2称取1.25kg甘露醇，加入25～35L温度为15～20℃的注射用水，搅拌至完全溶解，得溶液I；
S3称取2.5kg的比伐芦定，以少量多次的方式加入步骤S2得到的溶液I中搅拌至完全溶解，所述溶液I的温度控制在15～20℃，得溶液II；
S4将步骤S1得到的浓度为0.1～2mol/L的NaOH溶液滴加到步骤S3得到的溶液II中，调节pH值至4.5～6.0，所述溶液II的温度控制在15～20℃，得溶液III；
S5将经温度为15～20℃的注射用水湿润过的活性炭加入步骤S4得到的溶液III中搅拌均匀，加入温度为15～20℃的注射用水至50L，在保持溶液温度为15～20℃的条件下搅拌12～18min，脱炭过滤，除菌过滤；
S6将经步骤S5过滤后的溶液进行中间体检测，合格后，灌装，半加塞，得半成品，将半成品进行冷冻干燥，所述冷冻干燥的条件为：将半成品在硅油温度降至0℃时送入冻干箱，接着将硅油温度降温至-13℃，保持0.5～2h，待硅油温度达到-50℃后，保持1～4h，真空设定为50～500μbar，硅油升温至-25℃，保持0.5～2h，硅油升温至-15～-10℃，保持15～30h，硅油升温至-5～0℃，保持5～12h，硅油升温至25～30℃，保持4～6h，进行压力升试验，压力升合格后；冻干结束后，往箱体内充入氮气破除真空，全压塞破真空至常压后出箱，控制比伐芦定产品最高温度为30℃±2℃，即得。
2.如权利要求1所述的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中比伐芦定的添加用量为40～60g/次。
3.如权利要求1所述的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中的滴加速度为5～7ml/s。
4.如权利要求1所述的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中的活性炭为供注射用活性炭。
5.如权利要求1所述的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中的活性炭的添加量为10～100g，活性炭的平均粒径为5～8μm。
6.如权利要求5所述适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中的活性炭的添加量为40～80g，活性炭的平均粒径为6～7μm。
7.如权利要求1所述的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中除菌过滤采用0.2μm/0.22μm除菌过滤器进行过滤。
8.一种如权利要求1～7任一项所述的适于大规模工业生产的注射用比伐芦定的制备方法制得的注射用比伐芦定。
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