CN112972663A - 一种比伐芦定注射制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种比伐芦定注射制剂及其制备方法。该注射制剂包括比伐芦定或其药学上可接受的盐、赋形剂、pH调节剂和溶剂，注射制剂的pH值为5.0～7.0。在生产过程中，本发明工艺通过控制氢氧化钠的加入速度及药液配制的温度，既可以保证药液的稳定性，同时可以保证药液快速混合缩短配制时间，减少了能源消耗，提高了生产效率。同时比伐芦定注射制剂的制备工艺有效降低杂质A及杂质C的降解，增加临床使用的安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种比伐芦定注射制剂及其制备方法。
背景技术
比伐芦定是一特异的可逆性凝血酶直接抑制剂，源于水蛭素衍生物，可通过特异性结合于凝血酶催化位点的阴离子部位而直接抑制凝血酶的作用。比伐卢定由20个氨基酸组成，分子量为2180.33，分子式为C98H138N24O33，CAS号为128270-60-0。比伐卢定具有稳定性差、在胃肠道中易被蛋白质水解酶水解、半衰期短、生物屏障通过性差等特点。注射用比伐芦定，原研制剂商品名为
由美国Medicine公司开发，2000年12月15日在美国批准(N020873)上市，用于接受经皮冠状动脉介入术(PCI)的患者，包括肝素诱导的血小板减少症(HIT)或肝素诱导的血小板减少症及血栓综合症(HITTS)患者，结构式
如下：
制备注射用比伐芦定制剂的工艺已经有专利报道：美国专利US 7582727和US7598343公开了一种制备注射用比伐芦定的方法，采用带有极高转速的搅拌装置的配液装置，采用先用部分水溶解比伐芦定比伐芦定，在高速搅拌下加入氢氧化钠溶液，调节溶液pH值5～6，得到已知杂质ASP9-比伐芦定不得超过0.6％和D-PHe12-比伐芦定不得超过2.5％的溶液，冻干后即得注射用比伐芦定。上述的注射用比伐芦定制剂的制备工艺存在以下缺点：
配液过程中，氢氧化钠溶液加入到比伐芦定溶液中时，在溶液pH值达到比伐芦定等电点附近时，比伐芦定溶解度降低，出现比伐芦定析出现象，形成凝胶状物粘附在容器壁上，凝胶状物：较低温度下较难溶解，较高温度下会导致有关物质显著增加。
发明内容
鉴于此，本发明解决了配液过程出现比伐芦定析出以及配液时间较长的问题，提供了一种稳定性强、安全性高的比伐芦定注射制剂及其制备方法。
本发明提供了一种比伐芦定注射制剂，其特征在于，包括比伐芦定或其药学上可接受的盐、PH调节剂、渗透压调节剂和溶剂。
本发明所述比伐芦定制剂，其特征在于，赋形剂为甘露醇。
本发明所述比伐芦定制剂，其特征在于，pH调节剂为氢氧化钠。
本发明所述比伐芦定制剂，其特征在于，pH调节范围选自4～7，优选为5～6。
本发明所述比伐芦定，其特征在于，氢氧化钠加入到每毫升药液中的速度选自0.0015～0.02ml/min，优选为0.001875～0.015ml/min，最优选为0.00375ml/min。
本发明所述比伐芦定，其特征在于，所述溶剂为注射用水。
本发明所述比伐芦定，其特征在于，制剂制备温度为10-50℃，优选为25～30℃。
本发明所述比伐芦定，其特征在于，制剂制备时，温度需要从30-50℃骤降到10-25℃；优选为30℃骤降到25℃。
同时经研究发现，杂质A为碱性敏感型杂质，氢氧化钠滴加速度及方式显著影响杂质A。杂质C对温度较为敏感，30℃研究结果显示随着时间延长，杂质C显著增加。
为保证产品质量，本发明开发了一种既可以保证产品稳定性同时可保证药液溶解速度的配制工艺。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
实施例1：
①量取80％处方量(100ml’)纯化水至烧杯中，水温30℃；
②加入2.5g的甘露醇磁力搅拌至完全溶解；
③加入5.0g(以比伐芦定计)的原料药，磁力搅拌至完全溶解；
④用15％(w/v)氢氧化钠调节溶液pH，通过蠕动泵控制氢氧化钠加入速度为0.001875ml/min(加入氢氧化钠时间)/ml(药液)注1；
⑤重量定容(密度按1.025g/ml)，定容后搅拌30min，后测定药液pH5～6。将定容后药液放置于≤25℃条件下测定12h内药液稳定性情况。
注1：每ml药液每分钟接触到的氢氧化钠溶液的量。
实施例2：
①量取80％处方量(100ml’)纯化水至烧杯中，水温30℃；
②加入2.5g的甘露醇磁力搅拌至完全溶解；
③加入5.0g(以比伐芦定计)的原料药，磁力搅拌至完全溶解；
④用5％(w/v)氢氧化钠调节溶液pH，通过蠕动泵控制氢氧化钠加入速度为0.001875ml/min(加入氢氧化钠时间)/ml(药液)；
⑤重量定容(密度按1.025g/ml)，定容后搅拌30min，后测定药液pH5～6。将定容后药液放置于≤25℃条件下测定12h内药液稳定性情况。
实施例3：
①量取80％处方量(100ml’)纯化水至烧杯中，水温30℃；
②加入2.5g的甘露醇磁力搅拌至完全溶解；
③加入5.0g(以比伐芦定计)的原料药，磁力搅拌至完全溶解；
④用5％(w/v)氢氧化钠调节溶液pH，通过蠕动泵控制氢氧化钠加入速度为0.001875ml/min(加入氢氧化钠时间)/ml(药液)；
⑤重量定容(密度按1.025g/ml)，定容后搅拌30min，后测定药液pH。
将定容后药液放置于30℃条件下测定12h内药液稳定性情况。
结论：通过实施例2与实施例3对比，随着时间的延长，杂质C显均有增大的趋势，但30℃条件下，杂质C增长速度较快。由于在配制过程中氢氧化钠加入到比伐芦定溶液中时，在溶液pH值达到比伐芦定等电点附近时，因比伐芦定溶解度降低，出现比伐芦定析出现象，形成凝胶状物粘附在容器壁上，在温度稍高条件下可加快凝胶物溶解，因此，根据实施例2及实施例3对温度的考察结果，药液在调节pH过程中控制温度在30℃，调节pH完整，待药液完全溶解后，将药液迅速降温至25℃以下，以保证药液的稳定性。结果详见表1。
实施例4：
①量取80％处方量(100ml’)纯化水至烧杯中，水温30℃；
②加入2.5g的甘露醇磁力搅拌至完全溶解；
③加入5.0g(以比伐芦定计)的原料药，磁力搅拌至完全溶解；
④用5％(w/v)氢氧化钠调节溶液pH，通过蠕动泵控制氢氧化钠加入速度为0.075ml/min(加入氢氧化钠时间)/ml(药液)；
⑤重量定容(密度按1.025g/ml)，定容后搅拌30min，后测定药液pH5～6。将定容后药液放置于≤25℃条件下测定12h内药液稳定性情况。
实施例5：
①量取80％处方量(100ml’)纯化水至烧杯中，水温30℃；
②加入2.5g的甘露醇磁力搅拌至完全溶解；
③加入5.0g(以比伐芦定计)的原料药，磁力搅拌至完全溶解；
④用5％(w/v)氢氧化钠调节溶液pH，通过蠕动泵控制氢氧化钠加入速度为0.015ml/min(加入氢氧化钠时间)/ml(药液)；
⑤重量定容(密度按1.025g/ml)，定容后搅拌30min，后测定药液pH5～6。将定容后药液放置于≤25℃条件下测定12h内药液稳定性情况。
实施例6：
①量取80％处方量(100ml’)纯化水至烧杯中，水温30℃；
②加入2.5g的甘露醇磁力搅拌至完全溶解；
③加入5.0g(以比伐芦定计)的原料药，磁力搅拌至完全溶解；
④用5％(w/v)氢氧化钠调节溶液pH，通过蠕动泵控制氢氧化钠加入速度为0.00375ml/min(加入氢氧化钠时间)/ml(药液)；
⑤重量定容(密度按1.025g/ml)，定容后搅拌30min，后测定药液pH5～6。将定容后药液放置于≤25℃条件下测定12h内药液稳定性情况。
结论：根据实施例2、实施例4、实施例5、实施例6对pH调节过程中氢氧化钠加入速度进行考察，结果显示在较快速度下会造成药液短暂的高pH环境，从而导致药液杂质A显著降解。如实施例6所示，氢氧化钠加入速度为0.00375ml/min(加入氢氧化钠时间)/ml(药液)合适。结果详见表1及表2。
表1不同氢氧化钠滴加速度所配制的药液检测结果(0h)
注1：ml/min(加入氢氧化钠时间)/ml(药液)表示：每ml药液每分钟接触到的氢氧化钠溶液的量。
表2各实施例药液稳定性检测结果
实施例7：
①量取80％处方量(100ml)纯化水至烧杯中，水温30℃
②加入5.0g的甘露醇(按甘露醇:比伐芦定的质量比为2:2)磁力搅拌至完全溶解③加入5.0g的原料药(以比伐芦定计)，磁力搅拌至完全溶解
④用5％(w/v)氢氧化钠调节溶液pH，通过蠕动泵控制氢氧化钠加入速度为0.00375ml/min(加入氢氧化钠时间)/ml(药液)。
⑤重量定容(密度按1.025g/ml)，定容后搅拌30min，后测定药液pH5～6。将定容后药液放置于≤25℃条件下测定12h内药液稳定性情况。
实施例8：
①量取80％处方量(100ml)纯化水至烧杯中，水温30℃
②加入7.5g的甘露醇(按甘露醇:比伐芦定的质量比为3:2)磁力搅拌至完全溶解
③加入5.0g的原料药(以比伐芦定计)，磁力搅拌至完全溶解
④用5％(w/v)氢氧化钠调节溶液pH，通过蠕动泵控制氢氧化钠加入速度为0.00375ml/min(加入氢氧化钠时间)/ml(药液)。
⑤重量定容(密度按1.025g/ml)，定容后搅拌30min，后测定药液pH5～6。将定容后药液放置于≤25℃条件下测定12h内药液稳定性情况。
实施例9：
①量取80％处方量(100ml)纯化水至烧杯中，水温30℃
②加入10.0g的甘露醇(按甘露醇:比伐芦定的质量比为4:2)磁力搅拌至完全溶解
③加入5.0g的原料药(以比伐芦定计)，磁力搅拌至完全溶解
④用5％(w/v)氢氧化钠调节溶液pH，通过蠕动泵控制氢氧化钠加入速度为0.00375ml/min(加入氢氧化钠时间)/ml(药液)。
⑤重量定容(密度按1.025g/ml)，定容后搅拌30min，后测定药液pH5～6。将定容后药液放置于≤25℃条件下测定12h内药液稳定性情况。
实施例10：
①量取80％处方量(100ml)纯化水至烧杯中，水温30℃
②加入12.5g的甘露醇(按甘露醇:比伐芦定的质量比为5:2)磁力搅拌至完全溶解
③加入5.0g的原料药(以比伐芦定计)，磁力搅拌至完全溶解
④用5％(w/v)氢氧化钠调节溶液pH，通过蠕动泵控制氢氧化钠加入速度为0.00375ml/min(加入氢氧化钠时间)/ml(药液)。
⑤重量定容(密度按1.025g/ml)，定容后搅拌30min，后测定药液pH5～6。将定容后药液放置于≤25℃条件下测定12h内药液稳定性情况。
表3各实施例药液稳定性检测结果
结论：根据实施例7～10中，控制氢氧化钠加入速度及放置温度，甘露醇与原料药的加入量对药液稳定性无影响。
实施例11：
①量取80％处方量纯化水至烧杯中，水温30℃
②加入2.5g的甘露醇磁力搅拌至完全溶解
③加入5.0g(以比伐芦定计)的原料药，磁力搅拌至完全溶解
④用5％(w/v)氢氧化钠调节溶液pH，通过蠕动泵控制氢氧化钠加入速度为0.00375ml/min(加入氢氧化钠时间)/ml(药液)。(以上过程药液保持在30℃)
⑤重量定容(密度按1.025g/ml)，定容后将药液迅速降温至25℃以下，定容后搅拌30min，后测定药液pH5～6。
⑥将药液灌装后(灌装量5ml)，冻干。(该过程始终控制药液在25℃以下)
表4加速试验结果
备注：“/”代表未考察。
表5长期试验结果
备注：“/”代表未考察。
Claims (10)
1.一种比伐芦定注射制剂，其特征在于，包括比伐芦定或其药学上可接受的盐、pH调节剂、赋形剂和溶剂。
2.根据权利要求1所述比伐芦定注射制剂，其特征在于，赋形剂为甘露醇。
3.根据权利要求2所述比伐芦定注射制剂，其特征在于，甘露醇与比伐芦定的比例为1:2～5:2。
4.根据权利要求1所述比伐芦定注射制剂，其特征在于，pH调节剂为氢氧化钠。
5.根据权利要求4所述比伐芦定注射制剂，其特征在于，氢氧化钠的浓度为5％(W/V)～15％。
6.根据权利要求1或4所述比伐芦定注射制剂，其特征在于，pH调节范围选自4～7，优选为5～6。
7.根据权利要求1或4所述比伐芦定注射制剂，其特征在于，氢氧化钠加入到每毫升药液中的速度选自0.0015～0.02ml/min，优选为0.001875～0.015ml/min，最优选为0.00375ml/min。
8.根据权利要求1所述比伐芦定注射制剂，其特征在于，所述溶剂为注射用水。
9.根据权利要求1所述比伐芦定注射制剂，其特征在于，制剂制备温度为10-50℃，优选为25～30℃。
10.根据权利要求1所述比伐芦定注射制剂，其特征在于，制剂制备时，温度从30-50℃骤降到10-25℃；优选为30℃骤降到25℃。
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