CN104146969A - 注射用或输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用或者输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法，包括以下步骤：（1）预处理；（2）中和试剂的配制：用注射用水稀释成0.2mol/l的NaOH溶液；（3）缓冲液配制：配得6%的甘露醇水溶液作为缓冲液；（4）原料药添加；（5）中间体溶液的配制；（6）定容至刻度；（7）罐装；（8）冻干：半盖胶塞，设定冻干参数，经过：预冻-冻实-一次升华-二次升华-三次升华-一次干燥-二次干燥后填充氮气，形成氮气封口，压盖后用密封件密封，得比伐卢定冻干粉针制剂成品；本发明制得的比伐卢定冻干粉针制剂药效作用明确，并且水复溶性好，杂质含量水分等要求均符合要求，安全性好，见效快，利于患者的康复。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射用或者输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法，属于生物医药技术领域。
背景技术
比伐卢定是一种非胃肠道给药的抗凝血制剂，该药在美国已批准在冠心病介入治疗（PCI）中使用，包括在初期PCI治疗时具有ST段抬高心肌梗死的患者。该药也被批准用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死[UA/NSTEMI]）成年患者的早期干预治疗或者紧急干预治疗。
现有的比伐卢定是一种冻干粉末，采用10ml单次使用的无菌I型玻璃管制瓶包装，并用溴化丁基胶塞密封。每个小瓶标示含有250mg的比伐卢定以及非活性成分甘露醇和氢氧化钠。在使用前，立即用5mL的注射用水（WFI）复溶，以生成50mg/mL的浓度。然后用50mL5%的葡萄糖水溶液或者0.9%的氯化钠溶液稀释，以生成5mg/mL的最终浓度。最终形成的溶液用于静脉注射（IV）或输注。
该种制剂存在的缺陷主要有以下几方面：
1、该制剂产品的主药即比伐卢定是一种多肽，易受环境温度和其他制备过程中的酸碱等影响因素的干扰，最后直接影响药品质量。
2、该制剂配方为达到适用于人体制剂形式，即冻干粉末状。其冻干步骤制备工艺复杂。
3、该制剂配方的处方难以确定。
4、该制剂产品处方确定后的配方工艺，即配方次序和步骤直接影响制剂产品的质量，故难以确定。
发明内容
为了克服现有技术中存在的上述缺陷，本发明的目的是提供一种注射用或者输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法，该方法制得的比伐卢定冻干粉针制剂的冻干粉末态较好，药品质量合格且稳定相较好。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种注射用或输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）预处理：比伐卢定原料药为冻干粉末态，分析检测含量杂质均符合USP要求后冷藏备用；
（2）中和试剂的配制：取2mol/l的NaOH溶液用注射用水稀释成0.2mol/l的NaOH溶液，备用；
（3）缓冲液配制：称取处方量占比30%±的甘露醇，加注射用水溶解，配得6%的甘露醇水溶液作为缓冲液；
（4）原料药添加：称取步骤（1）中处方量占比70%（规格量250mg）的比伐卢定，用步骤（3）中的甘露醇缓冲液溶解，得比伐卢定甘露醇缓冲液；
（5）中间体溶液的配制：按单只剂量5ml计,保证总体积一定，在步骤（4）的比伐卢定甘露醇缓冲液中缓慢加入步骤（2）中的中和试剂，至PH为 5.0-6.0；
（6）定容：按单支剂量中间体溶液体积5ml算，定容至刻度；
（7）罐装：排版10ml的西林瓶，约300个，用一次性注射器灌装5ml；
（8）冻干：半盖胶塞，设定冻干参数，详见表一表二。经过：预冻-冻实-一次升华-二次升华-三次升华-一次干燥-二次干燥后填充氮气，形成氮气封口，压盖后用密封件密封，得比伐卢定冻干粉针制剂成品；所述氮气封口为半个大气压值；
所述的注射用或输注用比伐卢定，由如下质量百分比的各组分组成：
比伐卢定60-70%
甘露醇25-35%
氢氧化钠5.0-6.5%；
所述的冻干参数为：
a、预冻程序：设定温度-20℃，在30-120min内降温至-20℃，并维持0-120min；
b、冻实程序：设定温度-45℃，在30-60min内降温至-45℃，并维持120-240min；
c、一次升华程序：设定温度-15℃—-5℃，在120mtorr真空度下，在120min内升温至-15℃—-5℃，并维持180-600min；
d、二次升华程序：设定温度-5℃—5℃，在120mtorr真空度下，在60-120min内升温至-5℃—5℃，并维持240-660min；
e、三次升华程序：设定温度5℃—20℃，在120mtorr真空度下，在60-180min内升温至5℃—20℃，并维持120min；
f、一次干燥：设定温度20℃—30℃，在120mtorr真空度下，在30-60min内升温至20℃—30℃，并维持240-360min；
g、二次干燥：设定温度30℃，在0-60min内升温至30℃，并维持240-420min；
h、结束。
所述步骤（3）中注射用水支剂量为2ml水计。
所述步骤（4）中缓冲液量按甘露醇125mg/支处方量定。
所述步骤（5）中单支剂量溶液体积5ml。
进一步的，作为优选：
所述的甘露醇为注射级别低的内毒素甘露醇。
所述的氢氧化钠为分析纯AR级氢氧化钠。
本发明的工作机理是：有效药品比伐卢定是不稳定的多肽，氨基酸序列在遇到强酸强碱和高温时都会受到影响。所以处方中添加甘露醇作为填充剂，两者稳定性良好，无任何不良反应发生，同时在配方工艺中，本发明在保证人体最适PH的条件下，尽量将中和剂的浓度，即氢氧化钠的浓度调到最低，即保证制剂酸碱度，同时对有效成分的影响因素调到最低。在冻干工艺中本发明在控制水分符合要求的同时避免高温或室温对产品的影响，可通过延长时间和调节真气值来达到水分要求，保证产品的质量。本发明配方和工艺操作简单，注意点明确，是可行的，可重现的成熟的工艺，可放大生产。
本发明的有益效果如下：
１、本发明采用符合上述特征的各成分所制备的比伐卢定冻干粉针制剂以单次使用复溶后，为每一药瓶含250 mg比伐卢定的大规格比伐卢定冻干粉针制剂，其溶液的pH为5.0-6.0。这种剂型的定量组成成份为：比伐卢定50 mg/ml，相当于12.5 mg/mlNa+的氢氧化钠（用于进行pH调节），25 mg/ml的甘露醇。
２、本发明制得的比伐卢定冻干粉针制剂为清澈至淡乳色，无色至淡黄色的溶液。比伐卢定通过同时专一性的结合循环和血块结合的凝血酶的催化位点和阴离子结合的外位点而直接抑制凝血酶活性。凝血酶是一种血栓形成过程中起中心作用的丝氨酸蛋白酶，通过将纤维蛋白原裂解成纤维蛋白单体并将因子XIII 活化成因子XIIIa而起作用，从而使得纤维蛋白形成一种可对血栓具有稳定作用的共价交链的架构组织。凝血酶也活化因子V和VIII，进一步促进凝血酶产生，并活化血小板，促进聚集和颗粒释放。比伐卢定与凝血酶的结合具有可逆性，因为凝血酶缓慢裂解比伐卢定-Arg3-Pro4键，导致凝血酶活化位点功能的恢复。
3、本发明制得的比伐卢定冻干粉针制剂药效作用明确，并且水复溶性好，杂质含量水分等要求均符合要求，安全性好，见效快，利于患者的康复。
4、比伐卢定是一种多肽，易受环境温度和其他制备过程中的酸碱等影响因素的干扰，最后直接影响药品质量，因此，本发明中甘露醇缓冲液在配样过程中起到对主药的保护作用，使得比伐卢定多肽处于稳定状态，不易受到PH调节剂的影响；且PH调节剂采用0.2mol/的氢氧化钠，不会对比伐卢定的质量产生影响；最后采用氮气封口，避免比伐卢定受环境温度和其他制备过程中的酸碱等影响因素的干扰。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本发明中，甘露醇为德国默克公司提供的注射级别低内毒素甘露醇。
氢氧化钠为分析纯AR级，来自上海凌峰化学试剂有限公司。
水是灭菌后注射用水，可由药店购买或实验室自制。
氮气由于其稳定性，常作为一种惰性气体用于瓶顶气体，使药品隔绝氧气，利于更好地储存。制剂氮气来源：林德集团上海比欧西气体工业有限公司，质量符合GB/T8979-2008。
实施例1
本实施例注射用或输注用比伐卢定冻干粉针制剂的成分如下：
比伐卢定63%
低内毒素甘露醇32%
分析纯AR级氢氧化钠5.0%
灭菌后注射用水 一定量
氮气 半个大气压
其制备过程为：
（1）预处理：比伐卢定原料药为冻干粉末态，经分析检测含量杂质均符合USP要求后冷藏备用；
（2）中和试剂的配制：称取分析纯AR级NaOH固体0.8g用灭菌后注射用水稀释成100ml，既得0.2mol/l的分析纯AR级NaOH溶液，备用；
（3）缓冲液配制：称取600mg的内毒素甘露醇，加灭菌后注射用水10ml,约支剂量2ml水计,溶解，配得6%的内毒素甘露醇水溶液作为缓冲液；
（4）原料药添加：称取步骤（1）中1.18g的比伐卢定，用步骤（3）中的内毒素甘露醇缓冲液溶解，缓冲液量按内毒素甘露醇125mg/支处方量定,得比伐卢定内毒素甘露醇缓冲液；
（5）中间体溶液的配制：按单支剂量5ml计,保证总体积一定，在步骤（4）的比伐卢定内毒素甘露醇缓冲液中缓慢加入步骤（2）中的中和试剂，至PH为 5.５；
（6）定容：按单支剂量中间体溶液体积5ml算，定容至刻度；
（7）罐装：排版10ml的西林瓶，约300个，用一次性注射器灌装5ml；
（8）冻干：半盖胶塞，设定冻干参数，经过：预冻-冻实-一次升华-二次升华-三次升华-一次干燥-二次干燥后填充氮气，形成氮气封口，氮气封口为半个大气压值，压盖后用密封件密封。得比伐卢定冻干粉针制剂成品。其冻干参数如下表１：
表１
| 步骤 | 设定温度℃ | 降/升温时长min | 维持时长min | 真空度mtorr |
| 预冻 | -20 | 30 | 0 | 无 |
| 冻实 | -45 | 30 | 240 | 无 |
| 一次升华 | -5 | 120 | 600 | 120 |
| 二次升华 | 5 | 60 | 240 | 120 |
| 三次升华 | 20 | 60 | 120 | 120 |
| 一次干燥 | 30 | 30 | 360 | 120 |
| 二次干燥 | 30 | 0 | 240 | 0 |
| 结束 | 0 | 0 | 0 | 0 |
实施例2
本实施例中，比伐卢定冻干粉针制剂由如下各成分组成：
比伐卢定63%
低内毒素甘露醇32%
分析纯AR级氢氧化钠5.0%
灭菌后注射用水 一定量
氮气半个大气压
其制备过程为：
（1）预处理：比伐卢定原料药为冻干粉末态，经分析检测含量杂质均符合USP要求后冷藏备用；
（2）中和试剂的配制：称取分析纯AR级NaOH固体0.8g用灭菌后注射用水稀释成100ml，既得0.2mol/l的分析纯AR级NaOH溶液，备用；
（3）：称取375mg的内毒素甘露醇，加灭菌后注射用水５ml,约支剂量2ml水计,溶解，配得6%的内毒素甘露醇水溶液作为缓冲液；
（4）原料药添加：称取步骤（1）中738mg的比伐卢定，用步骤（3）中的内毒素甘露醇缓冲液溶解，缓冲液量按内毒素甘露醇125mg/支处方量定,得比伐卢定内毒素甘露醇缓冲液；
（5）中间体溶液的配制：按单支剂量5ml计,保证总体积一定，在步骤（4）的比伐卢定内毒素甘露醇缓冲液中缓慢加入步骤（2）中的中和试剂，至PH为 5.５；
（6）定容：按单支剂量中间体溶液体积5ml算，定容至刻度；
（7）罐装：排版10ml的西林瓶，约300个，用一次性注射器灌装5ml；
（8）冻干：半盖胶塞，设定冻干参数，经过：预冻-冻实-一次升华-二次升华-三次升华-一次干燥-结束后填充氮气，形成氮气封口，氮气封口为半个大气压值，压盖后用密封件密封。得比伐卢定冻干粉针制剂成品。其冻干参数如下表２：
表２
| 步骤 | 设定温度℃ | 降/升温时长min | 维持时长min | 真空度mtorr |
| 预冻 | -20 | 120 | 120 | 无 |
| 冻实 | -45 | 60 | 120 | 无 |
| 一次升华 | -15 | 120 | 180 | 120 |
| 二次升华 | -5 | 120 | 660 | 120 |
| 三次升华 | 5 | 180 | 120 | 120 |
| 一次干燥 | 20 | 60 | 240 | 120 |
| 二次干燥 | 30 | 60 | 420 | 0 |
| 结束 | 0 | 0 | 0 | 0 |
对比例1
根据本领域技术人员公知的方法制备比伐卢定冻干粉针制剂原研药。
性能测试
本发明上述实施例１和２样品模拟上市包装，并与对比例1的原研药一起进行加速稳定性考察，并于放置后的0月、1个月、2个月、3个月、6个月取样分析，考察实施例样品含量、有关物质、分析依据参照DMF标准。
表３对比实验数据
实施例3-6
本实施例3-6中比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法与实施例1和2相同，其中比伐卢定、内毒素甘露醇和分析纯AR级氢氧化钠的配比见下表4，冻干参数见下表5、性能参数见下表6。
表4
| 实施例 | 比伐卢定 | 内毒素甘露醇 | 分析纯AR级氢氧化钠 |
| 实施例3 | 60% | 35% | 5% |
| 实施例4 | 70% | 25% | 5% |
| 实施例5 | 63.5% | 30% | 6.5% |
| 实施例6 | 65% | 29.2% | 5.8% |
表5
| 步骤 | 设定温度℃ | 降/升温时长min | 维持时长min | 真空度mtorr |
| 预冻 | -20 | 75 | 60 | 无 |
| 冻实 | -45 | 45 | 180 | 无 |
| 一次升华 | -10 | 120 | 390 | 120 |
| 二次升华 | 0 | 90 | 450 | 120 |
| 三次升华 | 12.5 | 120 | 120 | 120 |
| 一次干燥 | 25 | 45 | 300 | 120 |
| 二次干燥 | 30 | 60 | 330 | 0 |
| 结束 | 0 | 0 | 0 | 0 |
表6
从表３和表6中可以很直观的看出，由于本发明比伐卢定中添加的各辅料的相互配合，正确的配样方法和合理有效的冻干工艺，其药物的稳定性和含量有挂物质都达到较好的标准质量，在放置0-6个月期间，样品含量的变化仅在0.1%，有关物质基本稳定在0.25%左右，药物安全性好，制备方法简单可靠。产品适用性好。
以上内容是结合本发明的优选实施方式对所提供技术方案所作的进一步详细说明，不能认定本发明具体实施只局限于上述这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种注射用或输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）预处理：比伐卢定原料药为冻干粉末态，经分析检测含量杂质均符合USP要求后冷藏备用；
（2）中和试剂的配制：取2mol/l的NaOH溶液用注射用水稀释成0.2mol/l的NaOH溶液，备用；
（3）缓冲液配制：称取处方量占比30%的甘露醇，加注射用水溶解，配得6%的甘露醇水溶液作为缓冲液；
（4）原料药添加：称取步骤（1）中处方量的比伐卢定，用步骤（3）中的甘露醇缓冲液溶解，得比伐卢定甘露醇缓冲液；
（5）中间体溶液的配制：按单支剂量5ml计,保证总体积一定，在步骤（4）的比伐卢定甘露醇缓冲液中缓慢加入步骤（2）中的中和试剂，至PH为 5.0-6.0；（6）定容：按单支剂量中间体溶液体积5ml算，定容至刻度；
（7）罐装：排版10ml的西林瓶，约300个，用一次性注射器灌装5ml；
（8）冻干：半盖胶塞，设定冻干参数，经过：预冻-冻实-一次升华-二次升华-三次升华-一次干燥-二次干燥后填充氮气，形成氮气封口，压盖后用密封件密封，得比伐卢定冻干粉针制剂成品；所述氮气封口为半个大气压值；
所述的注射用或输注用比伐卢定，由如下质量百分比的各组分组成：
比伐卢定60-70%
甘露醇25-35%
氢氧化钠5.0-6.5%；
所述的冻干参数为：
a、预冻程序：设定温度-20℃，在30-120min内降温至-20℃，并维持0-120min；
b、冻实程序：设定温度-45℃，在30-60min内降温至-45℃，并维持120-240min；
c、一次升华程序：设定温度-15℃—-5℃，在120mtorr真空度下，在120min内升温至-15℃—-5℃，并维持180-600min；
d、二次升华程序：设定温度-5℃—5℃，在120mtorr真空度下，在60-120min内升温至-5℃—5℃，并维持240-660min；
e、三次升华程序：设定温度5℃—20℃，在120mtorr真空度下，在60-180min内升温至5℃—20℃，并维持120min；
f、一次干燥：设定温度20℃—30℃，在120mtorr真空度下，在30-60min内升温至20℃—30℃，并维持240-360min；
g、二次干燥：设定温度30℃，在0-60min内升温至30℃，并维持240-420min；
h、结束。
2.如权利要求1所述注射用或输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：所述步骤（3）中注射用水支剂量为2ml水计。
3.如权利要求1所述注射用或输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：所述步骤（4）中缓冲液量按甘露醇125mg/支处方量定。
4.如权利要求1所述注射用或输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：所述步骤（5）中单支剂量溶液体积5ml。
5.如权利要求1所述注射用或输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于：所述的甘露醇为注射级别低的内毒素甘露醇。
6.如权利要求1所述注射用或输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于：所述的氢氧化钠为分析纯AR级氢氧化钠。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141119 |