CN103721252A - 一种不含明胶的风疹疫苗冻干配方及工艺 - Google Patents

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郝希山
任秀宝
桂丽萍
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Abstract

本发明公开了一种不含明胶的风疹疫苗冻干配方及工艺，属于预防用生物制品领域。本发明在疫苗配制时不添加明胶或其余明胶成分，避免了因明胶成分复杂所带来的风险，优化了冻干工艺。由本发明制备的风疹疫苗水分含量低，外观状态及复溶性良好，滴度在4.8lgCCID50/ml以上。

Description

一种不含明胶的风疹疫苗冻干配方及工艺
技术领域
本发明涉及风疹疫苗的冻干配方及工艺，具体而言是一种无明胶的新型配方和工艺。
背景技术
众所周知，疫苗是现代社会一种高效安全的免疫手段，因而疫苗其本身的安全可靠性一直被广泛关注。
而在疫苗的发展史上，明胶作为保护剂被广泛应用。但随着科学技术的不断进步，明胶作为冻干保护剂的弊端也逐渐显现出来。明胶是人用疫苗常用的一种保护剂和赋形剂，来源于动物，其生产过程无法完全控制所有病毒的污染，而且明胶与疫苗接种后过敏反应有关。WHO在多次疫苗生产相关指南上建议全球疫苗生产企业，尽可能采用明胶替代物作为疫苗的冻干赋形剂。
目前已有很多明胶替代保护剂被开发出来，虽然这些新产品降低了对人体过敏的风险，但是对疫苗的保护作用不如含有明胶的保护剂。使得疫苗在冻干、储存过程中的稳定性下降，容易失效。所以一种低风险、高稳定性的冻干保护的研发成为当务之急。
发明内容
本发明的目的是通过一种新型的冻干配方及工艺，来制备一种无明胶的风疹疫苗，由本发明制备的疫苗配方中采用明胶替代物，在保证疫苗免疫效力的同时，能够保证安全可靠。经测定，由本发明所制备的风疹疫苗冻干成品复溶前没有塌陷、变色萎缩现象，且均为乳酪色疏松体；复溶后表现为橘红色澄明液体，无异物。当时滴度测定不低于5.0 lgCCID50/mL，4 ℃避光保存3个月滴度不低于4.9 lgCCID50/mL。由本发明冻干工艺制备的疫苗水分含量在2％以下。
本发明中的冻干配方不添加明胶，通过优化冻干条件，调整配方中成分类别及比例，解决了无明胶冻干保护剂难赋性的难点保证了对疫苗的保护作用，使其在冻干、储存、运输过程中不易丧失效力。
为实现上述目的，本发明的主要步骤有以下几个部分：
1、   按照常规方法制备风疹病毒原液；
2、  将风疹病毒原液与保护剂按照一定比例混合，制成冻干半成品；
3、  将疫苗半成品按0.5mL/支分装，按照一定程序冻干，制成疫苗成品。
 进一步设置在以上步骤2中，对风疹病毒原液滴度要求不低于5.0 lgCCID50/mL，以保证本疫苗的效力。
 进一步设置在以上步骤2中，疫苗冻干半成品含有60％（V/V）风疹病毒收获液，20-60 g/L甘露醇，20-60 g/L右旋糖酐，8-16 g/L谷氨酸钠，2-10 g/L尿素，1-7 g/L盐酸精氨酸，0.5-1.5 g/L人血白蛋白。
进一步设置以上步骤2中，人血白蛋白在疫苗冻干半成品中的终浓度为0.8-1.2 g/L。
进一步设置以上步骤3中，具体的冻干工艺程序是：
预冻：第一阶段常压降温至-45℃并维持 6h，第二阶段常压退火至-30℃ 需13h；       
主干燥：阶段式升温速率2.5℃/h，需25h；
二次干燥：升温速率1.8℃/h，需13h。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行具体的描述，只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限定。
【实施例1】
 取风疹病毒收获液496ml，滴度为5.50 lgCCID50/mL，按下列描述向其中添加各成分。
添加浓度为30％（W/V）甘露醇83ml，使得在疫苗冻干半成品中浓度为30 g/L。
添加浓度为15％（W/V）右旋糖酐166ml，使得在疫苗冻干半成品中浓度为30 g/L。
添加浓度为60％ （W/V）谷氨酸钠20.75ml，使得在疫苗冻干半成品中浓度为15 g/L。
添加浓度为16％（W/V）尿素20.75ml，使得在疫苗冻干半成品中浓度为4 g/L。
添加浓度为4％（W/V）盐酸精氨酸41.5ml，使得在疫苗冻干半成品中浓度为2 g/L。
添加浓度为20％（W/V）人血白蛋白2.0ml，使得在疫苗冻干半成品中浓度为1 g/L。
制备得到疫苗半成品830ml。
按照0.5mL/支进行分装进西林瓶中，分装1537支，按照以下程序进行冻干。
预冻：第一阶段常压降温至-45℃并维持 6h，第二阶段常压退火至-30℃ 需13h；       
主干燥：阶段式升温速率2.5℃/h，需25h；
二次干燥：升温速率1.8℃/h，需13h。
经上述操作，得到冻干成品1530支，当时观察冻干成品复溶前没有塌陷、变色萎缩现象，且均为乳酪色疏松体；复溶后表现为橘红色澄明液体，无异物。
【实施例2】
对实施例1得到的风疹疫苗成品进行滴度测定，采用RK13微量滴定法进行测定，取疫苗3～5瓶，每瓶用0.5ml灭菌注射用水复溶后，进行10倍系列的稀释，取一定稀释液接种RK13细胞，置33±0.5℃培养7-10天判定结果。
将疫苗放置在4-8℃避光环境中定期检测滴度，结果如下：
放置0天时滴度为5.21 lgCCID50/mL；
放置1周时滴度为5.29 lgCCID50/mL；
放置1个月时滴度为5.33 lgCCID50/mL；
放置3个月时滴度为5.20 lgCCID50/mL。
将疫苗放置在25℃避光环境中定期检测滴度，结果如下：
放置0天时滴度为5.21 lgCCID50/mL；
放置1周时滴度为4.70 lgCCID50/mL；
放置1个月时滴度为4.80 lgCCID50/mL；
放置3个月时滴度为4.80 lgCCID50/mL；
由上可以看到由本发明制备的风疹疫苗滴度具有良好的稳定性。
【实施例3】
对实施例1得到的风疹疫苗，按照库仑滴定法，使用实用型卡氏水分测定仪（Metro 831 KF CoμLometer）检测水分，在电解池中的卡氏试剂达到平衡时将1支疫苗冻干粉注入进行测定，测定3次取平均值。
将疫苗放置在4-8℃避光环境中定期检测水分，结果如下：
放置0天时水分为1.2％；
放置1周时水分为1.0％；
放置1个月时水分为1.2％；
放置3个月时水分为0.9％。
将疫苗放置在25℃避光环境中定期检测水分，结果如下：
放置0天时水分为1.2％；
放置1周时水分为1.2％；
放置1个月时水分为1.0％；
放置3个月时水分为1.3％。
由上可以看到由本发明制备的风疹疫苗水分在2％以下。
 【实施例4】
对实施例1得到的风疹疫苗，放置在4-8℃避光环境和25℃避光环境，定期进行外观检查，
主要观察内容为复溶前检查，用0.5ml/支只射用水复溶后观察。检查时间点均为0天，1周，1个月，3个月。检查结果均为：复溶前没有塌陷、变色萎缩现象，且均为乳酪色疏松体；复溶后表现为橘红色澄明液体，无异物。

Claims (7)

1.一种不含明胶的风疹疫苗冻干配方及工艺，其特征在于：风疹疫苗半成品中含60％（V/V）风疹病毒收获液，20-60 g/L甘露醇，20-60 g/L右旋糖酐，8-16 g/L谷氨酸钠，2-10 g/L尿素，1-7 g/L盐酸精氨酸，0.5-1.5 g/L人血白蛋白；半成品分装至西林瓶中，经冻干制成成品。
2.根据权利要求1所述，其特征在于疫苗冻干配方中不含有明胶或明胶成分。
3.根据权利要求1所述，其特征在于人血白蛋白在疫苗冻干半成品中的终浓度为0.8-1.2 g/L。
4.根据权利要求1所述，其特征在于疫苗半成品按0.5ml/支进行分装，并经以下程序冻干：
预冻：第一阶段常压降温至-45℃并维持 6h，第二阶段常压退火至-30℃ 需13h；   
主干燥：阶段式升温速率2.5℃/h，需25h；
二次干燥：升温速率1.8℃/h，需13h。
5.根据权利要求1-4所述的制备方法，冻干前后风疹病毒收获液和疫苗成品滴度之差小0.5 lgCCID50/mL。
6.根据权利要求1-4所述制备方法，成品疫苗水分测定在2％以下。
7.根据权利要求1-6，所述疫苗为风疹疫苗。
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