CN102727903B - 一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗jxa1-r株耐热冻干保护剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明具体涉及一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征株活疫苗JXA1-R耐热冻干保护剂及制备方法。本发明的高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗耐热冻干保护剂是由以重量百分比计的以下组分组成:明胶0.8~1.2%、大豆蛋白胨4~6%、甘氨酸0.5~1.5%、海藻糖4~6%、聚乙烯吡咯酮1~2%、甘露醇0.5~1%,余量为注射用水;通过高温灭菌、微孔滤膜过滤除菌、混合步骤制得。本发明的高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂减少了制品在冷冻干燥中各种理化因素对病毒活性的损伤,使冻干前后病毒损失率较低,不超过0.2个滴度;有效解决目前该疫苗需在低温冷冻运输、储存不便以及成本高等问题。
Description
技术领域
本发明属于兽用生物制品技术领域,涉及兽用病毒活疫苗制造的冷冻干燥技术,具体涉及一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗耐热冻干保护剂及制备方法。
背景技术
在我国的兽用疫苗中,冻干活疫苗占相当大的比例,根据生产工艺和保存条件不同,可将其分为常规保护剂活疫苗和耐热保护剂活疫苗,目前国内大多数产品为常规保护剂活疫苗。
常规保护剂主要成分为脱脂牛奶、蔗糖、明胶等,组方简单、配制简便、易溶性良好,但热稳定性和保护功能差,产品的保存条件较为苛刻,大多需要在-15℃以下保存。在疫苗生产、运输以及使用过程中,如果冷链系统控制不当,疫苗保存环境温度升高,常常导致疫苗效力下降或失效,造成免疫失败。 耐热冻干保护剂比常规的冻干保护剂更周到地考虑了具有生物活性的制品在较高温度和较长保存时间的情况下,冻干物质可能产生的物理和化学变化对活疫苗存活的影响,通过填充、防冻、抗氧化、酸碱调整、羟基中和等一系列机制,确保病毒在2~8℃条件下,保存期可达24个月,效价无明显下降,即使是较高的常温甚至37℃也可以保存十天以上,因而其保护性能要比传统保护剂更为优良,从而使活苗的储存、运输和使用更方便、经济。
发达国家早在20世纪80年代就开始进行耐热保护剂的研究,目前已经基本采用耐热保护剂生产活疫苗,但由于保护剂的研究和应用均属于专利资料,各国都处于保密状态。我国在耐热冻干保护剂方面的研究虽然起步较晚,但近年来研究非常活跃。我国不少具有国际战略眼光的兽用生物制品企业均纷纷投入大量人力与资金,率先开展耐热保护剂活疫苗的研究,研究领域主要包括ND、IBD、MD、IBV、鸡痘和猪瘟等活疫苗产品,有的企业已经取得了一定的成果,并将耐热保护剂活疫苗产业化。但是,产品配套还是很不齐全;另外,国内一些企业虽然获得了产品批号,由于生产技术问题,至今尚无耐热保护剂活疫苗产品投放市场。因此,目前我国耐热保护剂活疫苗与国外同类产品相比仍处于劣势地位。
猪繁殖与呼吸综合征是危害我国养猪业的一种主要传染病,尤其是近几年高致病性猪繁殖与呼吸综合征病毒在我国较大范围的流行,更使我国的养猪业遭受巨大的经济损失。用5%蔗糖脱脂乳冻干的高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗已大量使用,虽预防效果良好,但疫苗的存放条件为-15℃以下,这样给疫苗的存储、动输、使用带来极大不便。
目前广泛使用的猪繁殖与呼吸综合征活疫苗耐热冻干保护剂由明胶、胰蛋白胨、酶解酪蛋白、山梨醇、PVP、谷氨酸钠、精氨酸盐,磷酸氢二钾、磷酸二氢钾组成,可使产品在2~8℃保存24个月,病毒含量不发生改变但该耐热冻干保护剂存在配方过于复杂、生产成本高、保护性能不十分理想等缺陷。
发明内容
为克服现有技术的缺陷,本发明的目的在于提供一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂,具有良好保护性能,使冻干后的猪繁殖与呼吸综合征活疫苗在2~8℃条件下保存有效期可达24个月以上,有效解决目前该疫苗需在低温冷冻运输、储存不便以及成本高等一系列问题。
本发明的另一目的在于提供一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂的制备方法,配制方法简单、成本低、能够大规模生产。
为实现上述目的本发明所采用的技术方案如下:
一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂,其是由以重量百分比计的以下组分组成:明胶0.8~1.2%、大豆蛋白胨4~6%、甘氨酸0.5~1.5%、海藻糖4~6%、聚乙烯吡咯酮1~2%、甘露醇0.5~1%,余量为注射用水。
优选的,本发明所述的高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂其是由以重量百分比计的以下组分组成:明胶1%、大豆蛋白胨5%、甘氨酸1%、海藻糖5%、聚乙烯吡咯酮2%、甘露醇0.8%、余量为注射用水。
海藻糖是一种稳定的非还原性二糖,其羟基能代替水分子同蛋白质分子表面部分结合,对蛋白质形成保护,同时,海藻糖的分子较小,易于以分子的形式填充到蛋白质分子的空隙中,有效限制蛋白质分子内部的结构发生变化,从而能避免变性失活;海藻糖具有较高的玻璃化转变温度,易形成玻璃态,将蛋白质分子支撑和包裹起来使之不易变性,水化能力虽与蔗糖基本相同,但保护作用却远高于蔗糖。聚乙烯吡咯酮(PVP)是一种多聚体,对生物或生物大分子具有非特异性保护作用,同时它是一种非渗透性保护剂,通常和糖一起,主要通过与糖类间的氢键作用改变糖类的玻璃化温度发挥作用;将海藻糖和聚乙烯吡咯酮(PVP)联合使用,可起到良好的低温、干燥保护剂作用。研究表明,在冻干某些生物制品时,添加大豆蛋白胨等植物源性蛋白质比添加动物源性蛋白质,冻干前后病毒下降滴度减少,且植物源性蛋白质比动物源性蛋白质更安全,避免了血清蛋白质潜在的血源性病原体污染疫苗。试验表明,在众多的氨基酸中,甘氨酸是最好的填充剂。甘露醇是山梨糖醇的异构化体,其没有吸湿性,干燥快且稳定性好,冻干后制品不易回潮,复水迅速。据报道,低浓度甘氨酸可通过抑制10或100mmol/L磷酸缓冲盐结晶所致PH值的改变而阻止蛋白质药物变性。
本发明高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂的使用方法:将本发明耐热冻干保护剂与高致病性猪繁殖与呼吸综合征病毒JXA1-R株抗原液以1∶1的体积比例充分混匀,定量分装后立即进行冷冻干燥。
一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂的制备方法,其是按以下步骤进行
1)高温灭菌:明胶、大豆蛋白胨、海藻糖、聚乙烯吡咯酮甘露醇溶于注射用水中,110~116℃高温灭菌;
2)微孔滤膜过滤除菌:将甘氨酸、甘露醇溶于注射用水中,用孔径为0.2-0.3μm的微孔滤膜过滤除菌;
3)混合:分别完成除菌后把两种成分按照1∶1的体积比例混合,搅拌均匀,干燥即得。
上述制备方法中,其中各组分的质量分数为明胶0.8~1.2%、大豆蛋白胨4~6%、甘氨酸0.5~1.5%、海藻糖4~6%、聚乙烯吡咯酮1~2%、甘露醇0.5~1%,余量为注射用水。
上述制备方法中,所述步骤1)中注射用水的用量为注射用水总重量的1/2,灭菌的时间为10-20分钟。
上述制备方法中,所述步骤2)中注射用水的用量为注射用水总重量的1/2。
本发明所述的高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂结合高致病性猪繁殖与呼吸综合征病毒JXA1-R株抗原本身的特性在现有技术的基础上作出的改进,其有益效果在于:
(1)本发明的耐热冻干保护剂减少了制品在冷冻干燥过程中各种理化因素可能对病毒活性的损伤,使冻干前后病毒损失率较低,不超过0.2个滴度。
(2)本发明的耐热冻干保护剂活疫苗耐老化程度高,在37℃条件下保存10d病毒损失率不超过0.3个滴度,在2~8℃保存24个月,仍能达到农业部审批通过的《高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗(JXA1-R株)质量标准》规定的各项指标,有效解决了目前猪繁殖与呼吸综合征活疫苗需低温冷冻运输、储存不便等问题。
(3)本发明的耐热冻干保护剂在保证耐热性能好、能有效保护活疫苗的前提下,还具有配方成分及配制方法简单、成本低、可实现大量生产等优点,有效解决了现有耐热冻干保护剂所存在的成分复杂和成本高等缺陷。
下面结合具体的实施方式对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂的制备方法,其是按以下步骤进行
1)高温灭菌:明胶、大豆蛋白胨、海藻糖、聚乙烯吡咯酮甘露醇溶于注射用水中,110~116℃高温灭菌;
2)微孔滤膜过滤除菌:将甘氨酸、甘露醇溶于注射用水中,用孔径为0.2-0.3μm的微孔滤膜过滤除菌;
3)混合:分别完成除菌后把两种成分按照1∶1的体积比例混合,搅拌均匀,干燥即得。
按照上述制备方法制备本发明的高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗耐热冻干保护剂,具体实施例及各组分的用量见表1:
表1 各实施例耐热冻干保护剂配制参数
组分及用量 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
明胶(%) | 0.8 | 1 | 1.2 |
大豆蛋白胨(%) | 4 | 5 | 6 |
海藻糖(%) | 4 | 5 | 6 |
PVPK30(%) | 3 | 2 | 1 |
甘氨酸(%) | 0.5 | 1 | 1.5 |
甘露醇(%) | 0.5 | 0.8 | 1 |
注射用水 | 余量 | 余量 | 余量 |
应用实施例1
将本发明实施例1、2和3所制备的耐热冻干保护剂与检验合格的病毒抗原按1∶1比例充分摇匀,定量分装后立即进行冷冻干燥。同时设5%蔗糖脱脂乳保护剂疫苗作对照组。采用冻干曲线如下:
首先将冻干机预冷至5℃,将分装好的疫苗装入冻干机箱体内,再以1℃/min的速度降温至-43℃,在此温度下维持3个小时后,抽真空至5Pa后,再开始在1小时内升温至-4℃,在此温度下维持10个小时,之后以每小时12℃的速度升温至30℃,维持6小时加塞出箱;冻干全程为25小时。冻干后疫苗每头份病毒含量应≥105TCID50。
1)病毒含量测定
将用实施例1-3的冻干保护剂保护的成品疫苗分别用无血清培养基稀释为1头份/0.1ml,然后再做10倍系列稀释,取10-3、10-4、10-53个稀释度,分别接种于96孔细胞板,每个稀释度接种6孔,每孔0.1ml,在含5%CO2、37℃下培养箱培养观察3~5日,根据Reed-Muench法计算TCID50。并与对照组的疫苗病毒含量作对比。结果见表2:
表2 各实施例耐热冻干保护剂活疫苗冻干前后病毒含量变化
(TCID50/头份)
组别 | 冻干前病毒含量 | 冻干后病毒含量 |
实施例1保护疫苗 | 106.2 | 106.0 |
实施例2保护疫苗 | 106.2 | 106.2 |
实施例3保护疫苗 | 106.2 | 106.1 |
常规保护疫苗对照 | 106.2 | 105.5 |
表2的结果显示,采用本发明耐热冻干保护剂制备的高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗(JXA1-R株)冻干前后病毒损失率不超过0.2个滴度。
2)疫苗保存期试验:
将用实施例1-3的冻干保护剂保护的成品疫苗分别置-15℃、2~8℃、37℃条件下保存,定期取出若干瓶,观察其性状变化,并根据Reed-Muench法计算TCID50以监测疫苗效价变化情况。结果3组耐热保护剂试验疫苗在-15℃或2~8℃条件下保存24个月、37℃条件下保存30天,其性状均未发生改变;病毒含量测定结果见表3~表5。
表3 疫苗在-15℃条件下保存12、18、24个月病毒含量测定结果 (TCID50/头份)
组别 | 基础效价 | 12个月 | 18个月 | 24个月 |
实施例1保护疫苗 | 106.0 | 106.1 | 106.0 | 106.0 |
实施例2保护疫苗 | 106.2 | 106.2 | 106.1 | 106.1 |
实施例3保护疫苗 | 106.1 | 106.1 | 106.1 | 106.0 |
常规保护疫苗对照 | 105.5 | 105.3 | 105.1 | 104.5 |
表4 疫苗在2~8℃条件下保存12、18、24个月病毒含量测定结果
(TCID50/头份)
组别 | 基础效价 | 12个月 | 18个月 | 24个月 |
实施例1保护疫苗 | 106.0 | 106.0 | 105.8 | 105.7 |
实施例2保护疫苗 | 106.2 | 106.1 | 106.1 | 106.0 |
实施例3保护疫苗 | 106.1 | 106.0 | 105.9 | 105.8 |
常规保护疫苗对照 | 105.5 | 105.1 | 104.3 | 103.8 |
表5 疫苗在37℃条件下保存10、20、30天病毒含量测定结果
(TCID50/头份)
组别 | 基础效价 | 10天 | 20天 | 30天 |
实施例1保护疫苗 | 106.0 | 105.8 | 105.7 | 105.5 |
实施例2保护疫苗 | 106.2 | 106.1 | 105.9 | 105.7 |
实施例3保护疫苗 | 106.1 | 105.9 | 105.7 | 105.5 |
常规保护疫苗对照 | 105.5 | 104.3 | 103.0 | <103.0 |
从以上试验结果可以看出,在不同环境温度条件下,本发明耐热冻干保护剂对高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗(JXA1-R株)的保护效果明显优于用常规5%蔗糖脱脂乳配制的保护剂对高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗(JXA1-R株)的保护效果。
试验结果说明,采用本发明耐热冻干保护剂所配制的高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗(JXA1-R株)耐热性能良好,本发明耐热冻干保护剂对高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗(JXA1-R株)具有良好的保护效果。
上述实施例仅为本发明的优选实施案例不能以此来限定本发明的保护范围,本领域的技术人员在发明的基础上所做的任何非实质性的变化换及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (5)
1.一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂,其特征在于其是由以重量百分比计的以下组分组成:明胶0.8~1.2%、大豆蛋白胨4~6%、甘氨酸0.5~1.5%、海藻糖4~6%、聚乙烯吡咯酮1~2%、甘露醇0.5~1%,余量为注射用水。
2.根据权利要求1所述的高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂,其特征在于其是由以重量百分比计的以下组分组成:明胶1%、大豆蛋白胨5%、甘氨酸1%、海藻糖5%、聚乙烯吡咯酮2%、甘露醇0.8%、余量为注射用水。
3.一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂的制备方法,其特征在于:其是按以下步骤进行
1)高温灭菌:明胶、大豆蛋白胨、海藻糖、聚乙烯吡咯酮、甘露醇溶于注射用水中,110~116℃高温灭菌;
2)微孔滤膜过滤除菌:将甘氨酸、甘露醇溶于注射用水中,用孔径为0.2-0.3μm的微孔滤膜过滤除菌;
3)混合:分别完成除菌后把两种成分按照1∶1的体积比例混合,搅拌均匀,干燥即得;
其中,上述各组分的质量分数为明胶0.8~1.2%、大豆蛋白胨4~6%、甘氨酸0.5~1.5%、海藻糖4~6%、聚乙烯吡咯酮1~2%、甘露醇0.5~1%,余量为注射用水。
4.根据权利要求3所述的高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂的制备方法,其特征在于:步骤1)中注射用水的用量为注射用水总重量的1/2,灭菌的时间为10-20分钟。
5.根据权利要求3所述的高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗JXA1-R株耐热冻干保护剂的制备方法,其特征在于:步骤2)中注射用水的用量为注射用水总重量的1/2。
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