CN102727904B - 一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂及制备方法,本发明的高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂按重量百分比计由明胶0.8~1.2%、大豆蛋白胨4~6%、甘氨酸0.5~1.5%、蔗糖3~5%、海藻糖2~3%、聚乙烯吡咯酮1~2%、甘露醇0.5~1%、维生素E0.1~0.2%,余量为注射用水通过高温灭菌、微孔滤膜过滤除菌、混合步骤制备。本发明的高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂减少制品在冷冻干燥过程中各种理化因素可能对病毒活性的损伤,具有较好的保护功能,有效解决了常规保护剂活疫苗需冷冻运输、储存不便等问题。
Description
技术领域
本发明涉及兽用生物制品技术领域,具体涉及用于高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬病二联活疫苗的耐热保护剂及其制备方法。
背景技术
猪繁殖与呼吸综合征又称蓝耳病,是由猪繁殖与呼吸综合征病毒引起的一种猪的高度接触性传染病。该病毒能感染不同年龄、品种和性别的猪,尤其是对妊娠母猪和1个月龄以内仔猪的感染力最强。该病以母猪流产、死胎、弱胎、木乃伊胎以及仔猪呼吸困难、败血症、高死亡率等为主要特征。高致病性猪蓝耳病是由猪繁殖与呼吸综合征病毒变异株引起的一种急性、高致死性传染病,临床表现为体温高、发病率高和死亡率高的“三高”为主要特点。2006年夏季,该病在我国较大范围流行,使我国养殖猪业遭受前所未有的惨重经济损失。由于目前尚无治疗该病的特效药物,因此,使用特异性疫苗成为防控该病的主要措施。
猪伪狂犬病是由疱疹病毒科猪疱疹病毒型伪狂犬病病毒引起的一种急性传染病,可导致怀孕母猪发生流产、死亡、产木乃伊胎及弱仔;新生仔猪发生大批急性死亡、伴有呕吐、腹泻及发抖、震颤和运动失调等神经症状。猪伪狂犬病是危害养猪业最严重的传染病之一,给养猪业造成巨大的经济损失。该病尚无特效治疗药物,紧急情况下,用高免血清治疗,可降低死亡率。疫苗免疫接种是预防和控制该病的根本措施。
而预防和控制上述蓝耳病、猪伪狂犬病的疫苗在保存、运输和使用均需要使用到耐热保护剂。常规的疫苗保护剂主要为脱脂牛奶、蔗糖、明胶等,组方简单、配制简便、易溶性良好,但热稳定性和保护功能差,产品的保存条件较为苛刻,大多需要在-15℃以下保存。在疫苗生产、运输以及使用过程中,如果冷链系统控制不当,疫苗保存环境温度升高,常常导致疫苗效力下降或失效,造成免疫失败。耐热保护剂比常规的保护剂更周到地考虑了具有生物活性的制品在较高温度和较长时间保存的情况下,冻干物质可能产生的物理和化学变化对活疫苗存活的影响,通过填充、防冻、抗氧化、酸碱调整、羟基中和等一系列机制,确保病毒在2~8℃条件下,保存期可达24个月,效价无明显下降,即使是较高的常温甚至37℃也可以保存十天以上,因而其保护性能要比传统保护剂更为优良,从而使活苗的储存、运输和使用更方便、经济。
目前,针对猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬二联活疫苗耐热冻干保护剂的研究目前尚未见报导。而被广泛应用的高致病性猪繁殖与呼吸综合征活疫苗的耐热冻干保护剂主要由明胶、海藻糖、胰蛋白胨、酶解酪蛋白、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、山梨醇、谷氨酸钠、精氨酸盐配制成,而猪伪狂犬病活疫苗的耐热冻干保护剂主要由明胶、蔗糖、牛血清白蛋白、胰蛋白胨、EDTA、谷氨酸单钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾配制成。这些耐热冻干保护剂均存在配方过于复杂、生产成本高、保护性能不理想等缺陷,不利于批量生产。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷,提供一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征-猪伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂,其具有良好的保护性能,能确保疫苗在常温甚至37℃有效保存。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征-猪伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂,其由按重量百分比计的以下组分组成:明胶0.8~1.2%、大豆蛋白胨4~6%、甘氨酸0.5~1.5%、蔗糖3~5%、海藻糖2~3%、聚乙烯吡咯酮1~2%、甘露醇0.5~1%、维生素E0.1~0.2%,余量为注射用水。
胰蛋白胨、酶解酪蛋白、牛血清白蛋白等均为动物源性外来蛋白质,起到填充剂的作用,可防止有效组分随水蒸气一起升华逸散,但不可避免血清蛋白质潜在的血源性病原体污染疫苗带来的风险;采用大豆蛋白胨等植物源性蛋白质替代动物源性外来蛋白,则生产成本将会大大降低。而在众多的氨基酸中,甘氨酸是最好的填充剂,低浓度甘氨酸可通过抑制10或100mmol/L磷酸缓冲盐结晶所致PH值的改变而阻止蛋白质药物变性。山梨醇是一种多元醇,具有和糖一样的作用,溶解度大,常温下呈粘稠的透明状液体,有旋光性,常作填充剂,但具有吸湿性,高温下不稳定;而甘露醇是山梨糖醇的异构化体,虽价格比山梨醇略贵、溶解性比山梨醇略小,但其没有吸湿性,干燥快且稳定性好,冻干后制品不易回潮,复水迅速,也常用作填充剂。海藻糖是一种稳定的非还原性二糖,具有较高的玻璃化转变温度,水化能力虽与蔗糖基本相同,但保护作用却远高于蔗糖,常和聚乙烯吡咯酮(PVP)联合使用,可起到良好的低温、干燥保护剂作用。同时,蔗糖、PVP、甘油可作为冻干剂,能防止和减少冷冻过程结晶水的形成。在耐热保护剂配方中添加一定量的抗氧化剂如维生素E、维生素C、硫脲、硫代硫酸钠等,可防止保存过程中的氧化反应。
优选地,上述各组分按重量百分比计为:明胶1%、大豆蛋白胨5%、甘氨酸1%、蔗糖5%、海藻糖2%、聚乙烯吡咯酮2%、甘露醇0.8%、维生素E0.1%,余量为注射用水。
本发明的另一目的在于提供上述高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂的制备方法,其包括以下步骤:
1)高温灭菌:将明胶、大豆蛋白胨、蔗糖、海藻糖、聚乙烯吡咯酮、甘露醇溶于注射用水中,于110~116℃条件下高温灭菌10~20min;
2)微孔滤膜过滤除菌:甘氨酸、维生素E溶于注射用水中,用微孔滤膜过滤除菌;
3)混合:将步骤1)、步骤2)制得的两种溶液液混合,制得耐热保护剂。
优选地,步骤1)高温灭菌的条件为115℃,15min。
优选地,步骤1)所使用的注射用水为总注射用水的1/2,步骤2)所使用的注射用水为总注射用水的1/2。
优选地,步骤2)所使用的微孔滤膜的孔径为0.22μm。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
1、本发明的耐热保护剂能够减少制品在冷冻干燥过程中各种理化因素可能对病毒活性的损伤,使冻干前后两种病毒的损失率均较低,各不超过0.2个滴度;
2、本发明的耐热保护剂活疫苗耐老化程度高,在37℃条件下保存10天两种病毒的损失率均不超过0.3个滴度,在2~8℃保存24个月,两种病毒的病毒含量仍不发生明显改变,有效解决了常规保护剂活疫苗需冷冻运输、储存不便等问题;
3、本发明的耐热保护剂在保证耐热性能好、能有效保护活疫苗的前提下,还具有配方成分及配制方法简单、成本低、可实现大量生产等优点,有效解决了现耐热保护剂所存在的成分复杂和成本高等缺陷。
具体实施方式
下面通过具体实施例子对本发明一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征-猪伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂及其制备方法作进一步详细说明。
一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征-猪伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂,其按以下步骤制得:
1)高温灭菌:将明胶、大豆蛋白胨、蔗糖、海藻糖、聚乙烯吡咯酮、甘露醇溶于注射用水中,注射用水的量为总注射用水的1/2,并于110~116℃条件下高温灭菌10~20min,高温灭菌的条件优选为115℃,15min;
2)微孔滤膜过滤除菌:甘氨酸、维生素E溶于注射用水中,注射用水的量为总注射用水的1/2,用孔径为0.22μm微孔滤膜过滤除菌;
3)混合:将步骤1)、步骤2)制得的两种溶液液混合,制得本发明的耐热保护剂。
上述制备方法中各组分的用量见表1。
表1 本发明的耐热保护剂各实施例的配方表
应用本发明的耐热保护剂保存高致病性猪繁殖与呼吸综合征-猪伪狂犬病二联活疫苗的实施例
分别取检验合格的两种病毒液,按冻干后每头份PRRSV病毒含量不少于105TCID50、PRV病毒含量不少于5000TCID50的量,计算两种成分的配苗用量,置于同一灭菌容器内混合均匀,即为配苗用混合病毒抗原。
将本发明实施例1、2和3所制备的耐热保护剂与上述混合病毒抗原按1∶1比例充分摇匀,定量分装后立即进行冷冻干燥。同时设5%蔗糖脱脂乳保护剂疫苗作对照组。采用冻干曲线如下:
首先将冻干机预冷至5℃,将分装好的疫苗装入冻干机箱体内,再以1℃/min的速度降温至-45℃,在此温度下维持3个小时后,抽真空至5Pa后,再开始在1小时内升温至-5℃,在此温度下维持11个小时,之后以每小时12℃的速度升温至30℃,维持6小时加塞出箱;冻干全程为26小时。冻干后疫苗每头份PRRSV病毒含量应≥105TCID50,PRV病毒含量应≥5000TCID50。
1.病毒含量测定
1.1猪繁殖与呼吸综合征部分
将成品疫苗用无血清培养基稀释为0.02头份/0.1ml,与等量猪伪狂犬病病毒特异性阳性血清混合,37℃作用1小时,然后再做10倍系列稀释,取10-1、10-2、10-33个稀释度,分别接种于已长成单层Marc-145细胞的96孔细胞板,每个稀释度接种6孔,每孔0.1ml,在含5%CO2、37℃下培养箱培养观察3~5日,根据Reed-Muench法计算TCID50,每头份病毒含量应≥105TCID50,同时与对照组的病毒含量作比较,结果见表2。
1.2猪伪狂犬病部分
将成品疫苗用PBS稀释为0.2头份/0.1ml,然后用乳汉液再做10倍系列稀释,取10-3、10-4、10-53个稀释度,各接种鸡胚成纤维细胞4小瓶,每瓶0.1ml,补充维持液0.9ml,使之总量为1ml,在含5%CO2、37℃下培养箱培养观察5~7日,根据Reed-Muench法计算TCID50,每头份病毒含量应≥5000TCID50,同时与对照组的病毒含量作比较,结果见表2。
表2 各实施例耐热保护剂活疫苗冻干前后病毒含量变化 TCID50/头份
从试验结果可以看出,采用本发明耐热保护剂制备的高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬二联活疫苗冻干前后两种病毒损失率均不超过0.2个滴度。
2.疫苗保存期试验
将上述制得的混合病毒抗原分别置-15℃、2~8℃、37℃条件下保存,定期取出若干瓶,观察其性状变化,并按分别测定PRRSV和PRV的TCID50以监测疫苗病毒含量变化情况。结果3组耐热保护剂试验疫苗在-15℃或2~8℃条件下保存24个月、37℃条件下保存30天,其性状均未发生改变;病毒含量测定结果见表3~表8。
表3 疫苗在-15℃条件下保存12、18、24个月PRRSV病毒含量测定结果TCID50/头份
组别 | 基础效价 | 12个月 | 18个月 | 24个月 |
实施例1疫苗组 | 106.1 | 106.0 | 106.0 | 105.9 |
实施例2疫苗组 | 106.2 | 106.2 | 106.1 | 106.0 |
实施例3疫苗组 | 106.2 | 106.1 | 106.0 | 105.9 |
常规疫苗对照组 | 105.7 | 105.4 | 105.2 | 104.5 |
表4 疫苗在-15℃条件下保存12、18、24个月PRV病毒含量测定结果 TCID50/头份
组别 | 基础效价 | 12个月 | 18个月 | 24个月 |
实施例1疫苗组 | 104.3 | 104.3 | 104.0 | 104.0 |
实施例2疫苗组 | 104.4 | 104.5 | 104.3 | 104.2 |
实施例3疫苗组 | 104.3 | 104.2 | 104.1 | 104.0 |
常规疫苗对照组 | 104.0 | 103.8 | 103.7 | 103.3 |
表5 疫苗在2~8℃条件下保存12、18、24个月PRRSV病毒含量测定结果 TCID50/头份
组别 | 基础效价 | 12个月 | 18个月 | 24个月 |
实施例1疫苗组 | 106.1 | 106.0 | 105.8 | 105.6 |
实施例2疫苗组 | 106.2 | 106.1 | 106.0 | 105.8 |
实施例3疫苗组 | 106.2 | 106.0 | 105.8 | 105.7 |
常规疫苗对照组 | 105.7 | 105.3 | 104.4 | 103.9 |
表6疫苗在2~8℃条件下保存12、18、24个月PRV病毒含量测定结果 TCID50/头份
组别 | 基础效价 | 12个月 | 18个月 | 24个月 |
实施例1疫苗组 | 104.3 | 104.2 | 104.0 | 103.9 |
实施例2疫苗组 | 104.4 | 104.2 | 104.1 | 104.0 |
实施例3疫苗组 | 104.3 | 104.1 | 103.9 | 103.8 |
常规疫苗对照组 | 104.0 | 103.5 | <103.0 | <103.0 |
表7 疫苗在37℃条件下保存10、20、30天PRRSV病毒含量测定结果 TCID50/头份
组别 | 基础效价 | 10天 | 20天 | 30天 |
实施例1疫苗组 | 106.1 | 105.9 | 105.8 | 105.5 |
实施例2疫苗组 | 106.2 | 106.1 | 106.0 | 105.8 |
实施例3疫苗组 | 106.2 | 106.0 | 105.8 | 105.6 |
常规疫苗对照组 | 105.7 | 104.5 | 103.2 | <103.0 |
表8 疫苗在37℃条件下保存10、20、30天PRV病毒含量测定结果 TCID50/头份
组别 | 基础效价 | 10天 | 20天 | 30天 |
实施例1疫苗组 | 104.3 | 104.3 | 104.1 | 103.8 |
实施例2疫苗组 | 104.4 | 104.3 | 104.2 | 103.9 |
实施例3疫苗组 | 104.3 | 104.2 | 104.0 | 103.7 |
常规疫苗对照组 | 104.0 | <103.0 | <103.0 | <103.0 |
从以上试验结果可以看出,在不同环境温度条件下,本发明耐热保护剂对高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬二联活疫苗具有良好的保护效果,保护效果明显优于用常规5%蔗糖脱脂乳配制的保护剂对高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬二联活疫苗的保护效果。
上述实施例仅为本发明的优选实施案例不能以此来限定本发明的保护范围,本领域的技术人员在发明的基础上所做的任何非实质性的变化换及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (6)
1.一种高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂,其特征在于由按重量百分比计的以下组分组成:明胶0.8~1.2%、大豆蛋白胨4~6%、甘氨酸0.5~1.5%、蔗糖3~5%、海藻糖2~3%、聚乙烯吡咯酮1~2%、甘露醇0.5~1%、维生素E0.1~0.2%,余量为注射用水。
2.如权利要求1所述的高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂,其特征在于由按重量百分比计的以下组分组成:明胶1%、大豆蛋白胨5%、甘氨酸1%、蔗糖5%、海藻糖2%、聚乙烯吡咯酮2%、甘露醇0.8%、维生素E0.1%,余量为注射用水。
3.权利要求1或2所述的高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)高温灭菌:将明胶、大豆蛋白胨、蔗糖、海藻糖、聚乙烯吡咯酮、甘露醇溶于注射用水中,于110~116℃条件下高温灭菌10~20min;
2)微孔滤膜过滤除菌:甘氨酸、维生素E溶于注射用水中,用微孔滤膜过滤除菌;
3)混合:将步骤1)、步骤2)制得的两种溶液混合,制得耐热保护剂。
4.如权利要求3所述的高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂的制备方法,其特征在于:步骤1)高温灭菌的条件为115℃,15min。
5.如权利要求3所述的高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂的制备方法,其特征在于:步骤1)所使用的注射用水为总注射用水的1/2,步骤2)所使用的注射用水为总注射用水的1/2。
6.如权利要求3所述的高致病性猪繁殖与呼吸综合征-伪狂犬病二联活疫苗耐热保护剂的制备方法,其特征在于:步骤2)所使用的微孔滤膜的孔径为0.22μm。
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