KR20090128463A - 인플루엔자 백신 함유 동결 건조 제제, 및 그의 제조 방법 - Google Patents

인플루엔자 백신 함유 동결 건조 제제, 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 인플루엔자 백신의 안정성이 개선되어 있는 동결 건조 제제를 제공하는 것이다. 이하의 (A) 내지 (C)의 조건을 충족시키는 수용액을 동결 건조시킴으로써, 인플루엔자 백신의 안정성이 현저하게 개선된 동결 건조 제제를 얻는다: (A) (i) 인플루엔자 백신, (ii) 소수성 아미노산, 및 (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염을 포함하고, (B) 상기 (iii) 성분이, 얻어지는 동결 건조 제제의 총량에 대하여 20 내지 85 중량％가 되도록 배합되어 있고, 또한 (c) 상기 (iii) 성분을 구성하는 아르기닌과 그의 산 부가염의 비율을 조절함으로써 수용액의 pH가 8 내지 10으로 조정되어 있다.
인플루엔자 백신 함유 동결 건조 제제, 인플루엔자 백신 함유 동결 건조 제제의 제조 방법, 인플루엔자 백신

Description

인플루엔자 백신 함유 동결 건조 제제, 및 그의 제조 방법 {LYOPHILIZED PREPARATION COMPRISING INFLUENZA VACCINE, AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 인플루엔자 백신을 함유하는 동결 건조 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 인플루엔자 백신의 안정성이 개선되어 있는 동결 건조 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 동결 건조 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
인플루엔자는 인플루엔자 바이러스가 호흡기에 감염됨으로써 발생하는 병이다. 일반적으로 인플루엔자는 인플루엔자 바이러스 감염으로부터 1 내지 2 일 정도의 잠복 기간 후에 38 ℃ 이상의 발열이 나타나고, 두통, 전신 권태감, 관절통, 근육통 등의 전신 증상으로 이어지며, 기침이나 담 등의 호흡기 증상이 나타나며, 통상은 1 주 이내에 회복된다. 그러나, 인플루엔자는 고령자, 유아, 임부, 호흡기계나 순환기계에 만성 질환을 갖는 환자, 당뇨병 환자, 만성 신부전 환자 등이 인플루엔자에 걸리면, 폐렴이나 기관지염 등의 심한 합병증이 야기되고, 경우에 따라서는 죽음에 이르는 경우도 있다. 또한, 인플루엔자는 심각한 건강 피해를 초래하는 것만으로 그치지 않고, 감염력이 강하여 단기간에 집중적으로 많은 사람에게 감염되기 때문에, 사회적 및 경제적인 막대한 손실도 발생시킨다.
인플루엔자의 감염에 의한 건강 피해를 예방하고, 사회적 및 경제적인 손실을 감소시키기 위해서는, 인플루엔자 백신의 투여가 가장 효과적인 방법이다. 종래 인플루엔자 백신의 제제로서, 주사제로서 사용되는 액제 및 점비제로서 사용되는 동결 제제가 알려져 있지만, 현재 시점에서 안정성이 우수한 건조 제제는 시판되고 있지 않다(예를 들면, 비특허 문헌 1 참조).
인플루엔자 백신을 액제 형태로 유통시키는 경우, 인플루엔자 백신의 실활을 막기 위해서 유통 및 보존시에 항상 저온 관리하는 것, 즉, 콜드 체인(cold chain)이 불가결하다. 또한, 인플루엔자 백신을 동결 제제의 형태로 유통시키는 경우에도, 제제를 안정적으로 유지하기 위해서 유통 및 보존시에 동결 상태를 유지하는 것이 요구된다. 이와 같이 액제나 동결 제제로 제제화된 인플루엔자 백신은 수송이나 보존에 있어서 고도의 온도 관리가 필요하기 때문에(비특허 문헌 2 참조), 공급 전력이 부족한 지역이나 저온 수송 수단을 갖고 있지 않은 지역에 이러한 인플루엔자 백신의 활성을 유지한 채로 유통시키는 것은 곤란하다.
이러한 액제나 동결 제제의 결점을 극복하기 위해서는, 인플루엔자 백신을 건조 제제의 형태로 유통시키는 것이 효과적이다. 따라서, 최근 인플루엔자 백신의 동결 건조 제제에 대하여, 락토오스 또는 트레할로오스를 배합하여 제제화하는 기술이 제안되어 있지만, 안정성에 대해서는 개시되어 있지 않다(비특허 문헌 3 참조).
인플루엔자 백신은 다른 백신과 동일하게 열에 대한 감수성이 높고, 고온 또는 응고점 이하에서는 활성이 손상되어 버리는 것을 알 수 있었고(비특허 문헌 2 참조), 단순히 건조 처리나 동결 건조 처리를 행하더라도, 제조시에 또는 보존시에 경시적으로 인플루엔자 백신의 활성이 저하된다는 문제점이 있다. 이것을 극복할 수 있는 기술은 아직 발견하지 못하였고, 오늘까지 인플루엔자 백신의 건조 제제의 실용화에 성공한 예는 보고되어 있지 않다.
비특허 문헌 1: [Deborah A. Buonagurio et al., Vaccine, Vol. 24(2006), 2151-2160].
비특허 문헌 2: [Stephen E. Zweig, Vaccine, Vol.24(2006), 5977-5985].
비특허 문헌 3: [Robert J. Garmise et al., AAPS PharmSciTech 2006; 7(1) Article 19, E1-E7].
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명은 상기 배경 기술을 감안하여 이루어진 것이고, 인플루엔자 백신의 안정성이 개선되어 있는 동결 건조 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 인플루엔자 백신 함유 동결 건조 제제의 제조에 있어서, 하기의 (A) 내지 (C)의 조건을 충족시키는 수용액을 동결 건조시킴으로써, 인플루엔자 백신의 안정성이 현저하게 개선된 동결 건조 제제가 얻어지는 것을 발견하였다.
(A) (i) 인플루엔자 백신, (ii) 소수성 아미노산, 및 (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염을 포함한다.
(B) 상기 (iii) 성분이, 얻어지는 동결 건조 제제의 총량에 대하여 20 내지 85 중량％가 되도록 배합되어 있다.
(c) 상기 (iii) 성분을 구성하는 아르기닌과 그의 산 부가염의 비율을 조절함으로써 수용액의 pH가 8 내지 10으로 조정되어 있다.
본 발명은 이들 발견에 기초하여 추가로 개량을 거듭함으로써 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 하기에 게시된 인플루엔자 백신 함유 동결 건조 제제를 제공한다.
항 1. 인플루엔자 백신을 포함하는 동결 건조 제제로서,
(i) 인플루엔자 백신, (ii) 소수성 아미노산, (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염을 포함하는 수용액을 동결 건조시켜 얻어지고,
(iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염의 배합 비율이 동결 건조 제제의 총량에 대하여 20 내지 85 중량％이고, 또한 아르기닌과 그의 산 부가염의 양자의 비율이 상기 수용액의 액성을 pH 8 내지 10으로 하는 범위 내인 것을 특징으로 하는 동결 건조 제제.
항 2. 항 1에 있어서, (i) 인플루엔자 백신이 탈염 처리되어 이루어지는 것인 동결 건조 제제.
항 3. 항 1에 있어서, (ii) 소수성 아미노산이 페닐알라닌이거나 또는 발린, 류신 및 이소류신 중 1종 이상과 페닐알라닌의 조합인 동결 건조 제제.
항 4. 항 1에 있어서, 동결 건조 제제의 총량당 (ii) 소수성 아미노산이 14 내지 75 중량％의 비율로 포함되는 동결 건조 제제.
항 5. 항 1에 있어서, (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염이 아르기닌 및 그의 염산염인 동결 건조 제제.
항 6. 항 1에 있어서, 아르기닌 1 중량부에 대하여 아르기닌의 산 부가염이 1 내지 20 중량부의 비율로 포함되어 있는 동결 건조 제제.
항 7. 항 1에 있어서, 상기 (i) 내지 (iii) 성분의 합계량이 동결 건조 제제의 총량당 80 내지 100 중량％인 동결 건조 제제.
항 8. 항 1에 있어서, 사용시에 용해시키는 타입의 주사제인 동결 건조 제제.
항 9. 항 1에 있어서, 경폐 투여용 의약 제제인 동결 건조 제제.
항 10. 항 1에 있어서, 점비 투여용 의약 제제인 동결 건조 제제.
또한, 본 발명은 하기에 게시된 인플루엔자 백신을 포함하는 동결 건조 제제의 제조 방법을 제공한다.
항 11. (i) 인플루엔자 백신, (ii) 소수성 아미노산, 및 (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염을 포함하는 수용액으로서, 상기 수용액 중의 (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염의 함유량이, 제조되는 동결 건조 제제의 총량에 대하여 20 내지 85 중량％에 상당하는 양이고, 또한 pH 8 내지 10인 수용액을 제조하는 제1 공정, 및
상기 공정에서 제조된 수용액을 동결 건조시키는 제2 공정
을 포함하는, 인플루엔자 백신을 포함하는 동결 건조 제제의 제조 방법.
항 12. 항 11에 있어서, (i) 인플루엔자 백신이 탈염 처리되어 이루어지는 것인 제조 방법.
항 13. 항 11에 있어서, (ii) 소수성 아미노산이 페닐알라닌이거나 또는 발린, 류신 및 이소류신 중 1종 이상과 페닐알라닌의 조합인 것인 제조 방법.
항 14. 항 11에 있어서, 상기 제1 공정에서 이용되는 수용액 중의 (ii) 소수성 아미노산의 함유량이, 제조되는 동결 건조 제제의 총량에 대하여 14 내지 75 중량％에 상당하는 양인 제조 방법.
항 15. 항 11에 있어서, (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염이 아르기닌 및 그의 염산염인 제조 방법.
항 16. 항 11에 있어서, 상기 제1 공정에서 이용되는 수용액에 있어서, 아르기닌 1 중량부에 대하여 아르기닌의 산 부가염이 1 내지 20 중량부의 비율로 포함되어 있는 제조 방법.
항 17. 항 11에 있어서, 상기 제1 공정에서 이용되는 수용액 중의 상기 (i) 내지 (iii) 성분의 합계 함유량이, 제조되는 동결 건조 제제의 총량에 대하여 80 내지 100 중량％에 상당하는 양인 제조 방법.
<발명의 효과>
본 발명의 동결 건조 제제에 따르면, 인플루엔자 백신의 활성을 보존 중에 안정적으로 유지할 수 있기 때문에, 종래의 제제에 비해 유통 및 보관을 용이하게 행할 수 있다.
또한, 본 발명의 동결 건조 제제는 사용시에 주사용수에 용해시켜 주사제로서 사용할 수도 있고, 또한 그대로 경폐 투여제나 점비제로서 사용할 수도 있기 때 문에, 각종 투여 형태에 적응시킬 수 있다는 이점도 있다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 명세서에 있어서, pH는 25 ℃에서 측정되는 값이다.
본 발명의 동결 건조 제제는 (i) 인플루엔자 백신, (ii) 소수성 아미노산, 및 (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염을 포함하고, 또한 상기 (iii) 성분이 특정 배합 비율이면서 상기 (iii) 성분을 구성하는 아르기닌 및 그의 산 부가염의 양자의 비율이 특정 범위를 만족시키는 것을 특징으로 하는 것이다.
본 발명의 동결 건조 제제에 배합되는 인플루엔자 백신(이하, 간단히 (i) 성분이라 표기하는 경우도 있음)으로서는, 발육 계란에서 증식시킨 바이러스 입자를 정제 후 제조되는 서브유닛 백신이나 스플리트 백신의 하나인 인플루엔자 HA(헤마글루티닌) 백신이 바람직하다. 단, 조직 배양 유래의 인플루엔자 백신일 수도 있다. 또한, 인플루엔자 바이러스를 약독화시킨(attenuated) 생백신, 면역원성을 유지시킨 채로 무독화한 성분 백신, 또는 바이러스 입자 전체를 불활성화한 전체 입자 백신일 수도 있다. 또한, 본 발명에서 사용되는 인플루엔자 백신은 A형주 및 B형주 중 어느 하나 또는 둘다의 인플루엔자 바이러스로부터 제조된 것일 수도 있지만, A형주 및 B형주 둘다의 인플루엔자 바이러스로부터 제조된 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 인플루엔자 백신은 공지된 제조 방법에 따라서 제조된 것을 사용할 수도 있고, 또한 시판되고 있는 것을 사용할 수도 있다.
또한, 제조하거나 또는 시판되고 있는 인플루엔자 백신이 용액 또는 분말상으로서 완충제나 보존제 등의 염류가 포함되어 있는 경우에는, 상기 인플루엔자 백신을 미리 탈염 처리하여 탈염해 둔 것이 바람직하다. 이와 같이 탈염 처리해 둠으로써, 본 발명의 동결 건조 제제에 있어서의 인플루엔자 백신의 안정성을 한층 효과적으로 향상시키는 것이 가능해진다. 인플루엔자 백신을 탈염 처리하는 방법으로서는, 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 한외여과법, 침전법, 이온 교환법, 투석법 등을 들 수 있다. 또한, 탈염 처리시의 인플루엔자 백신의 활성 저하를 억제하는 관점에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 아르기닌 등의 알칼리성 물질에 의해서 pH 8 내지 10, 바람직하게는 pH 8 내지 9로 조정되어 있는 수용액을 사용하여 탈염하는 것이 바람직하다. 특히, 탈염 처리할 때에 사용되는 용액은, 본 발명의 동결 건조 제제의 제조에 있어서 동결 건조에 사용되는 용액과, 인플루엔자 백신을 포함하지 않는 것 이외에는 동일한 조성의 용액이 바람직하다.
본 발명의 동결 건조 제제에 있어서의 (i) 성분의 배합 비율로서는, 상기 동결 건조 제제의 적용 방법 등에 따라서 적절하게 설정되지만, 예를 들면 상기 동결 건조 제제의 총량에 대하여 0.3 내지 60 중량％, 바람직하게는 1 내지 50 중량％, 더욱 바람직하게는 2 내지 40 중량％, 보다 더 바람직하게는 3 내지 30 중량％, 특히 바람직하게는 3 내지 20 중량％가 되는 범위를 들 수 있다.
본 발명의 동결 건조 제제에 포함되는 소수성 아미노산(이하, 간단히 (ii) 성분이라 표기하는 경우도 있음)으로서는, 구체적으로는 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌 등의 단백질 구성 아미노산을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 이들 소수성 아미노산은 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 본 발명에 있어서 소수성 아미노산으로서, 바람직하게는 페닐알라닌 단독 또는 발린, 류신 및 이소류신 중 1종 이상과 페닐알라닌의 조합을 들 수 있다.
본 발명의 동결 건조 제제에 있어서의 (ii) 성분의 배합 비율로서는, 상기 (ii) 성분의 종류, 상기 동결 건조 제제의 적용 방법 등에 따라서 적절하게 설정되지만, 예를 들면 상기 동결 건조 제제의 총량에 대하여 14 내지 75 중량％, 바람직하게는 20 내지 75 중량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 70 중량％, 보다 더 바람직하게는 25 내지 65 중량％, 특히 바람직하게는 30 내지 60 중량％가 되는 범위를 들 수 있다.
본 발명의 동결 건조 제제에는, 추가로 아르기닌 및 그의 산 부가염(이하, 간단히 (iii) 성분이라 표기하는 경우도 있음)이 포함된다. 즉, 본 발명의 동결 건조 제제는 아르기닌과 그의 산 부가염을 조합하여 배합하는 것을 필수로 한다.
본 발명에서 사용되는 아르기닌의 산 부가염으로서는, 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 염산염, 질산염, 황산염 등의 무기산 부가염; 및 아세트산염 등의 유기산 부가염이 예시된다. 본 발명에 있어서 아르기닌의 산 부가염으로서, 바람직하게는 아르기닌 염산염을 들 수 있다. 본 발명에서는, 아르기닌의 산 부가염은 1종의 것을 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상의 것을 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 동결 건조 제제에서는, (iii) 성분이 총량(즉, 아르기닌 및 그의 산 부가염의 합계량)에서, 상기 동결 건조 제제의 총량에 대하여 20 내지 85 중량％가 되는 배합 비율로 포함된다. 이러한 배합 비율로 (iii) 성분을 함유함으로써, 보존시의 인플루엔자 백신의 활성 저하를 억제할 수 있어, 안정성이 우수한 제제를 공급하는 것이 가능해진다. 바람직하게는 (iii) 성분의 배합 비율은 상기 동결 건조 제제의 총량에 대하여 20 내지 80 중량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 75 중량％, 보다 더 바람직하게는 25 내지 70 중량％, 특히 바람직하게는 30 내지 65 중량％를 들 수 있다.
또한, (iii) 성분은 상기 배합 비율을 충족시키고, 또한 (iii) 성분 중의 아르기닌 및 그의 산 부가염의 비율이, 동결 건조에 사용되는 수용액의 pH가 8 내지 10의 범위 내가 되도록 설정된다. 즉, 아르기닌은 알칼리성을 나타내고, 아르기닌의 산 부가염은 산성을 나타내기 때문에, (iii) 성분이 상기 배합 비율을 충족시키는 범위 내에서, 아르기닌과 아르기닌의 산 부가염의 비율을 조절함으로써, 동결 건조에 사용되는 수용액의 액성을 상기 범위로 조정한다. 이와 같이 아르기닌 및 그의 산 부가염을 이용하여, 동결 건조에 사용되는 수용액의 액성을 상기 범위가 되도록 조정함으로써, 인플루엔자 백신의 보존 안정성을 개선할 수 있다. 보다 바람직하게는 아르기닌 및 그의 산 부가염의 비율이, 동결 건조에 사용되는 수용액의 pH를 8 내지 9의 범위가 되도록 설정할 수 있다. 여기서, 동결 건조에 사용되는 수용액이란, 동결 건조 제제의 제조에 있어서 동결 건조에 사용되는 수용액, 즉, 정제수에 본 발명의 동결 건조 제제의 전체 함유 성분을 첨가한 수용액이다. 본 발명에서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 동결 건조에 사용되는 수용액은, 이 수용액 1 mL당 동결 건조 제제의 총 중량(전체 배합 성분의 합계량) 0.2 내지 20 mg, 바람직하게는 0.4 내지 20 mg, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 15 mg, 보다 더 바람직하게는 0.6 내지 12.5 mg, 특히 바람직하게는 1 내지 10 mg에 상당하는 양이 포함되도록 설정된다.
(iii) 성분에 있어서의 아르기닌 및 그의 산 부가염의 비율에 대해서는, 동결 건조에 사용되는 수용액의 액성을 상기 범위 내로 할 수 있는 한 특별히 한정되지 않고, 산 부가염의 종류나 배합되는 상기 (ii) 성분의 종류 등에 따라서 적절하게 설정된다. 구체적으로는, 아르기닌 1 중량부에 대하여 아르기닌의 산 부가염이 1 내지 20 중량부, 바람직하게는 1 내지 15 중량부, 더욱 바람직하게는 1.25 내지 12.5 중량부, 보다 더 바람직하게는 1.5 내지 12.5 중량부, 특히 바람직하게는 2 내지 10 중량부가 되는 비율이 예시된다.
본 발명의 동결 건조 제제에는, 상기 (i) 내지 (iii) 성분뿐 아니라 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서, 추가로 아르기닌 이외의 친수성 아미노산(이하, 간단히 (iv) 성분이라 표기하는 경우도 있음)을 함유할 수도 있다. 친수성 아미노산으로서는, 친수성 측쇄를 갖는 아미노산이면, 단백질 구성 아미노산인가 아닌가의 차이에 상관없이, 어느 아미노산일 수도 있다. 친수성 아미노산으로서는, 구체적으로는 리신, 히스티딘 등의 염기성 아미노산; 세린, 트레오닌 등의 중성 히드록시아미노산; 아스파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산; 아스파라긴, 글루타민 등의 아미드형 아미노산; 글리신, 알라닌, 시스테인, 티로신 등의 그 밖의 아미노산 등을 들 수 있다. 이들 친수성 아미노산 중에서 바람직하게는 알라닌 및 글리신을 들 수 있다. 이들 친수성 아미노산은 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 동결 건조 제제에 상기 친수성 아미노산을 배합하는 경우, 그의 배합 비율에 대해서도 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 상기 동결 건조 제제의 총량에 대하여 5 내지 50 중량％, 바람직하게는 5 내지 40 중량％, 더욱 바람직하게는 5 내지 30 중량％, 보다 더 바람직하게는 5 내지 25 중량％, 특히 바람직하게는 10 내지 25 중량％를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 동결 건조 제제에서는, 인플루엔자 백신에 대한 안정화 효과를 한층 현저하게 하기 위해서는, 상기 (iv) 성분을 포함하지 않는 경우에는 상기 (i) 내지 (iii) 성분의 합계량이, 또는 상기 (iv) 성분을 포함하는 경우에는 상기 (i) 내지 (iv) 성분의 합계량이, 상기 동결 건조 제제의 총량에 대하여 80 내지 100 중량％, 바람직하게는 85 내지 100 중량％, 더욱 바람직하게는 90 내지 100 중량％, 보다 더 바람직하게는 95 내지 100 중량％, 특히 바람직하게는 100 중량％인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 동결 건조 제제에는, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 것을 한도로 하여, 포도당 등의 단당류; 자당, 맥아당, 젖당, 트레할로오스 등의 이당류; 만니톨 등의 당 알코올; 시클로덱스트린 등의 올리고당류; 덱스트란 40이나 풀루란 등의 다당류; 폴리에틸렌글리콜 등의 다가 알코올; 카프르산나트륨 등의 지방산염; 인간 혈청 알부민; 무기염; 젤라틴; 계면활성제; 완충제 등을 포함할 수 있다. 계면활성제에는, 통상 의약품에 이용되는 계면활성제라면, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제의 차이에 상관없다. 또한, 본 발명의 동결 건조 제제에는, 필요에 따라서 어쥬번트가 더 포함될 수도 있다.
본 발명의 동결 건조 제제는 정제수에 소정량의 (i) 내지 (iii) 성분을 첨가하고, 필요에 따라서 (iv) 성분 및 다른 첨가 성분을 더 첨가하여, 이것을 동결 건조 처리시킴으로써 제조된다. 구체적으로는, 하기 제1 공정 및 제2 공정을 거쳐 본 발명의 동결 건조 제제를 제조할 수 있다.
제1 공정: (i) 인플루엔자 백신, (ii) 소수성 아미노산, 및 (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염을 포함하는 수용액으로서, 상기 수용액 중의 (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염의 함유량이, 제조되는 동결 건조 제제의 총량에 대하여 20 내지 85 중량％에 상당하는 양이고, 또한 pH 8 내지 10인 수용액을 제조한다.
제2 공정: 상기 제1 공정에서 제조된 수용액을 동결 건조시킴으로써 동결 건조 제제를 얻는다.
상기 제1 공정에서 제조된 수용액이 동결 건조 처리됨으로써 목적물인 동결 건조 제제가 얻어진다. 그 때문에, 상기 제1 공정에서는, 수용액에 포함되는 성분 중, 동결 건조에 의해 제거되는 것을 제외한 각 성분의 비율이, 제조 대상이 되는 동결 건조 제제에 포함되는 각 성분의 비율과 동일해지도록, 동결 건조에 사용되는 수용액을 제조한다. 또한, 상술한 바와 같이, 상기 제1 공정에서 제조되는 수용액의 상기 액성의 조정은 아르기닌과 아르기닌의 산 부가염의 비율을 조절함으로써 행해진다.
본 발명의 동결 건조 제제는 동결 건조 처리에 의해서 얻어지는 건조 고체(동결 건조 케이크) 그 자체일 수도 있고, 또한 상기 건조 고체를 분말화한 것일 수도 있다.
본 발명의 동결 건조 제제의 투여 형태에 대해서는, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 사용시에 희석액(주사용액)에 용해시켜 주사제로서 피하 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 동결 건조 제제는 희석액에 용해시켜 액제로 하여, 경폐 투여용 또는 점비 투여용 의약 제제로서 경폐 투여 또는 비강내 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 동결 건조 제제는 공기의 충격을 부여함으로써 미분말화하고, 경폐 투여용 또는 점비 투여용 의약 제제로 할 수 있는 경우에는, 공기의 충격을 부여할 수 있는 건조 분말 흡입 장치를 이용하여 그대로 경폐 투여 또는 비강내 투여할 수도 있다.
본 발명의 동결 건조 제제의 투여 방법에 대해서는, 대상자의 연령 등에 따라서 적절하게 설정되지만, 예를 들면 인플루엔자 백신 3 내지 300 μg에 상당하는 양의 동결 건조 제제를 1회, 또는 약 1 내지 4 주간의 간격을 두고 2회 투여할 수 있다.
본 발명의 동결 건조 제제는, 사용시에 희석액에 용해시키지 않고 그대로 투여되는 경우에는, 사용 간편성의 관점에서 단회 투여량(1회 투여량)으로 나누어 용기에 수용되어 있는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 동결 건조 제제는, 사용시에 희석액에 용해시켜 투여되는 경우에는, 단회 투여량으로 나누어 용기에 수용될 수도 있고, 또는 복수회의 투여량이 통합되어 용기에 수용될 수도 있다.
본 발명의 동결 건조 제제는 종래의 주사제로서 사용되는 인플루엔자 백신 함유 제제에 비해, 배합되는 부형제의 양이 감소되어 있기 때문에, 1개의 용기에 수용되는 동결 건조 제제의 배합량이 적다는 특징이 있다. 본 발명에 있어서, 1개의 용기에 수용되는 동결 건조 제제의 배합량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 0.1 내지 10 mg, 바람직하게는 0.15 내지 8 mg, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 6 mg, 보다 더 바람직하게는 0.25 내지 5 mg, 특히 바람직하게는 0.3 내지 5 mg을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 등에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
참고예 1 인플루엔자 백신의 탈염 조건의 검토
인플루엔자 HA 백신 용액의 탈염 처리 조건에 대하여 검토하였다. 구체적으로는 인플루엔자 HA 백신 용액으로서, 인플루엔자 HA 백신「세이켄」(판매명, 덴카 세이켄 제조, Lot No.308-A)을 사용하고, 이것을 비바스핀(VIVASPIN) 4 mL 농축기(자리토리우스 제조)에 적량 넣어 3000 rpm에서 30 분간 원심 분리를 행하였다. 이어서, 표 1에 나타내는 조성의 용액을 각각 비바스핀 농축기에 첨가하여 3000 rpm에서 30 분간 원심 분리를 행하였다. 이 조작을 총 3회 반복하였다.
이렇게 하여 탈염된 인플루엔자 HA 백신의 활성(HA값)에 대하여 이하의 방법에 따라서 측정하였다.
<인플루엔자 HA 백신의 활성 측정>
1.5 부피％ 닭 적혈구 부유액의 제조
닭 보존 혈액(닛본 바이오테스트 겡뀨쇼 제조)을 시험관에 넣어 900 g에서 5 분간 원심 분리를 행한 후, 상청과 백혈구층을 제거하였다. 이어서, 하기 조성의 희석액(1/200 몰/L 인산 완충 염화나트륨액(pH 7.2))을 시험관 내의 적혈구에 첨가하여 교반한 후, 원심 분리를 행하여 상청을 제거하였다. 이 조작을 3회 반복하였다. 피펫으로 시험관 중의 적혈구를 취하고, 희석액이 들어간 용기에 넣어 혼화하여 5 부피％ 닭 적혈구 부유액을 제조하였다.
Figure 112009061561158-PCT00001
2. HA값의 측정
마이크로플레이트 상에 각종 농도의 인플루엔자 HA 백신 용액을 50 μl 넣고, 그 후 0.5 부피％ 닭 적혈구 부유액을 50 μl 넣었다(2단계 희석법). 마이크로플레이트를 잘 혼화하고, 실온에서 1 시간 정치한 후, 적혈구를 완전 응집시킨 인플루엔자 HA 백신의 최종 희석 배수를 HA값으로 하였다.
얻어진 결과를 표 1에 나타내었다. 이 결과로부터, 인플루엔자 HA 백신은 pH 7 이하의 용액으로 탈염 처리하면 그 활성이 손상되지만, pH 8 내지 9의 용액으로 탈염 처리하면 그 활성을 안정적으로 유지할 수 있는 것이 확인되었다.
Figure 112009061561158-PCT00002
시험예 1 인플루엔자 백신의 안정성 평가
인플루엔자 HA 백신 용액으로서, 인플루엔자 HA 백신「세이켄」(판매명, 덴카 세이켄 제조, Lot No. 308-A)을 사용하여, 이것을 비바스핀 4 mL 농축기(자리토리우스 제조)에 1 mL(인플루엔자 HA 백신 90 μg에 상당) 넣어 3000 rpm에서 30 분간 원심 분리를 행하였다. 이어서, 표 2에 나타내는 조성의 용액을 각각 비바스핀 농축기에 첨가하여 3000 rpm에서 30 분간 원심 분리를 행하였다. 이 조작을 총 3회 반복하였다. 최종적으로 농축ㆍ탈염(완충액 교환)된 용액은 표 2에 나타내는 조성의 용액이 되고, 용량은 최초 용량(1 ml)으로 하였다. 이 얻어진 용액을 유리 바이알에 0.5 mL 충전시키고, 동결 건조를 행하여 동결 건조물을 얻었다.
Figure 112009061561158-PCT00003
이렇게 하여 얻어진 동결 건조 제제를 유리 바이알 중에 밀전시킨(encapsulated) 상태로 하고, 25 ℃/60 ％ RH의 어두운 곳에서 4 주간 보존하였다. 제조 직후, 보존 후 1, 2, 3 및 4 주 후에 있어서, 동결 건조 제제 중의 인플루엔자 HA 백신의 HA값을 상기 참고예 1과 동일한 방법으로 측정하였다.
결과를 표 3에 나타내었다. 단순히 수산화나트륨이나 아르기닌만을 이용하여 pH를 8로 조정한 페닐알라닌 함유 용액을 사용하여도, 보존시의 인플루엔자 HA 백신의 활성 저하를 억제할 수는 없었다(비교예 1 및 2). 또한, 소수성 아미노산인 페닐알라닌을 첨가하지 않고, 아르기닌 및 아르기닌 염산염을 첨가하여 pH를 8로 조정한 용액을 사용하여도, 인플루엔자 HA 백신의 활성의 저하는 억제할 수 없었다(비교예 3). 또한, 페닐알라닌, 염기성 아미노산인 히스티딘 및 아르기닌을 조합하여 배합하여 pH를 8로 조정한 용액을 사용하여도, 인플루엔자 HA 백신의 활성 저하를 억제할 수는 없었다.
이에 대하여, 동결 건조 제제의 제조에 사용되는 용액에, 하기 (1) 내지 (3)의 조건을 충족시킴으로써, 최종적으로 제조되는 동결 건조 제제에 있어서 인플루엔자 HA 백신의 활성이 안정적으로 유지되는 것이 확인되었다.
(1) 소수성 아미노산, 아르기닌 및 아르기닌산 부가염을 배합하는 것, (2) 아르기닌과 아르기닌산 부가염의 비율을 상기 용액의 pH가 8이 되도록 설정하는 것, 및 (3) 아르기닌 및 아르기닌산 부가염의 합계량이, 동결 건조 제제에 대하여 소정 농도 이상이 되도록 설정하는 것.
Figure 112009061561158-PCT00004

Claims (17)

  1. 인플루엔자 백신을 포함하는 동결 건조 제제로서,
    (i) 인플루엔자 백신, (ii) 소수성 아미노산, (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염을 포함하는 수용액을 동결 건조시켜 얻어지고,
    (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염의 배합 비율이 동결 건조 제제의 총량에 대하여 20 내지 85 중량％이고, 또한 아르기닌과 그의 산 부가염의 양자의 비율이 상기 수용액의 액성을 pH 8 내지 10으로 하는 범위 내인 것을 특징으로 하는 동결 건조 제제.
  2. 제1항에 있어서, (i) 인플루엔자 백신이 탈염 처리되어 이루어지는 것인 동결 건조 제제.
  3. 제1항에 있어서, (ii) 소수성 아미노산이 페닐알라닌이거나 또는 발린, 류신 및 이소류신 중 1종 이상과 페닐알라닌의 조합인 동결 건조 제제.
  4. 제1항에 있어서, 동결 건조 제제의 총량당 (ii) 소수성 아미노산이 14 내지 75 중량％의 비율로 포함되는 동결 건조 제제.
  5. 제1항에 있어서, (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염이 아르기닌 및 그의 염 산염인 동결 건조 제제.
  6. 제1항에 있어서, 아르기닌 1 중량부에 대하여 아르기닌의 산 부가염이 1 내지 20 중량부의 비율로 포함되어 있는 동결 건조 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 (i) 내지 (iii) 성분의 합계량이 동결 건조 제제의 총량당 80 내지 100 중량％인 동결 건조 제제.
  8. 제1항에 있어서, 사용시에 용해시키는 타입의 주사제인 동결 건조 제제.
  9. 제1항에 있어서, 경폐 투여용 의약 제제인 동결 건조 제제.
  10. 제1항에 있어서, 점비 투여용 의약 제제인 동결 건조 제제.
  11. (i) 인플루엔자 백신, (ii) 소수성 아미노산, 및 (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염을 포함하는 수용액으로서, 상기 수용액 중의 (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염의 함유량이, 제조되는 동결 건조 제제의 총량에 대하여 20 내지 85 중량％에 상당하는 양이고, 또한 pH 8 내지 10인 수용액을 제조하는 제1 공정, 및
    상기 공정에서 제조된 수용액을 동결 건조시키는 제2 공정
    을 포함하는, 인플루엔자 백신을 포함하는 동결 건조 제제의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, (i) 인플루엔자 백신이 탈염 처리되어 이루어지는 것인 제조 방법.
  13. 제11항에 있어서, (ii) 소수성 아미노산이 페닐알라닌이거나 또는 발린, 류신 및 이소류신 중 1종 이상과 페닐알라닌의 조합인 것인 제조 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 제1 공정에서 이용되는 수용액 중의 (ii) 소수성 아미노산의 함유량이, 제조되는 동결 건조 제제의 총량에 대하여 14 내지 75 중량％에 상당하는 양인 제조 방법.
  15. 제11항에 있어서, (iii) 아르기닌 및 그의 산 부가염이 아르기닌 및 그의 염산염인 제조 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 제1 공정에서 이용되는 수용액에 있어서, 아르기닌 1 중량부에 대하여 아르기닌의 산 부가염이 1 내지 20 중량부의 비율로 포함되어 있는 제조 방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 제1 공정에서 이용되는 수용액 중의 상기 (i) 내지 (iii) 성분의 합계 함유량이, 제조되는 동결 건조 제제의 총량에 대하여 80 내지 100 중량％에 상당하는 양인 제조 방법.
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