JPWO2017090769A1 - インフルエンザワクチン乾燥製剤、及び、インフルエンザワクチン乾燥製剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、インフルエンザワクチン液剤を流通させる場合、インフルエンザワクチンの失活を防ぐため、流通及び保存の全工程で温度管理(いわゆるコールドチェーン)が必要となる。インフルエンザは地域により時期は異なるが、世界中で流行しており、温度管理が難しい国や地域に、インフルエンザワクチン抗原の活性を維持したまま、流通させることは困難である。
しかしながら、インフルエンザウイルス粒子はステロール含有量が高く、一般的に安定であるが、ウイルス粒子を粉砕し、ウイルス粒子の脂質物質を除去して、ウイルスタンパク質を分離又は精製した場合、保存期間中に経時的に力価が低下する等の問題が生じる。このようにスプリットワクチン及びサブユニットワクチンは必ずしも安定とはいえないことから、インフルエンザワクチン抗原の活性を維持するため、流通及び保存の全工程で温度管理が必要となっている。
例えば、特許文献1には、インフルエンザウイルスを、増粘剤とともに噴霧乾燥し、粒子を製造することがすることが開示されている。例えば、特許文献2には、抗原を種々の添加剤とともに噴霧乾燥し、紛体を製造することが開示されている。例えば、特許文献3には、安定化剤としてスクロース、結合剤としてデキストラン、賦形剤としてキサンタンガムを含む溶液を凍結乾燥することにより、インフルエンザ生ワクチンである弱毒化インフルエンザウイルスを安定化した医薬組成物が提案されている。例えば、特許文献4には、安定化剤として、疎水性アミノ酸(フェニルアラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン)及びアルギニン塩酸塩を含む溶液を凍結乾燥することにより、インフルエンザHAワクチンを安定化した医薬組成物が提案されている。
また、本発明は、インフルエンザワクチン乾燥製剤の製造工程においても、そこに含まれるインフルエンザワクチン抗原の活性低下を生じることなく、インフルエンザワクチン乾燥製剤を製造する方法を提供することを目的とする。
また、このようなインフルエンザワクチン乾燥製剤は、安価に供給されうる二糖とアミノ酸によりインフルエンザワクチンが安定化されているため、このようなインフルエンザワクチン乾燥製剤もまた、安定に供給されうるものである。
上記二糖は、トレハロース、イソマルト、スクロース、マルトース、メリビオース、パラチノース及びラクチュロースからなる群より選択される少なくとも1種以上であることが好ましい。
上記アミノ酸は、アルギニン、リジン、プロリン、トレオニン、オルニチン、アラニン、システイン、フェニルアラニン、グリシン、ヒドロキシプロリン、及び、それらの塩からなる群より選択される1種以上であることが好ましい。
上記インフルエンザウイルス抗原は、不活化抗原であることが好ましく、上記不活化抗原は、スプリットワクチン抗原又はサブユニットワクチン抗原であることが好ましく、なかでも、上記不活化抗原は、スプリットワクチン抗原であることが好ましい。
また、本発明は、インフルエンザワクチン抗原、二糖、及び、アミノ酸を含有するインフルエンザワクチン抗原含有水溶液を、乾燥するインフルエンザワクチン乾燥製剤の製造方法であって、上記アミノ酸は、アルギニン、リジン、プロリン、トレオニン、オルニチン、アラニン、システイン、フェニルアラニン、グリシン、ヒドロキシプロリン、及び、それらの塩からなる群より選択される1種以上であるインフルエンザワクチン乾燥製剤の製造方法でもある。
以下に、本発明を詳細に説明する。
ここにいう「乾燥製剤」とは、含水率が15質量%以下である製剤を意味する。上記乾燥製剤のうち、含水率が、10質量%以下であるものを、特に、低含水率乾燥製剤という。
なお、ここにいう「含水率」とは、第十六改正日本薬局方、一般試験法、乾燥減量法(以下、単に乾燥減量法ともいう)に従い求める。すなわち、本発明のインフルエンザワクチン乾燥製剤の試験片を105℃、3時間の条件で加熱したときの質量の減少割合により求める。
本発明のインフルエンザワクチン乾燥製剤は、固形製剤であることが好ましい。ここにいう固形製剤とは、室温(25℃)で固体である医薬品調製物、すなわち、流動性を有しない医薬品調製物を意味する。
上記不活化抗原としては、例えば、発育鶏卵でウイルス粒子を増殖させた後、有機溶媒や界面活性剤を用いてウイルス粒子を粉砕し、種類に応じてウイルスタンパク質を分離又は精製して調製されたスプリットワクチン抗原又はサブユニットワクチン抗原であることが好ましく、スプリットワクチン抗原であることがより好ましい。
上記インフルエンザワクチン抗原は2種類以上のワクチン抗原を含有してもよく、単一のワクチン抗原を含有してもよい。
本明細書にいう「抗原の質量」とは、特記する場合を除き、ワクチン組成物中の抗原に含まれる全抗原タンパク質の合計質量のことである。したがって、抗原が、ウイルス等生体由来物質である場合は、その抗原に含まれる全タンパク質の質量を意味する。また、複数種類の抗原を含む場合は、その合計質量を意味する。
本発明のインフルエンザワクチン乾燥製剤は、これらの成分を含有するので、厳密に温度管理することなく保存してもインフルエンザワクチン抗原の活性を高い活性で安定に維持することができる。
上記二糖は、トレハロース、イソマルト及びスクロースからなる群より選択される1種以上であることがより好ましい。
更に、二糖は、トレハロース及び/又はイソマルトであることが更に好ましい。トレハロース及びイソマルトは、特に安定化効果が高く、また、アミノ酸とともに乾燥製剤にした場合、副反応としてメイラード反応があるが、それを防止することができることからも非還元糖であるトレハロース、イソマルトが好ましい。
上記二糖の含有量が、5質量%未満であると充分なワクチン安定性が得られない可能性がある。
上記アミノ酸は、L−型であることがより好ましい。
上記アミノ酸は、アルギニン塩酸塩、プロリン、トレオニン、及び、オルニチン塩酸塩からなる群より選択される1種以上であることが更に好ましい。これは、厳密に温度管理することなく保存してもインフルエンザワクチン抗原の活性を高い活性で安定に維持することができるためである。
更に、上記アミノ酸は、アルギニン塩酸塩であることが最も好ましい。アルギニン塩酸塩を二糖と併用することにより、A型インフルエンザ抗原、特にH3N2抗原、及び、B型インフルエンザ抗原の活性をより効果的に安定に維持することができるので、H1N1型、H3N2型、及び、B型インフルエンザ抗原の全ての活性を安定に維持することができる。
なお、本明細書にいう塩とは、任意の有機酸または無機酸の塩であってよいが、好ましくは薬学的に許容される塩である。なかでも塩酸塩がより好ましい。
上記アジュバントとしては、例えば、トール様受容体4(TLR4)アゴニスト、トール様受容体2/6(TLR2/6)アゴニスト、及び、環状ジヌクレオチド又はその誘導体若しくは塩からなる群より選択される少なくとも1種類が挙げられる。なかでも、TLR4アゴニストが好ましい。
また、上記リポポリサッカライドは、グラム陰性菌細胞壁からの抽出物又はその改変体であってもよく、合成品であってもよい。
上記グラム陰性菌としては、例えば、Acetobacter属、Achromobacter属、Acidicaldus属、Acidiphilium属、Acidisphaera属、Acidocella属、Acidomonas属、Agrobacterium属、Asaia属、Bacillus属、Belnapia属、Brucella属、Bacteroides属、Bordetella属、Clostridium属、Craurococcus属、Chlamydia属、Enterobacter属、Escherichia属、Flavobacterium属、Francisella属、Gluconacetobacter属、Gluconobacter属、Haemophilus属、Kozakia属、Klebsiella属、Leahibacter属、Leclercia属、Legionella属、Methanoculleus属、Methanosarcina属、Micrococcus属、Muricoccus属、Neisseria属、Neoasaia属、Oleomonas属、Pantoea属、Plesiomonas属、Paracraurococcus属、Pseudomonas属、Prophyromonas属、Proteus属、Rahnella属、Rhodopila属、Roseococcus属、Rubritepida属、Salmonella属、Shigella属、Stenortophomonas属、Saccharibacter属、Serratia属、Stella属、Swaminathania属、Vibrio属、Vparahaemolyticus属、Teichococcus属、Xanthomonas属、Yersinia属、Zymomonas属、Zavarzinia属等が挙げられる。上記グラム陰性菌としては、好ましくはEschericha属、Shigella属、Salmonella属、Klebsiella属、Proteus属、Yersinia属、Vibrio属、Vparahaemolyticus属、Haemophilus属、Pseudomonas属、Legionella属、Bordetella属、Brucella属、Francisella属、Bacteroides属、Neisseria属、Chlamydia属、Plesiomonas属、Prophyromonas属、Pantoea属、Agrobacterium属、Stenortophomonas属、Enterobacter属、Acetobacter属、Xanthomonas属、Zymomonas属等が挙げられる。
なかでも、Escherichia属由来、Salmonella属由来、Pantoea属由来、Acetobacter属由来、Zymomonas属由来、Xanthomonas属由来又はEnterobacter属由来のものであることが好ましい。これらは、古来より多くの食品、漢方薬に含まれ、生体への安全性が担保されており、特にPantoea属由来は、現在健康食品として用いられており、より有効であるといえる。これらの菌由来の抽出物又はその改変体をそのまま用いることも可能である。
上記リポポリサッカライドの多糖部分を除去したリピドAとしては、上記グラム陰性菌由来の単離物、或いは、これらグラム陰性菌由来の単離物と同じ構造になるように合成した物を用いてもよい。
また、上記リピドAの改変体としては、脱リン酸化を行ったモノホスホリルリピッド又はその塩若しくは誘導体も好適に用いられる。なお、本明細書にいうモノホスホリルリピッドの誘導体は、モノホスホリルリピッドの性質を有する限り本発明に用いられることができる。特に既に医療用途で免疫賦活剤として実績がある3D−MPL、又は、米国特許出願公開第2010/0310602号明細書で提案されている脱アシル化されていない合成Glucopyranosyl lipidが生体への安全性の観点から好ましい。
また、上記モノホスホリルリピッドとしては、安全性及び使用前例のあるサルモネラ菌由来のものも好適に用いられる。
上記環状ジヌクレオチドとしては、環状ジプリンヌクレオチドが好ましく、その特性を有する限りその塩若しくは誘導体であってよい。環状ジプリンヌクレオチドとしては、例えば、安全性の面から、環状ジグアノシンモノフォスフェートであるc−di−GMP、環状ジアデノシンモノフォスフェートであるc−di−AMPが好ましく用いられる。
本発明のインフルエンザワクチン乾燥製剤は、例えば、0〜50℃の保存温度で保存しても、インフルエンザワクチン抗原の活性を高い活性で安定に維持することができる。上記保存温度のより好ましい下限は2℃、より好ましい上限は40℃である。
上記インフルエンザワクチン抗原含有水溶液における上記インフルエンザワクチン抗原の含有量は、抗原の安定性の観点から20mgHA/mL以下であることが好ましい。上記含有量のより好ましい上限は10mgHA/mLである。
上記二糖の含有量が、0.1質量%未満であると、インフルエンザワクチン乾燥製剤において、インフルエンザワクチン抗原の安定性が充分に得られない可能性がある。一方、上記二糖の含有量が、20質量%を超えると、インフルエンザワクチン抗原含有水溶液の粘性が非常に高くなり、製造上問題となる恐れがある。また、インフルエンザワクチン乾燥製剤の吸湿性が高くなり、厳密に温度管理することなく保存するとインフルエンザ抗原の活性が低下することがある。
上記非加熱下に乾燥する方法は特に限定されないが、減圧乾燥法又は凍結乾燥法が好ましく、凍結乾燥法が特に好ましい。上記凍結乾燥法は特に限定されず、従来公知の凍結乾燥装置を用いた方法を使用することができる。
また、本発明のインフルエンザワクチン乾燥製剤は、安価で安定に供給されうる二糖及びアミノ酸によりインフルエンザワクチン抗原が安定化されているため、本発明のインフルエンザワクチン乾燥製剤もまた、安定に供給されうるものである。
更に、本発明のインフルエンザワクチン乾燥製剤は、そのまま、或いは、用時に生理食塩水や注射水等の生体投与可能な溶媒に溶解又は分散させて使用することもできるため、様々な投与形態に適応しうる。具体的には、鼻粘膜、口腔内粘膜(例えば、頬側、舌下、舌上、舌の後ろ)、眼粘膜、耳粘膜、生殖器粘膜、咽頭粘膜、気道粘膜、気管支粘膜、肺粘膜、胃粘膜、腸管粘膜又は直腸粘膜に投与する粘膜投与製剤、或いは、注射剤として用いることができる。
更に、本発明のインフルエンザワクチン乾燥製剤を口腔内粘膜に投与する剤形として用いる場合は、優れたコンプライアンス、例えば非侵襲的投与、無痛、注射の恐怖からの解放、投与が簡便なため患者が自ら投与可能であり、医療従事者の針刺し感染事故のリスクも回避でき、繰返し投与を行う場合の通院頻度の低減が可能となり患者の生活の質の向上に貢献でき、注射針のような特殊廃棄の必要な医療廃棄物が生じないという利点を有する。更に、本発明のインフルエンザワクチン乾燥製剤は、粘膜に投与する剤形として用いる場合は、注射投与と比較して強い免疫を誘導可能(IgA抗体)であるという利点も有する。
(凍結乾燥インフルエンザHAワクチン製剤)
インフルエンザHA抗原(A型H1N1:A/California/7/2009、A型H3N2:A/Victoria/361/2011、B型山形系統:B/Wisconsin/1/2010、及び、B型ビクトリア系統:B/Brisbane/60/2008、阪大微生物病研究会製)に表1〜4に示すように、二糖として、トレハロース(林原製)又はスクロース(和光純薬工業製)、アミノ酸として、L(+)−アルギニン塩酸塩(和光純薬工業製)、L−リジン塩酸塩(和光純薬工業製)、L(−)−プロリン(和光純薬工業製)、L−トレオニン(和光純薬工業製)又はL(+)−アルギニン(和光純薬工業製)を添加した後、下記組成の調製用PBS(リン酸緩衝塩化ナトリウム液)を加え、上記二糖の含有量を10質量/体積%、上記アミノ酸の含有量を5質量/体積%、上記インフルエンザHA抗原の含有量を100μgHA/mL(上記インフルエンザHA抗原1質量部に対して、上記二糖が1000質量部、上記アミノ酸が500質量部)となるようインフルエンザワクチン抗原含有水溶液を調製した。得られたインフルエンザワクチン抗原含有水溶液30μLを、1.5mLのセイフロックチューブ(eppendorf社製)に分注し、凍結乾燥させ、インフルエンザワクチン乾燥製剤を得た。
塩化ナトリウム(和光純薬工業製) 4.25g
リン酸水素二ナトリウム12水和物(和光純薬工業製) 1.76g
リン酸二水素ナトリウム2水和物(和光純薬工業製) 0.35g
蒸留水 500mLにメスアップ
(糖及びアミノ酸無添加インフルエンザHAワクチン製剤)
表1〜4に示すように二糖及びアミノ酸を添加しなかったこと以外は実施例1等と同様にして、インフルエンザワクチン乾燥製剤を得た。
(糖添加インフルエンザHAワクチン製剤)
表1〜4に示すように、糖として、トレハロース(林原製)、スクロース(和光純薬工業製)又はグルコース(和光純薬工業製)を添加し、上記糖の含有量を20質量/体積%、上記インフルエンザHA抗原の含有量を100μgHA/mL(上記インフルエンザHA抗原1質量部に対して、上記糖が50質量部)となるよう添加し、アミノ酸を添加しなかったこと以外は実施例1と同様にして、インフルエンザワクチン乾燥製剤を得た。
(アミノ酸添加インフルエンザHAワクチン製剤)
表1〜4に示すように、アミノ酸として、L(+)−アルギニン塩酸塩(和光純薬工業製)、L−リジン塩酸塩(和光純薬工業製)、L(−)−プロリン(和光純薬工業製)、L−トレオニン(和光純薬工業製)又はL(+)−アルギニン(和光純薬工業製)を添加し、上記アミノ酸の含有量を10質量/体積%L、上記インフルエンザHA抗原の含有量を100μgHA/mL(上記インフルエンザHA抗原1質量部に対して、上記アミノ酸が100質量部)となるよう添加し、糖を添加しなかったこと以外は実施例1と同様にして、インフルエンザワクチン乾燥製剤を得た。
(グルコース添加インフルエンザHAワクチン製剤)
糖として、グルコース(和光純薬工業製)を添加したこと以外は実施例1と同様にして、インフルエンザワクチン乾燥製剤を得た。
アガロース(AMRESCO社製)を1質量%となるように上記調製用PBSに加え、加熱して完全に溶解させた。その後、60℃程度まで温度が低下してきてから、インフルエンザHAワクチンに対応する抗血清を適量加えて撹拌し、直径10cmの耐熱性の容器に流し入れ、室温で冷却して固形化させた。専用のパンチで直径4mmの穴を4×4個空けてSRID解析用ゲルとした。
実施例及び比較例に係るインフルエンザワクチン乾燥製剤を上記調製用PBSで溶解した後に、所望の濃度に希釈し、更に界面活性剤を終濃度1%となるよう加え、完全に溶解させた。これを試料溶液とした。
標準溶液として、インフルエンザワクチン原液を用いて30μg/mLのインフルエンザHA抗原溶液を作製した。その際、上述の試料溶液に含まれる添加剤(製剤に用いた配合剤および界面活性剤)の終濃度が同じになるようにワクチン原液に加え、上記調製用PBSで適宜希釈し、完全に溶解させた。同様に、22.5、15、7.5μg/mLのインフルエンザHA抗原溶液も作製した。
4段階の濃度の標準溶液及び試料溶液を10μL/wellずつアプライし25℃の湿潤な条件下で18時間〜24時間程度反応させた。
容器から取り外したSRIDゲルを濾紙で挟み、さらに吸収性の良い紙で挟んで重石を乗せて脱水した。さらに風乾して完全に乾燥させた。クマシーブリリアントブルー(BIO−RAD社製)染色液に入れて適当な時間染色し、脱色液に移して適当な染色像が得られるまで脱色した。その後、GelBond Film(LONZA社製)の上にSRIDゲルを拡げ、完全に乾燥させた。得られた沈降輪の面積をImage Jソフトウェアで計測した。
特に、アミノ酸として、アルギニン塩酸塩、リジン塩酸塩、トレオニン又はプロリンを用いた実施例では、インフルエンザHAワクチン抗原の活性を高い活性で安定に維持することが可能となった。特に、実施例1、6、11、16、21、26、31、及び、36から、アルギニン塩酸塩と二糖の併用により、A型H1N1、A型H3N2、B型山形系統、及び、B型ビクトリア系統の全てのインフルエンザHAワクチン抗原の活性を極めて高い活性で安定に維持することが可能になった。
また、糖のみしか配合されていない比較例2〜4、16〜18、30〜32及び44〜46、アミノ酸のみしか配合されていない比較例5〜9、19〜23、33〜37及び47〜51、糖及びアミノ酸を配合していない比較例1、15、29及び43では、実施例と比較して、インフルエンザHAワクチン抗原の活性が安定化されていなかった。
また、糖としてグルコースを含有する比較例10〜14、24〜28、38〜42及び52〜56では、トレハロース又はスクロースを含有する実施例と比較して、インフルエンザHAワクチン抗原の活性が安定化されていなかった。
また、実施例及び比較例に係るインフルエンザワクチン乾燥製剤の乾燥減量法により測定した含水率は、すべて10質量%以下であった。
Claims (7)
- インフルエンザワクチン抗原、二糖及びアミノ酸を含有することを特徴とするインフルエンザワクチン乾燥製剤。
- 二糖は、トレハロース、イソマルト、スクロース、マルトース、メリビオース、パラチノース及びラクチュロースからなる群より選択される少なくとも1種以上である請求項1記載のインフルエンザワクチン乾燥製剤。
- アミノ酸は、アルギニン、リジン、プロリン、トレオニン、オルニチン、アラニン、システイン、フェニルアラニン、グリシン、ヒドロキシプロリン、及び、それらの塩からなる群より選択される1種以上である請求項1又は2記載のインフルエンザワクチン乾燥製剤。
- インフルエンザウイルス抗原は、不活化抗原である請求項1、2又は3記載のインフルエンザワクチン乾燥製剤。
- 不活化抗原は、スプリットワクチン抗原又はサブユニットワクチン抗原である請求項4記載のインフルエンザワクチン乾燥製剤。
- 不活化抗原は、スプリットワクチン抗原である請求項4記載のインフルエンザワクチン乾燥製剤。
- インフルエンザワクチン抗原、二糖、及び、アミノ酸を含有するインフルエンザワクチン抗原含有水溶液を、乾燥するインフルエンザワクチン乾燥製剤の製造方法であって、
前記アミノ酸は、アルギニン、リジン、プロリン、トレオニン、オルニチン、アラニン、システイン、フェニルアラニン、グリシン、ヒドロキシプロリン、及び、それらの塩からなる群より選択される1種以上である
ことを特徴とするインフルエンザワクチン乾燥製剤の製造方法。
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