JP2011514899A - アジュバント含有ワクチン組成物の安定化方法 - Google Patents
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Abstract
Description
乾燥製剤のブレンド後の充填(または連続充填)、
(貯蔵の場合に使用することができる)力価調整後の充填、
製剤間の相互作用(再水和後に唯一の製剤相互作用がある)の最小化、および
場合によっては安定性の向上
を可能にするので、現行の凍結乾燥と比べていくつかの利点をもたらす。
抗原をアジュバントと一緒に乾燥させること(同一相に存在する):2つの成分(抗原およびアジュバント)を安定化することができ、全ての分子運動および化学反応が大きく妨げられるガラス状マトリックス中にそれらを捕捉することによってそれらの相互作用を安定化することができる。この固体状態により、貯蔵(高温であっても)の間じゅう、抗原の効力、アジュバントの物理的および免疫学的性質、ならびにこれら2つの成分の間の相互作用の性質および力を維持することができる。
抗原を乾燥させ、別にアジュバントを乾燥させ(抗原とアジュバントは別々の相に存在する)、次いで、これら2つの成分をブレンドした後に充填するかまたは連続充填すること。場合によっては、アジュバント単独の安定性は、+5℃またはそれよりも高い温度もしくは低い温度での長期貯蔵について液体状態での問題であり得る(エマルションの化学的安定性、アルミニウムゲル、リポソームおよびその他のものの物理的安定性)。マイクロペレット技術は、抗原およびアジュバントの個別のマイクロペレットを生じさせることによりアジュバントワクチンの安定性の向上を可能にする。安定化製剤は、抗原およびアジュバントのそれぞれについて独立して最適化することができる。次いで、抗原およびアジュバントのマイクロペレットをバイアルに充填するか、またはブレンドした後にバイアルに充填することができる。分離した固体状態により、貯蔵(高温であっても)の間じゅう抗原とアジュバントの相互作用を回避することができ、抗原の効力ならびにアジュバントの物理的および免疫学的性質を維持することができる。このような形態において、バイアルの内容物は、抗原またはアジュバントのいずれか一方が液体状態である他の形態と比べて、または抗原およびアジュバントを同一ペレット内で乾燥させた場合と比べて、より安定であり得る。抗原とアジュバントの相互作用は、このように、注射用蒸留水、バッファーおよび安定化賦形剤を含み得る選択された希釈剤による乾燥コンビネーションの再水和後だけに生じるように標準化される。したがって、相互作用は、再水和とワクチン接種との間の短時間だけ制御すればよい。
図2に示されるプロセスは、乾燥マイクロペレットを得るために使用される。
によって示される。形成された液滴の直径dは、
一次乾燥: −35℃の棚温度、50マイクロバールの圧力で10時間。
二次乾燥: 20℃の棚温度、50マイクロバールの圧力で3時間。
→ 保存期間の間の相互作用はない。
→ 独立して貯蔵した場合に各相の安定性が増大する。
→ 液体アジュバントと一緒に乾燥抗原を即時溶解させることによって吸着行動が安定する。
この研究では、現行の液体三価fluワクチンの熱安定性を、マイクロペレット技術で処理したこの同ワクチンの乾燥製剤と比較した。三価fluワクチンは、ワクチン用バッファー中に各々30μg/mlのA/Salomon、B/MalaysiaおよびA/Wisconsin株を含有する。三価fluワクチン1容量と、濃度が4%(w/v)から溶解限界までの範囲の少なくとも1種類の炭水化物を含む安定化製剤1容量を混合することによって、乾燥させるべき処方液体製剤を得た。これは、乾燥させるべき処方液体製剤中2%〜32%(重量対容量)の濃度範囲に相当する。組成が表1および2に示されている2つの製剤SG1およびSG2を評価した:
図2は、製剤SG1およびSG2の乾燥マイクロペレットを生成するのに用いたプロセスを示す。
生成物の流速: 8ml/分
ノズル振動数: 954Hz
この研究では、液体H5N1 Indonesia fluワクチンの熱安定性を、本発明のマイクロペレット技術で処理されたこの同ワクチンの乾燥製剤と比較した。
生成物の流速: 8ml/分
ノズル振動数: 916Hz
この研究では、液体H5N1 Indonesia fluワクチンの熱安定性を、マイクロペレット技術で処理したこの同ワクチンの乾燥製剤と比較した。
生成物の流速: 8ml/分
ノズル振動数: 997Hz
この研究は、それぞれ異なる二糖(トレハロース、ラクトースおよびマルトース)を含む3種類の安定化乾燥インフルエンザワクチン組成物の調製およびマイクロペレット技術で処理されたかかる乾燥組成物の熱安定性
ワクチンは、ワクチンバッファー中131μg/mlのH5N1 Indonesia株を含有する。
生成物の流速: 8ml/分
ノズル振動数: 製剤に依存して994Hz〜1001Hzの範囲
ワクチンは、ワクチンバッファー中176μg/mlのH5N1 Indonesia株を含有する。
この研究の第一部では、アルミニウムゲルALOOHに前吸着しているかまたはしていないマイクロペレット形態で凍結乾燥した破傷風TtおよびDt抗原の安定性を評価した。以下に記載のとおり、5つの製剤を調製した。
Dt(ジフテリアトキソイド)処方製剤:抗原200Lf/mlおよびアルミニウムゲル0.8mg/ml
Tt(破傷風トキソイド)処方製剤:抗原40Lf/mlおよびアルミニウムゲル0.8mg/ml
Dt(ジフテリアトキソイド)処方製剤:抗原500Lf/ml
Tt(破傷風トキソイド)処方製剤:抗原100Lf/ml
アルミニウムゲルALOOH処方製剤:2.4mg/ml
この実施例では、実施例5で得られたマイクロペレットを使用した。この研究の目的は、アルミニウムゲルAlOOH吸着能に対するマイクロペレット処理の影響を評価することである。
シリーズ1: 安定剤の不在下での、液体アルミニウムゲルAlOOHおよびバルク破傷風トキソイド抗原の液体混合物
シリーズ2: 溶解したアルミニウムゲルAlOOHマイクロペレットおよびバルク破傷風トキソイド抗原の液体混合物
シリーズ3: 液体アルミニウムゲルAlOOH、バルク破傷風トキソイド抗原および安定剤の液体混合物
シリーズ4: 液体アルミニウムゲルAlOOHおよび溶解した破傷風トキソイドマイクロペレットの液体混合物
シリーズ5: 溶解したアルミニウムゲルAlOOHマイクロペレットおよび溶解した破傷風トキソイドの液体混合物
Claims (44)
- インフルエンザワクチン組成物の安定化方法であって、季節性、プレパンデミックまたはパンデミックインフルエンザウイルス株由来のインフルエンザ抗原または抗原調製物を含む液体バルク組成物を、炭水化物および/または糖アルコールまたはそれらの混合物を含む水性溶液によって希釈して、得られた希釈組成物の炭水化物および/または糖アルコールの含有量を2%(w/v)から溶解限界までとする工程、希釈した組成物を処理して直径約200μm〜約1500μmの均一液滴を得る工程、この均一液滴を冷凍媒体中にて冷凍して、冷凍均一球状マイクロペレットまたは粒子を形成する工程、およびこの冷凍均一球状マイクロペレットまたは粒子を乾燥させて、直径約200μm〜約1500μmの乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子を形成する工程を含む、方法。
- 乾燥が凍結乾燥法によって行われることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 乾燥が大気凍結乾燥法、流動床乾燥法、真空回転ドラム乾燥法、撹拌式凍結乾燥法、振動式凍結乾燥法および超音波式凍結乾燥法からなる群から選択される方法によって行われることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 炭水化物が二糖であることを特徴とする、請求項1〜3いずれか1項記載の方法。
- 炭水化物がシュークロースであることを特徴とする、請求項4記載の方法。
- 液体バルク組成物が、さらに、異なる季節性、プレパンデミックまたはパンデミックインフルエンザウイルス株由来の1種類以上のさらなるインフルエンザ抗原または抗原調製物を含んでいて、2種類以上の異なる季節性、プレパンデミックまたはパンデミックインフルエンザウイルス株由来の2種類以上のインフルエンザ抗原または抗原調製物を含む乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子が得られる、請求項1〜5いずれか1項記載の方法。
- さらに、乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子を1回分ずつに分け、バイアルまたは他の適当な容器中に充填する工程を含む、請求項6記載の方法。
- 液体バルク組成物が、1種類の季節性、プレパンデミックまたはパンデミックインフルエンザウイルス株由来の1種類以上のインフルエンザ抗原または抗原調製物を含んでいて、それぞれが同一の季節性、プレパンデミックまたはパンデミックインフルエンザウイルス株由来のインフルエンザ抗原または抗原調製物を含む乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子が得られる、請求項1〜5いずれか1項記載の方法。
- さらに、2種類以上のタイプの乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子を1回分ずつに分け、ブレンドしてバイアルまたは他の適当な容器に充填する工程を含み、各タイプのマイクロペレットがお互いに異なる季節性、プレパンデミックまたはパンデミックインフルエンザウイルス株由来のインフルエンザ抗原または抗原調製物を含むことを特徴とする、請求項8記載の方法。
- さらに、液体バルク抗原組成物に、1種類以上のアジュバントを含んでおり安定剤を含んでいてもよい水性溶液を添加する工程を含む、請求項1〜9いずれか1項記載の方法。
- さらに、安定剤を含む水性溶液によって1種類以上のアジュバントの別の液体バルク溶液またはエマルションを希釈する工程、この希釈されたアジュバント溶液またはエマルションを処理して直径約200μm〜約1500μmの均一液滴を形成する工程、該均一液滴を冷凍媒体中で冷凍して冷凍均一球状マイクロペレットまたは粒子を形成する工程、冷凍均一球状マイクロペレットまたは粒子を乾燥して、直径約200μm〜約1500μmの乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子を形成する工程、および抗原含有乾燥均一球状マイクロペレットと一緒にブレンドしてバイアルまたは他の適当な容器に充填する工程を含む、請求項1〜9いずれか1項記載の方法。
- アジュバントが、リポソーム、脂質または界面活性剤ミセルまたは他の脂質粒子、高分子ナノ粒子または微粒子、可溶性ポリマー、タンパク質粒子、鉱物ゲル、鉱物微粒子またはナノ粒子、ポリマー/アルミニウム・ナノハイブリッド、水中油型または油中水型エマルション、サポニン抽出物、細菌細胞壁抽出物、自然免疫受容体の刺激物質、特に、天然または合成TLRアゴニスト、天然または合成NODアゴニストおよび天然または合成RIGアゴニストからなる群から選択される、請求項10または11記載の方法。
- インフルエンザウイルス株がH5N1、H9N2、H7N7、H2N2、H7N1およびH1N1からなる群から選択される、請求項1〜12いずれか1項記載の方法。
- インフルエンザウイルス株が季節性インフルエンザウイルス株からなる群から選択される、請求項1〜12いずれか1項記載の方法。
- インフルエンザ抗原が精製した完全インフルエンザウイルス、不活化インフルエンザウイルス、またはインフルエンザウイルスのサブユニット成分からなる群から選択される形態である、請求項1〜14いずれか1項記載の方法。
- 不活化インフルエンザウイルスがスプリットインフルエンザウイルスである、請求項15記載の方法。
- インフルエンザ抗原が細胞培養物由来のものである、請求項1〜16いずれか1項記載の方法。
- インフルエンザ抗原が胚性卵中で産生される、請求項1〜16いずれか1項記載の方法。
- 請求項1〜18の1項以上の方法によって得られる直径約200μm〜約1500μmの乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子の形態の安定化乾燥インフルエンザワクチン組成物。
- 均一ビーズまたは粒子が各々1種類のインフルエンザウイルス株だけに由来する1種類以上のインフルエンザ抗原を含む、請求項19記載の組成物。
- 均一ビーズまたは粒子が各々1種類以上の異なるインフルエンザウイルス株由来の1種類以上のインフルエンザ抗原を含む、請求項19記載の組成物。
- さらに、アジュバントを含む、請求項19〜21いずれか1項記載の組成物。
- アジュバントが別の乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子中に含有されている、請求項22記載の組成物。
- アジュバント含有ワクチン組成物の安定化方法であって、安定剤を含む水性溶液によって抗原または抗原調製物を含む液体バルク組成物を希釈する工程、該希釈組成物を処理して直径約200μm〜約1500μmの均一液滴を形成する工程、冷凍媒体中で該均一液滴を冷凍させて、冷凍均一球状マイクロペレットまたは粒子を形成する工程、および、この冷凍均一球状マイクロペレットまたは粒子を乾燥させて、直径約200μm〜約1500μmの乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子を形成する工程を含む、方法。
- さらに、1種類以上のアジュバントを含んでおり安定剤を含んでいてもよい水性溶液の添加を含む、請求項24記載の方法。
- さらに、安定剤を含む水性溶液によって1種類以上のアジュバントの別の液体バルク溶液またはエマルションを希釈する工程、希釈したアジュバント溶液またはエマルションを処理して直径約200μm〜約1500μmの均一液滴を形成する工程、均一液滴を冷凍媒体中にて冷凍して、冷凍均一球状マイクロペレットまたは粒子を形成する工程、冷凍均一球状マイクロペレットまたは粒子を乾燥させて、直径約200μm〜約1500μmの乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子を形成する工程、および抗原含有乾燥均一球状マイクロペレットと一緒にブレンドしてバイアルまたは他の適当な容器に充填する工程を含む、請求項24記載の方法。
- 液体バルク組成物が、さらに、それぞれが異なる病原体または一の病原体の異なる血清型由来の1種類以上のさらなる抗原または抗原調製物を含んでいて、それぞれが2種類以上の病原体または一の病原体の2種類以上の血清型由来の2種類以上の抗原または抗原調製物を含む乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子が得られる、請求項24〜26いずれか1項記載の方法。
- 液体バルク組成物が単一の病原体または一の病原体の一の血清型由来の抗原または抗原調製物を含んでいて、それぞれが同一の病原体または一の病原体の同一の血清型に由来する抗原または抗原調製物を含む乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子が得られる、請求項24〜26いずれか1項記載の方法。
- さらに、2種類以上のタイプの乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子を1回ずつに分け、ブレンドしてバイアルまたは他の適当な容器に充填することを含んでいて、各タイプのマイクロペレットが2種類以上の病原体または一の病原体の2種類以上の血清型由来の抗原または抗原調製物を含むことを特徴とする、請求項28記載の方法。
- 乾燥が凍結乾燥法によって行われる、請求項24〜29いずれか1項記載の方法。
- 乾燥が、大気凍結乾燥法、流動床乾燥法、真空回転ドラム乾燥法、撹拌式凍結乾燥法、振動式凍結乾燥法および超音波式凍結乾燥法からなる群から選択される方法によって行われることを特徴とする、請求項24〜29いずれか1項記載の方法。
- 安定剤が単糖、オリゴ糖もしくは糖アルコールまたはそれらの混合物を含むことを特徴とする、請求項24〜31いずれか1項記載の方法。
- 請求項24〜32の1項以上の方法によって得ることができる直径約200μm〜約1500μmの乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子の形態である1種類以上の抗原を含む安定化乾燥ワクチン組成物。
- 均一ビーズまたは粒子が各々1種類のタイプだけの抗原を含む、請求項33記載の組成物
- 均一ビーズまたは粒子が各々1種類以上のタイプの抗原を含む、請求項33記載の組成物。
- さらに、アジュバントを含む、請求項33〜35いずれか1項記載の組成物。
- アジュバントが別の乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子に含有されている、請求項36記載の組成物。
- 抗原が、生菌弱毒化および不活化完全ウイルスまたはウイルスの抗原成分、例えば、ポリオ、インフルエンザ、ロタウイルス、サイトメガロウイルス、A型およびB型肝炎、ならびに完全細菌または細菌蛋白質または多糖体抗原(結合型または非結合型)、例えば、骨髄炎菌多糖体、破傷風、ジフテリア、細胞性および無細胞百日咳、ボツリヌス中毒、炭疽菌からなる群から選択される、請求項33〜37いずれか1項記載の組成物。
- 水性溶液における請求項19〜23いずれか1項または請求項33〜38いずれか1項記載の組成物の再構成の工程を含む、ワクチンの製造方法。
- 水性溶液がアジュバントを含む、請求項39記載の方法。
- 請求項19〜25いずれか1項または請求項33〜38いずれか1項記載の乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子の形態の安定化乾燥ワクチン組成物が入っている第1の容器およびワクチンの再構成のための水性溶液が入っている第2の容器を含む、ワクチンキット。
- 水性溶液がアジュバントを含む、請求項41記載のキット。
- 乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子の形態の安定化乾燥アジュバント組成物が入っている第3の容器を含むことを特徴とする、請求項41記載のキット。
- 抗原の安定な乾燥バルクを貯蔵する方法であって、抗原が請求項1〜18または24〜32のいずれか1項記載の方法によって安定化され、得られた安定化ワクチン組成物が水性溶媒で再構成され、直径約200μm〜約1500μmの乾燥均一球状マイクロペレットまたは粒子の形態で貯蔵した後、バイアルまたは注射器に液体充填する前に処方されてもよい、方法。
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