JP2016535065A - 熱安定性ワクチン製剤及びマイクロニードル - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年9月4日出願の米国仮特許出願第61/873,419号、及び2013年9月3日出願の米国仮特許出願第61/873,032号に対する優先権を主張し、当該出願の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国政府の資金提供により、国立衛生研究所からの契約番号第U01EB012495号下で行われた。
実施形態では、抗原はインフルエンザ抗原である。抗原は、インフルエンザビリオンから調製し、または組換えホストで発現して精製形態で使用してよい。抗原は生きたウイルスまたは不活性化ウイルスの形態をとってよく、全ウイルス、分割ウイルス、サブユニットウイルス、またはウイルス様粒子であってよい。例えば、インフルエンザ抗原は全不活性化インフルエンザウイルス、分割不活性化インフルエンザウイルス、サブユニット不活性化インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルス様粒子、またはこれらの組み合わせであってよい。
別の態様では、抗原は、はしか抗原である。抗原は生きたウイルスまたは不活性化ウイルスの形態をとってよく、はしか抗原は典型的に生きた弱毒化ウイルスの形態である。いくつかの実施形態では、はしか抗原は、おたふく風邪抗原、風疹抗原、水痘抗原、またはこれらの組み合わせ(その各々は最も通常には生きた弱毒化ウイルスの形態である)と混合してよい。
本明細書中で説明するインフルエンザ及びはしかワクチン製剤は一般的に、好適な基材上で抗原及び選択された賦形剤(複数可)を含む水溶液を乾燥させることにより調製される。この水溶液は、水性緩衝塩を含む溶液中で1つ以上の抗原及び1つ以上の賦形剤を混合することにより調製することができ、この溶液の非限定的な例として、HEPES、酢酸アンモニウム、リン酸緩衝食塩水、及び二塩基性リン酸カリウムが挙げられる。
本明細書で提供されるインフルエンザ及びはしかワクチン製剤は任意の好適な手段により患者に投与することができる。本明細書で使用される場合、用語「患者」は典型的に、ワクチン接種を必要とする小児または成人ヒトを指す。好適な投与手段の例として、注入及び/またはマイクロニードルを介した経皮送達が挙げられる。例えば、患者は、患者の皮膚の角質層を介して、ワクチン組成物から形成された、またはワクチン組成物でコーティングされた、1つ以上のマイクロニードルを挿入することによりワクチン接種され得る。
インフルエンザワクチンの溶液を、様々な界面活性剤を用いていずれかがインフルエンザ抗原活性に負の影響を与えるかどうかを特定するために調製した。界面活性剤(Lutrol F68、Tween20、SDS、CTAB、CHAPS)を他の賦形剤を伴わないサブユニットインフルエンザワクチン溶液(B/Brisbane/60/2008、60μg/mL HA)に添加し、これらをステンレススチール表面上にて環境温度で40分間乾燥させた。続いてワクチンを塩溶液中に再溶解した。この溶液を、HA活性を測定するために酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)で評価し、乾燥させなかったワクチンストックと比較した。対照溶液に対する界面活性剤の効果を考慮した場合、乾燥後にワクチン安定性について試験した界面活性剤のいずれの間でも有意差は見られなかった(データは示されていない)。
サブユニットインフルエンザワクチン(B/Brisbane/60/2008、60μg/mL HA)を、150mM酢酸アンモニウム中で15% w/vの濃度で様々な可能性のある賦形剤と混合した(表1)。これらの溶液をポリジメチルシロキサン表面上にて環境温度で乾燥させ、乾燥剤を伴って全体で24時間保存した。次いで、このワクチンを塩溶液中に再溶解し、実施例1で説明するように活性について分析した。
賦形剤の組み合わせを、単一構成要素賦形剤により提供される安定性と比較するために選択した。サブユニットインフルエンザワクチン(B/Brisbane/60/2008、60μg/mL HA)を、同じ賦形剤総濃度(15% w/v)で1つまたは2つの賦形剤と共に調合し、次いでポリジメチルシロキサン表面上にて環境温度で1時間乾燥させ、乾燥剤を伴って40℃で1週間保存した。ワクチンを塩溶液中に再溶解し、次いで実施例1で説明するように活性について分析した。結果を図3に示す。ほとんどの組み合わせは構成要素である賦形剤の範囲内の活性量を保持したが、しかしながら、2つの組み合わせ−マルトデキストリン17/乳糖及びソルビトール/クエン酸ナトリウム−は、それらの構成要素と比較して優れた活性を有することが示された。
様々な賦形剤(15% w/v)を伴うサブユニットインフルエンザワクチン(B/Brisbane/60/2008、60μg/mL HA)の製剤をポリジメチルシロキサン表面上にて環境温度で1時間乾燥させ、乾燥剤を伴って40℃で最長1ヶ月間保存した。このワクチンを塩溶液中に再溶解し、次いで、実施例1で説明するように活性について分析した。結果を図4に示す。
三価サブユニットインフルエンザワクチン(B/Brisbane/60/2008、A/Brisbane/59/2007(H1N1)、及びA/Victoria/210/2009(H3N2)、1700〜1850μg/mL)を賦形剤の様々な組み合わせ(15% w/vの総濃度)と共に調合した。製剤をポリジメチルシロキサン鋳型中にて環境温度及び真空下で4時間乾燥させ、次いで乾燥器内にて環境温度で2日間更に乾燥させることにより、これらの製剤で溶解マイクロニードルパッチを生成し、その後、これらのマイクロニードルを離型させ、乾燥剤を伴ってアルミニウムポーチ中に包装し、25℃で保存した。所与の時点で、いくつかのパッチを塩溶液中に溶解し、実施例1で説明するように3つの株の活性について分析した。結果を図5に示す。
一価サブユニットインフルエンザワクチン(B/Brisbane/60/2008、630μg/mL)を様々な賦形剤(10% w/v)または賦形剤の組み合わせ(等しい割合で10% w/vの総濃度)と共に調合した。溶解マイクロニードルパッチを実施例5で説明するようにこれらの製剤で生成し、乾燥剤を伴って25℃で保存した。所与の時点で、いくつかのパッチを塩溶液中に溶解し、実施例1で説明するように活性について分析した。結果を図6に示す。
サブユニットインフルエンザワクチン(B/Brisbane/60/2008、60μg/mL)を賦形剤(10% w/v)または賦形剤の組み合わせ(等しい割合で10% w/vの総濃度)と共に調合した。次いで、これらの製剤をポリジメチルシロキサン表面上にて環境温度で1時間乾燥させ、乾燥剤を伴って40℃で保存した、所与の時点で、ワクチンを塩溶液中に再溶解し、実施例1で説明するように活性について分析した。結果を図7に示す。
乾燥及びある範囲の温度での保存後のはしかウイルスの安定性を調べるために、ハイスループットアッセイをeGFP−MeVを用いて開発した。複製中にeGFPを生成するように改変した遺伝子改変はしかワクチンウイルスをボストン大学のPaul DuPrex教授の研究室から譲り受けた。次いで、このストックを以前に説明するようにVero細胞中で繁殖させてウイルスタイターを増大させた。最終的なタイターはTCID50アッセイを用いて測定し、3.0×105ウイルス単位/mLであった。
ミクロンスケールのポリマーニードルを含有するパッチを、はしかワクチンを封入するために調合した。安定化はしかワクチンをマイクロ鋳型に充填し、マイクロニードルの先端に向かってワクチンを局在化させる2段階プロセスにより、マイクロニードルパッチを生成した。次いで、マイクロニードルマトリックス材料溶液をこの鋳型上に注いで、マイクロニードルの残りの部分及びパッチ裏打ちを形成した。
実施例9のマイクロニードルパッチを用いたはしかワクチン接種後の免疫応答をアカゲザルで評価した。アカゲザルにおける免疫応答はヒト免疫応答と強い相関を示すので、アカゲザルは、はしかワクチン接種研究の十分に確立されたモデルである。1群のサルがマイクロニードルパッチを介して生弱毒化はしかワクチンの標準ヒト用量を受容し、正の対照群は皮下注入を介して同用量のワクチンを受容した。
Claims (59)
- インフルエンザ抗原と、
マルトデキストリン17、マルトデキストリン4、アルギニン、マルトース、ヒスチジン、ヘプタグルコン酸カルシウム、マルトデキストリン13、ヘパリン、ラフィノース、ミオイノシトール、ショ糖、ソルビトール、アラビトール、果糖、グルコン酸カリウム、アドニトール、キシリトール、チオ硫酸ナトリウム、アスパリギン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、TRIS、クエン酸ナトリウム、ズルシトール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤と、
を含み、乾燥固体形態である、ワクチン組成物。 - 前記賦形剤が約1重量%〜約20重量%の量で存在する、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記インフルエンザ抗原が、インフルエンザA、インフルエンザB、インフルエンザC、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記インフルエンザ抗原が、全不活性化インフルエンザウイルス、分割不活性化インフルエンザウイルス、サブユニット不活性化インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルス様粒子、またはこれらの組み合わせを含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 更に1つ以上の補助剤を含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記インフルエンザ抗原が、賦形剤を伴わない前記インフルエンザ抗原を含む比較組成物と比較して、前記組成物中で6ヶ月間にわたり改善された安定性を有することを特徴とする、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記インフルエンザ抗原が、賦形剤を伴わない前記インフルエンザ抗原を含む比較組成物と比較して、前記組成物中で3ヶ月間にわたり改善された安定性を有することを特徴とする、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記インフルエンザ抗原が、最高40℃の温度での3ヶ月間の保存後にその活性の少なくとも50%を維持する、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記インフルエンザ抗原が、最高40℃の温度での3ヶ月間の保存後にその活性の少なくとも75%を維持する、請求項1に記載のワクチン組成物。
- インフルエンザ抗原と、
トレハロース及びアルギニン、トレハロース及びヘプタグルコン酸カルシウム、トレハロース及びマルトデキストリン13、ショ糖及びアルギニン、アルギニン及びヘプタグルコン酸カルシウム、アルギニン及びマルトデキストリン13、ヘプタグルコン酸カルシウム及びマルトデキストリン13、マルトデキストリン13及びクエン酸ナトリウム、マルトデキストリン13及び乳糖、並びにソルビトール及びクエン酸ナトリウムからなる群から選択される賦形剤の配合物と、
を含み、乾燥固体形態である、ワクチン組成物。 - 前記賦形剤の配合物が約1重量%〜約20重量%の全量で前記組成物中に存在する、請求項10に記載のワクチン組成物。
- 前記配合物の前記賦形剤が約1:15〜約15:1の比で前記組成物中に存在する、請求項10に記載のワクチン組成物。
- 前記配合物の前記賦形剤が約1:1の比で前記組成物中に存在する、請求項10に記載のワクチン組成物。
- 前記インフルエンザ抗原が、インフルエンザA、インフルエンザB、インフルエンザC、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項10に記載のワクチン組成物。
- 前記インフルエンザ抗原が、全不活性化インフルエンザウイルス、分割不活性化インフルエンザウイルス、サブユニット不活性化インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルス様粒子、またはこれらの組み合わせを含む、請求項10に記載のワクチン組成物。
- 更に1つ以上の補助剤を含む、請求項10に記載のワクチン組成物。
- 前記インフルエンザ抗原が、1つ以上の賦形剤を伴わない前記インフルエンザ抗原を含む比較組成物と比較して、前記組成物中で6ヶ月間にわたり改善された安定性を有することを特徴とする、請求項10に記載のワクチン組成物。
- 前記インフルエンザ抗原が、1つ以上の賦形剤を伴わない前記インフルエンザ抗原を含む比較組成物と比較して、前記組成物中で3ヶ月間にわたり改善された安定性を有することを特徴とする、請求項10に記載のワクチン組成物。
- 前記インフルエンザ抗原が、最高40℃の温度での3ヶ月間の保存後にその活性の少なくとも50%を維持する、請求項10に記載のワクチン組成物。
- 前記インフルエンザ抗原が、最高40℃の温度での3ヶ月間の保存後にその活性の少なくとも75%を維持する、請求項10に記載のワクチン組成物。
- インフルエンザ抗原と、
ショ糖及びアルギニンを含む賦形剤配合物と、
を含み、乾燥固体形態である、ワクチン組成物。 - 前記ワクチン組成物が、溶解可能なマイクロニードルまたはマイクロニードルコーティングの形態である、請求項1〜21のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記マイクロニードルが約100μm〜約2000μmの高さを有する、請求項22に記載のワクチン組成物。
- ワクチン組成物の調製方法であって、
インフルエンザ抗原、並びにマルトデキストリン17、マルトデキストリン4、アルギニン、マルトース、ヒスチジン、ヘプタグルコン酸カルシウム、マルトデキストリン13、ヘパリン、ラフィノース、ミオイノシトール、ショ糖、ソルビトール、アラビトール、果糖、グルコン酸カリウム、アドニトール、キシリトール、チオ硫酸ナトリウム、アスパリジン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、TRIS、クエン酸ナトリウム、ズルシトール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤を含む、水溶液を調製することと、
前記溶液を約1℃〜約60℃の温度で乾燥させて、乾燥固体ワクチン組成物を形成することと、
を含む、方法。 - ワクチン組成物の調製方法であって、
インフルエンザ抗原、並びにトレハロース及びアルギニン、トレハロース及びヘプタグルコン酸カルシウム、トレハロース及びマルトデキストリン13、ショ糖及びアルギニン、アルギニン及びヘプタグルコン酸カルシウム、アルギニン及びマルトデキストリン13、ヘプタグルコン酸カルシウム及びマルトデキストリン13、マルトデキストリン13及びクエン酸ナトリウム、マルトデキストリン13及び乳糖、及びソルビトール及びクエン酸ナトリウムからなる群から選択される賦形剤の配合物を含む、水溶液を調製することと、
前記溶液を約1℃〜約60℃の温度で乾燥させて、乾燥固体ワクチン組成物を形成することと、
を含む、方法。 - 前記水溶液が前記溶液の乾燥前にマイクロニードルのアレイを形成するための鋳型に注がれる、請求項24または25に記載の方法。
- 基材と、前記基材から延在し、請求項1〜21のいずれか一項に記載の前記ワクチン組成物を含むマイクロニードルのアレイと、を含む、経皮パッチ。
- 患者にワクチン接種する方法であって、
前記患者の皮膚の前記角質層を介して1つ以上のマイクロニードルを挿入することであって、前記1つ以上のマイクロニードルが請求項1〜21のいずれか一項に記載の前記ワクチン組成物を含む、挿入すること、
を含む、方法。 - 前記ワクチン組成物が約1秒間〜約1時間の溶解期間にわたりインビボで溶解する、請求項28に記載の方法。
- 患者にワクチン接種する方法であって、
生理学的に許容される液体媒体中で請求項1〜21のいずれか一項に記載の前記ワクチン組成物を再構成して、注入可能な溶液または懸濁液を形成することと、
前記患者に前記注入可能な溶液または懸濁液を投与することと、
を含む、方法。 - 前記投与が、筋内、皮内、または皮下注入による、請求項30に記載の方法。
- はしか抗原と、
セリン、ショ糖、アスパラギン、グリシン、トレオニン、ヒスチジン、トレハロース、プロリン、ソルビトール、マルトース、タウリン、ズルシトール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤と、
を含み、乾燥固体形態である、ワクチン組成物。 - 前記賦形剤が約1重量%〜約20重量%の量で存在する、請求項32に記載のワクチン組成物。
- 前記はしか抗原が、1つ以上の賦形剤を伴わずに前記はしか抗原を含む比較組成物と比較して、前記組成物中で6ヶ月間にわたり改善された安定性を有することを特徴とする、請求項32に記載のワクチン組成物。
- 前記はしか抗原が、1つ以上の賦形剤を伴わずに前記はしか抗原を含む比較組成物と比較して、前記組成物中で3ヶ月間にわたり改善された安定性を有することを特徴とする、請求項32に記載のワクチン組成物。
- 前記はしか抗原が、最高40℃の温度での3ヶ月間の保存後にその活性の少なくとも10%を維持する、請求項32に記載のワクチン組成物。
- 前記はしか抗原が、最高40℃の温度での3ヶ月間の保存後にその活性の少なくとも50%を維持する、請求項32に記載のワクチン組成物。
- ワクチン組成物であって、
はしか抗原と、
アミノ酸及び炭水化物を含む賦形剤の配合物と、
を含み、
前記アミノ酸が、セリン、アスパラギン、グリシン、トレオニン、ヒスチジン、プロリン、タウリン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記炭水化物が、ショ糖、トレハロース、ソルビトール、マルトース、ズルシトール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記組成物が、乾燥固体形態である、
ワクチン組成物。 - 前記アミノ酸が、タウリンまたはトレオニンを含み、
前記炭水化物が、ショ糖、トレハロース、またはソルビトールを含む、
請求項38に記載のワクチン組成物。 - 前記賦形剤の配合物が、トレオニン及びショ糖、トレオニン及びトレハロース、トレオニン及びソルビトール、アスパラギン及びトレハロース、アスパラギン及びソルビトール、セリン及びショ糖、セリン及びソルビトール、グリシン及びショ糖、グリシン及びトレハロース、ヒスチジン及びショ糖、タウリン及びショ糖、並びにタウリン及びトレハロースからなる群から選択される、請求項38に記載のワクチン組成物。
- 前記賦形剤の配合物が約1重量%〜約20重量%の全量で前記組成物中に存在する、請求項38に記載のワクチン組成物。
- 前記配合物の前記賦形剤が約1:15〜約15:1の比で前記組成物中に存在する、請求項38に記載のワクチン組成物。
- 前記配合物の前記賦形剤が約1:1の比で前記組成物中に存在する、請求項38に記載のワクチン組成物。
- 前記はしか抗原が、1つ以上の賦形剤を伴わずに前記はしか抗原を含む比較組成物と比較して、前記組成物中で6ヶ月間にわたり改善された安定性を有することを特徴とする、請求項38に記載のワクチン組成物。
- 前記はしか抗原が、1つ以上の賦形剤を伴わずに前記はしか抗原を含む比較組成物と比較して、前記組成物中で3ヶ月間にわたり改善された安定性を有することを特徴とする、請求項38に記載のワクチン組成物。
- 前記はしか抗原が、最高40℃の温度での3ヶ月間の保存後にその活性の少なくとも10%を維持する、請求項38に記載のワクチン組成物。
- 前記はしか抗原が、最高40℃の温度での3ヶ月間の保存後にその活性の少なくとも50%を維持する、請求項38に記載のワクチン組成物。
- はしか抗原と、
トレオニン及びショ糖を含む賦形剤配合物と、
を含み、乾燥固体形態である、ワクチン組成物。 - はしか抗原と、
タウリン及びショ糖を含む賦形剤配合物と、
を含み、乾燥固体形態である、ワクチン組成物。 - 前記ワクチン組成物が、溶解可能なマイクロニードルまたはマイクロニードルコーティングの形態である、請求項32〜49のいずれか一項に記載のワクチン組成物。
- 前記マイクロニードルが約100μm〜約2000μmの高さを有する、請求項50に記載のワクチン組成物。
- ワクチン組成物の調製方法であって、
はしか抗原、並びにセリン、ショ糖、アスパラギン、グリシン、トレオニン、ヒスチジン、トレハロース、プロリン、ソルビトール、マルトース、タウリン、ズルシトール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤を含む、水溶液を調製することと、
前記溶液を約1℃〜約60℃の温度で乾燥させて、乾燥固体ワクチン組成物を形成することと、
を含む、方法。 - ワクチン組成物の調製方法であって、
はしか抗原、並びにアミノ酸及び炭水化物を含む賦形剤の配合物を含む、水溶液を調製することであって、前記アミノ酸が、セリン、アスパラギン、グリシン、トレオニン、ヒスチジン、プロリン、タウリン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記炭水化物が、ショ糖、トレハロース、ソルビトール、マルトース、ズルシトール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、調製することと、
前記溶液を約1℃〜約60℃の温度で乾燥させて、乾燥固体ワクチン組成物を形成することと、
を含む、方法。 - 前記賦形剤の配合物が、トレオニン及びショ糖、トレオニン及びトレハロース、トレオニン及びソルビトール、アスパラギン及びトレハロース、アスパラギン及びソルビトール、セリン及びショ糖、セリン及びソルビトール、グリシン及びショ糖、グリシン及びトレハロース、ヒスチジン及びショ糖、タウリン及びショ糖、並びにタウリン及びトレハロースからなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記水溶液が、前記溶液を乾燥させる前にマイクロニードルのアレイを形成するための鋳型に注がれる、請求項52〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 基材と、前記基材から延在し、請求項32〜49のいずれか一項に記載のワクチン組成物を含むマイクロニードルのアレイと、を含む、経皮パッチ。
- 患者にワクチン接種する方法であって、
前記患者の皮膚の前記角質層を介して1つ以上のマイクロニードルを挿入することであって、前記1つ以上のマイクロニードルが請求項32〜49のいずれか一項に記載の前記ワクチン組成物を含む、挿入すること、
を含む、方法。 - 患者にワクチン接種する方法であって、
生理学的に許容される液体媒体中で請求項32〜49のいずれか一項に記載の前記ワクチン組成物を再構成して、注入可能な溶液または懸濁液を形成することと、
前記患者に前記注入可能な溶液または懸濁液を投与することと、
を含む、方法。 - 前記投与が、筋内、皮内、または皮下注入による、請求項58に記載の方法。
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