JP6395800B2 - 多段階生分解性薬物送達プラットフォーム - Google Patents

多段階生分解性薬物送達プラットフォーム Download PDF

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Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願番号第６１／７９９，１９４号に基づく優先権を主張しており、この仮特許出願は、すべての目的のために本明細書に参考として援用される。
（発明の分野）
本明細書に説明される本発明の実施形態は薬物送達に関する。より具体的には、実施形態は、皮下薬物送達に関する。さらに、より具体的には、実施形態は、延長された期間にわたって、１つを上回る段階における医薬品、ワクチン、および他の治療薬の皮下送達のためのデバイスおよび方法に関する。
（背景）
経口および静脈内両方の形態の薬物送達は、いくつかの制限を有する。経口送達の制限は、有毒性と、吸収率が悪いことと、経時的に濃度が変動することとを含む。静脈内の制限は、液体形態で薬物を混合かつ貯蔵する要件ならびに滅菌技術の使用を含む。これらは、特に、適切な冷蔵および滅菌ニードルが、必ずしも、容易に利用可能ではない地方地域で問題化し、保存可能期間が制限され、患者を感染に暴露する可能性がある。したがって、冷蔵または滅菌医療補給品が欠如した環境において、保存可能期間を延長し得、より容易に使用される、薬物送達の方法の改善の必要性がある。
薬物送達における付加的課題は、薬剤投与計画を完了するために、薬剤の初期送達（例えば、医薬品、ワクチン、および他の治療薬）の後に、時間的に有意により後に、１つまたはそれを上回る後続の薬剤の「追加抗原接種」投薬量が続くことを必要とする薬剤投与計画を投与することである。そのような投与計画は、時間を増し、そして後続の用量が遅れて投与されるか、または全体かなくなるリスクと同様に関係する全てについて費用がかかる。そのような薬剤投与計画の投与は、特に、１つまたはそれを上回る後続の投薬量で患者を発見および／または治療する際、実施することが困難である地方地域で問題化する可能性がある。
同一の抗原投与のいくつかはまた、それら自体を、１つまたはそれを上回る追加抗原接種を必要とする薬剤を家畜に接種することで提示する。ある投薬量の薬剤を投与することは、薬剤投薬量を送達するために、家畜を集めた後に、各個々の動物を隔離し、かつそれを鎮静化することが続くことを要求する。同一の家畜に同一の様式で追加抗原接種投薬量を投与することは、家畜を集める取り組みおよび費用と、１つまたはそれを上回る後続の回数、各個々の動物を隔離し、そしてそれを鎮静化することとを必要とする。この抗原投与はまた、薬剤をヒトに提供する際にも見られる可能性があり、患者は、薬剤投与計画の一部として、第２、第３、および／または後続の追加抗原接種を受けるために、医師を再訪することができない場合もある。
したがって、患者（ヒトまたは家畜であるウシ等の他の動物を含み得る）が、初期薬剤の投与者を再訪する必要性がなく、または初期薬剤の投与者が、患者を能動的に捜し出し、かつそれを発見する必要性を伴わずに、薬剤投与計画の後続の投薬量を送達し得る、薬剤送達の方法の改善の必要性がある。
（発明の要旨）
本明細書に説明される本発明の種々の実施形態は、医薬品、ワクチン、および他の治療薬の皮下送達のための多段階生分解性薬物送達デバイス、装置、および方法を提供する。多くの実施形態は、患者（ヒトまたは他の哺乳動物のいずれか）の皮膚を穿通し得る多段階生分解性薬物送達デバイスを提供し、第１の選択可能な期間の間、第１の治療効果をもたらすために、体内組織および／または血流中に吸収され得る第１の治療薬の第１の選択可能な用量を皮下送達し、続いて、第２の選択可能な期間の後に、第３の選択可能期間の間、第２の治療の効果をもたらすために、体内組織および／または血流中に吸収され得る第２の治療薬の第２の選択可能な用量を送達する。種々の実施形態では、薬物および／または他の治療薬は、液体、ゲル、コロイドの形態、および／または小塊、ペレット、粉末、または別の固体構造のような固形であることができる。
本明細書に説明されるさらなる実施形態は、患者の皮膚を穿通し得る多段階生分解性薬物送達デバイスを提供し、第１の選択可能期間の間、第１の治療効果をもたらすために、体内組織および／または血流中に吸収され得る第１の治療薬の第１の選択可能な用量を皮下送達し、続いて、第２の選択可能な期間の後に、第３の選択可能な期間の間、第２の治療の効果をもたらすために、体内組織および／または血流中に吸収され得る第２の治療薬の第２の選択可能な用量を送達し、続いて、第４の選択可能な期間の後に、第５の選択可能な期間の間、第３の治療の効果をもたらすために、体内組織および／または血流中に吸収され得る第３の治療薬の第３の選択可能な用量を送達する。
一実施形態は、コア本体がシャフト等の送達装置または構造の遠位端に着脱可能に結合される、コア本体および皮膚穿通端を含む、固形または液状の治療薬の皮下送達のための多段階生分解性薬物送達デバイスを提供する。ある側面では、多段階生分解性薬物送達デバイスは、体内組織液中で分解し、体内組織および／または血流中に吸収されるように構成される固体組成物から製作される皮膚穿通デバイスであり得る。穿通端は、シャフトから印加される力によって皮膚を通して挿入されると、患者の皮膚の下を穿通し、かつそれに留まるように構成される、矢じりまたは他の形状を有する。これは、ユーザの指内で送達装置を保持し、皮膚を突くことによって、あるいは送達装置または皮膚穿通デバイス自体を皮膚中に前進させる機構（改良された注射器プランジャ等）の手段を通して、行われることができる。穿通端はまた、皮下、真皮、および／または皮下組織を通して穿通し、かつそれらの中に留まってもよい。穿通端およびコア本体が皮膚中に前進され、そして送達装置が皮膚から引き離されると、コア本体は、送達装置から離脱し、皮膚下、典型的には、筋肉層内に保定される。
本発明の実施形態は、特に、数日またはさらに数ヶ月等の時差期間にわたって、送達されることを必要とする複数の用量を要求するワクチンおよび他の薬剤の送達のために有用である。
本発明のこれらおよび他の実施形態および側面のさらなる詳細は、添付の図面を参照して、下記により完全に説明される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
多段階生分解性薬物送達プラットフォームであって、
哺乳動物の皮膚を通して送達され、前記哺乳動物内において皮下に留まるように構成される、第１の生分解性物質を含む本体であって、組織穿通端を含み、一次空洞を画定するために、少なくとも部分的に中空である、本体と、
二次空洞を画定するシェルであって、前記本体内に配置され、第２の生分解性物質を含む、シェルと、
前記一次空洞内において、前記本体によって運ばれ、第１の期間の後に、前記本体のインビボ生分解によって前記哺乳動物内に放出可能であるように、前記シェルの外側に配置される、第１の治療薬の投薬量と、
第２の期間の後に、前記シェルのインビボ生分解によって前記哺乳動物内に放出可能であるように、前記シェルの二次空洞内に配置される、第２の治療薬の投薬量と、
を備える、プラットフォーム。
（項目２）
前記第１の治療薬の投薬量および第２の治療薬の投薬量は、ワクチンの投薬量を含み、前記第１の投薬量は、前記第２の投薬量の前に放出される、項目１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目３）
前記ワクチンの第２の投薬量は、追加抗原用量であり、前記第２の生体物質は、前記第１の投薬量からの抗原に対する前記哺乳動物の免疫が低下した期間の後に、前記追加抗原用量を放出するために生分解するように構成される、マグネシウムまたはマグネシウム合金を含む、項目２に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目４）
前記第１の生分解性物質は、マルトースを含み、前記第１の治療薬の投薬量は、前記第２の投薬量の前に、放出される、項目１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目５）
前記第２の生分解性物質は、マグネシウムまたはマグネシウム合金を含み、前記第２の治療薬の投薬量は、前記第１の投薬量の後に、放出される、項目１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目６）
前記シェルは、前記第２の期間の後に、前記第２の治療薬の投薬量を放出するように、インビボで生分解するように構成される壁厚を有する、項目１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目７）
前記シェルは、約１／１０００〜約２０／１０００インチの壁厚を有する、項目６に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目８）
前記シェルは、約１／１０００〜約１０／１０００インチの壁厚を有する、項目７に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目９）
前記シェルは、約１／１０００〜約５／１０００インチの壁厚を有する、項目７に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目１０）
前記シェルは、前記第１の治療薬の投薬量の放出から約１０日〜約１年後、前記第２の投薬量を放出するように、インビボで生分解するように構成される壁厚を有する、項目６に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目１１）
前記シェルは、約３カ月〜約６カ月の期間で、インビボで生分解するように構成される壁厚を有する、項目６に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目１２）
前記シェルは、約９カ月で、インビボで生分解するように構成される壁厚を有する、項目６に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目１３）
前記第１の治療薬の投薬量および前記第２の治療薬の投薬量は、異なる治療薬を含む、項目１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目１４）
前記第１の治療薬の投薬量および前記第２の治療薬の投薬量は、少なくとも１つの共通の治療薬を含む、項目１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目１５）
前記第１の治療薬の投薬量および前記第２の治療薬の投薬量は、異なる濃度を有する、項目１４に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目１６）
前記シェルはさらに、前記二次空洞と分離され、かつ別個の三次空洞を備え、前記三次空洞は、第３の治療薬の投薬量を含有する、項目１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目１７）
前記本体は、前記第１の期間にわたって、インビボで生分解するように構成される第１の壁厚を有し、次いで、前記第１の治療薬の投薬量を放出し、前記二次空洞は、前記第１の投薬量の後に、前記第２の治療薬の投薬量を放出するように、前記第２の期間にわたって、インビボで生分解するように構成される壁厚を有する、項目１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目１８）
前記第２の治療薬の投薬量は、治療薬の追加抗原用量である、項目１７に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目１９）
前記第１の生分解性物質および前記第２の生分解性物質は、インビボ生分解の異なる速度を有する、項目１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目２０）
多段階生分解性薬物送達プラットフォームであって、
哺乳動物の皮膚を通して送達され、前記哺乳動物内において皮下に留まるように構成される、第１の生分解性物質を含む本体であって、組織穿通端を含み、一次空洞を画定するために、少なくとも部分的に中空である、本体と、
二次空洞を画定するシェルであって、前記本体内に配置され、第２の生分解性物質を含む、シェルと、
前記一次空洞内において、前記本体によって運ばれ、第１の期間の後に、前記本体のインビボ生分解によって前記哺乳動物内に放出可能であるように、前記シェルの外側に配置される、第１の治療薬の投薬量と、
前記第１の投薬量の放出に続く第２の期間の後に、前記シェルのインビボ生分解によって前記哺乳動物内に放出可能であるように、前記シェルの二次空洞内に配置される、第２の治療薬の投薬量と、
を備える、プラットフォーム。
（項目２１）
前記第１の治療薬の投薬量および第２の治療薬の投薬量は、ワクチンの投薬量である、項目２０に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目２２）
前記第１の生分解性物質は、前記第２の生分解性物質よりも速い速度でインビボで生分解する、項目２０に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目２３）
前記第１の期間は、前記第２の期間よりも実質的に短い、項目２２に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目２４）
前記第１の期間は、最大約２０分であり、前記第２の期間は、約１カ月〜約１２カ月の範囲である、項目２３に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目２５）
前記第１の生分解性物質はマルトースを含み、前記第２の生分解性物質は、マグネシウムまたはマグネシウム合金を含む、項目２２に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目２６）
前記シェルは、マグネシウム合金を含み、前記第２の期間は、前記シェルの壁厚および前記マグネシウム合金のインビボの生分解の速度の選択によって制御される、項目２０に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目２７）
前記シェル壁厚およびシェル物質は、約３カ月で、前記第２の治療薬の投薬量を放出するために、インビボで生分解するように構成される、項目２６に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目２８）
前記シェル壁厚およびシェル物質は、約６カ月で、前記第２の治療薬の投薬量を放出するために、インビボで生分解するように構成される、項目２６に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目２９）
前記シェル壁厚およびシェル物質は、約９カ月で、前記第２の治療薬の投薬量を放出するために、インビボで生分解するように構成される、項目２６に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目３０）
前記本体は、ボーラス用量として、前記第１の治療薬を放出するように構成される、項目２０に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目３１）
前記本体および前記シェルは、前記第１の期間と前記第２の期間との間で、治療薬の放出が実質的にないように構成される、項目３０に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目３２）
前記シェルはさらに、前記二次空洞と分離され、かつ別個の三次空洞を備え、前記三次空洞は、前記第１の治療薬の放出に続く第３の期間の後に、放出されるように構成される第３の治療薬の投薬量を含有し、前記二次空洞は、前記第２の治療薬の投薬量の放出を制御する第１の壁厚を有し、前記三次空洞は、前記第３の治療薬の投薬量の放出を制御する第３の壁厚を有する、項目２０に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目３３）
前記第１の壁厚は、約１／１０００〜約１０／１０００インチである、項目３２に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目３４）
前記第１の壁厚は、約１／１０００〜約５／１０００インチである、項目３３に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目３５）
前記第２の壁厚は、約５／１０００〜約２０／１０００インチである、項目３２に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目３６）
前記第２の壁厚は、約１０／１０００〜約２０／１０００インチである、項目３５に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目３７）
前記第２の壁厚は、約５／１０００〜約１０／１０００インチである、項目３５に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目３８）
前記第１の治療薬の投薬量、前記第２の治療薬の投薬量、および前記第３の治療薬の投薬量は、同一の治療薬を含む、項目３２に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目３９）
前記３つの治療薬の投薬量は、異なる濃度の治療薬を有する、項目３８に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
（項目４０）
多段階薬物送達のための方法であって、
薬物送達プラットフォームを患者の皮膚の下に留めるステップであって、前記プラットフォームは、少なくとも第１の治療薬の投薬量および第２の治療薬の投薬量を含有し、前記第１の投薬量は、第１の生分解性構造内に含有され、前記第２の投薬量は、第２の生分解性構造内に含有され、前記第２の構造は、前記第１の構造よりもその治療の投薬量の放出のために、より長いインビボ生分解期間を有するように構成される、ステップと、
前記第１の構造の完全性が、前記第１の治療薬の投薬量を放出するために十分に分解されるまで、第１の期間にわたって、前記第１の構造をインビボで生分解するステップと、
前記第１の治療薬の投薬量を前記患者の組織の中に放出するステップと、
前記第２の構造の完全性が、前記第２の治療薬の投薬量を放出するために十分に分解されるまで、第２の期間にわたって、前記第２の構造をインビボで生分解するステップと、
前記第１の治療薬の投薬量の放出の後に、前記第２の治療薬の投薬量を前記患者の組織の中に放出するステップと、
を含む、方法。
（項目４１）
前記第１の構造は、組織穿通端を有するコア本体を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記コア本体は、前記コア本体に着脱可能に結合される送達構造を使用して、前記患者の皮膚を通して前進され、前記送達構造は、ユーザの指内に保持されるように構成され、前記方法はさらに、
前記送達構造を使用して、前記コア本体を皮下組織の中に留めるステップと、
前記コア本体を前記送達構造から着脱するステップと、
を含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記コア本体は、送達装置を使用して、前記患者の皮膚を通して前進される、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記第１の治療薬の投薬量および第２の治療薬の投薬量は、同一の治療薬を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４５）
前記第１の治療薬の投薬量および第２の治療薬の投薬量は、異なる量の治療薬を含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記第１の治療薬の投薬量および第２の治療薬の投薬量は、ワクチンを含む、項目４０に記載の方法。
（項目４７）
前記第１の治療薬の投薬量および第２の治療薬の投薬量は、抗生物質を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４８）
前記第２の期間は、前記第１の期間よりも実質的に長い、項目４０に記載の方法。
（項目４９）
第１の期間は、最大約２０分である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記第２の期間は、約１カ月〜約３カ月の範囲である、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
前記第２の期間は、約３カ月〜約６カ月の範囲である、項目４８に記載の方法。
（項目５２）
前記第２の期間は、約６カ月〜約１２カ月の範囲である、項目４８に記載の方法。
（項目５３）
第１の構造は、糖類またはマルトースを含む、項目４８に記載の方法。
（項目５４）
前記第２の構造は、マグネシウム合金を含む、項目４８に記載の方法。
（項目５５）
前記第２の構造は、前記第１の構造の内側に位置付けられる、項目４０に記載の方法。
（項目５６）
前記第２の構造は、前記第２の治療薬の投薬量を含有する第１の空洞を画定するシェル壁の第１の区分を有するシェルを含む、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記第２の期間は、前記第１の空洞を画定する前記シェル壁の厚さと相関性がある、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
前記シェルは、第３の治療薬の投薬量を含有する第２の空洞を含み、前記第２の空洞は、シェル壁の第２の区分を画定し、前記方法はさらに、
前記第２の壁区分の完全性が、前記第３の治療薬の投薬量を放出するために十分に分解されるまで、第３の期間にわたって、前記シェル壁の第２の区分をインビボで生分解するステップと、
前記第３の治療薬の投薬量を前記患者の組織の中に放出するステップと、
を含む、項目５５に記載の方法。
（項目５９）
前記第３の期間は、前記第２の空洞を画定する前記シェル壁の厚さと相関性がある、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記第３の治療薬の投薬量は、前記第２の治療薬の投薬量の後に、放出される、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
前記第１の治療薬の投薬量、第２の治療薬の投薬量、および第３の治療薬の投薬量は、同一の治療薬を含む、項目５８に記載の方法。
（項目６２）
前記患者は、ヒトである、項目４０に記載の方法。
（項目６３）
前記患者は、ウシである、項目４０に記載の方法。
（項目６４）
多用量ワクチン投与計画の送達のための方法であって、前記ワクチン用量の全ては、同時に、患者の体中に挿入され、前記方法は、
ワクチン送達プラットフォームを患者の皮膚の下に留めるステップであって、前記プラットフォームは、少なくともワクチンの第１の投薬量およびワクチンの第２の投薬量を含有し、前記第１の投薬量は、第１の生分解性構造内に含有され、前記第２の投薬量は、第２の生分解性構造内に含有され、前記第２の構造は、前記第１の構造よりも、そのワクチン投薬量の放出のために、より長いインビボ生分解期間を有するように構成される、ステップと、
前記第１の構造の完全性が、前記第１のワクチン投薬量を放出するために十分に分解されるまで、第１の期間にわたって、前記第１の構造をインビボで生分解するステップと、
前記第１のワクチン投薬量を前記患者の組織の中に放出するステップと、
前記第２の構造の完全性が、前記第２のワクチン投薬量を放出するために十分に分解されるまで、第２の期間にわたって、前記第２の構造をインビボで生分解するステップと、
前記第１のワクチン投薬量の放出の後に、前記第２のワクチン投薬量を前記患者の組織の中に放出するステップと、
を含む、方法。
（項目６５）
前記第２の期間は、前記第１のワクチン投薬量によって与えられた抗原に対する前記患者の免疫が保護レベル未満に降下している期間に対応する、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記ワクチン投薬量は、保護レベルに戻るよう前記第１のワクチン投薬量によって与えられた前記抗原に対する前記患者の免疫を増加させるように構成される、追加抗原投薬量である、項目６４に記載の方法。
（項目６７）
前記ワクチン投与計画は、肝炎Ａ、肝炎Ｂ、および肝炎Ｃから成る群から選択される疾患に対する接種のためのワクチン投与計画である、項目６４に記載の方法。
（項目６８）
前記ワクチン投与計画は、Ｔｄ／Ｔｄａｐワクチン投与計画を含む、項目６４に記載の方法。
（項目６９）
前記ワクチン投与計画は、破傷風ワクチン投与計画を含む、項目６４に記載の方法。
（項目７０）
前記ワクチン投与計画は、ＨＰＶワクチン投与計画を含む、項目６４に記載の方法。
（項目７１）
前記ワクチン投与計画は、水痘ワクチン投与計画を含む、項目６４に記載の方法。
（項目７２）
前記ワクチン投与計画は、髄膜炎菌性ワクチン投与計画を含む、項目６４に記載の方法。
（項目７３）
前記ワクチン投与計画は、肺炎球菌複合ワクチン投与計画を含む、項目６４に記載の方法。
（項目７４）
前記ワクチン投与計画は、ウシ伝染性疾患に対する接種のためのワクチン投与計画を含む、項目６４に記載の方法。
（項目７５）
前記第２の構造は、前記第１の構造の内側に位置付けられる、項目６４に記載の方法。
（項目７６）
前記第２の構造は、前記ワクチンの第２の投薬量を含有する第１の空洞を画定する、シェル壁の第１の区分を有するシェルを含む、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記第２の構造は、マグネシウム合金を含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記シェルは、第３のワクチン投薬量を含有する第２の空洞を含み、前記第２の空洞は、シェル壁の第２の区分を画定し、前記方法はさらに、
前記第２の壁区分の完全性が、前記第３のワクチン投薬量を放出するために十分に分解されるまで、第３の期間にわたって、前記シェル壁の第２の区分をインビボ生分解するステップと、
前記第３のワクチン投薬量を前記患者の組織の中に放出するステップと、
を含む、項目７６に記載の方法。
図１Ａは、２段階生分解性薬物送達プラットフォームの断面概略図を描写する。 図１Ｂは、３段階生分解性薬物送達プラットフォームの断面概略図を描写する。 図２は、３段階生分解性薬物送達プラットフォームからの薬物の送達をモデル化する例証図である。
（発明の詳細な説明）
本発明のある実施形態は、２段階生分解性薬物送達プラットフォームを提供し、プラットフォームは、家畜であるウシを含む、ヒト患者または種々の家畜等の他の哺乳動物の皮膚を穿通することと、それらの中に皮下挿入されることとが可能である。本発明の他の実施形態は、３段階生分解性薬物送達プラットフォームを提供し、プラットフォームは、ヒト患者または他の哺乳動物（例えば、ウシまたは他の家畜）の皮膚を穿通することが可能であり、ヒトまたは他の哺乳動物内に皮下挿入される。
図１Ａは、２段階生分解性薬物送達プラットフォーム１００の実施形態の断面概略図を描写し、これは、ニードルの形態で成形され、コア本体１０２および穿通端１０４を含むことができる。生分解性薬物送達プラットフォーム１００のコア本体１０２は、第１の生分解性物質を含むことができ、ＰＧＬＡ（ポリ乳酸グリコール酸共重合体）、ポリ乳酸、セルロース、ならびにマルトース等の糖類あるいは本明細書に説明されるまたは当技術分野で既知である他の生分解性物質等の１つまたはそれを上回る生分解性ポリマーを含んでもよい。穿通端１０４は、コア本体１０２と同一の生分解性物質から製作されることができる。コア本体１０２は、少なくとも部分的に中空であり、一次空洞１０３を伴う。穿通端１０４は、皮膚表面の孔開を可能にするために、ある点に向かって斜めになる、またはテーパ状になってもよい。本発明の実施形態における使用のために適合され得る、関連の表面穿通構造、送達方法、および治療が、全開示が参照することによって本明細書に組み込まれる米国特許出願第１２／７０５，５２９号から発行された、米国特許第８，３５３，８６３号を参照して、より完全に理解され得る。
一次空洞１０３は、第１の治療薬の投薬量１０６（例えば、初期用量のワクチン、避妊薬等）を含有することができ、これは、液体、ゲル、コロイドの形態であるか、あるいは小塊、ペレット、粉末、または別の固体構造のような固形であることができる。一次空洞１０３はまた、これもまた少なくとも部分的に中空である二次シェル１０８を含むことができ、二次空洞１０９を有している。二次シェル１０８は、第１の生分解性物質と異なるマグネシウム（Ｍｇ）等の第２の生分解性物質を含むか、またはそれから構成されるかのいずれかであることができる。使用されるマグネシウムは、体内で分解するために生体物質技術分野で既知である、純マグネシウムまたはその種々の合金を含むことができる。好適なマグネシウム合金は、例えば、亜鉛（Ｚｎ）、マンガン（Ｍｎ）、アルミニウム（Ａｌ）、カルシウム（Ｃａ）、リチウム（Ｌｉ）、ジルコ二ウム（Ｚｒ）、イットリウム（Ｙ）、およびレアアース金属のうちの１つを上回るものを含有する合金を含んでもよい。二次空洞１０９は、第２の治療薬１１０１１０（例えば、追加抗原刺激用量抗原用量のワクチン、二次用量の避妊薬等）の第２の投薬量を含有することができ、これは、液体、ゲル、コロイドの形態で、あるいは小塊、ペレット、粉末、または別の固体構造のような固形であることができる。第１の治療薬１０６の投薬量および第２の治療薬１１０の投薬量は、同一の投薬量および／または濃度における同一の治療薬、異なる投薬量および／または濃度における同一の治療薬、あるいは類似するまたは類似しない投薬量における異なる治療薬であることができる。他の実施形態では、第１の治療薬１０６の投薬量および第２の治療薬１１０の投薬量は、同一の治療薬のうちの１つまたはそれを上回るものを含むことができる。本発明の多くの実施形態では、多段階生分解性薬物送達プラットフォームからの治療薬の送達は、生体物質が完全に生分解することは要求されず、むしろ、生体物質の十分な比率が、治療薬が生体物質を含む構造によって画定される空洞から外に出得るように（例えば、開口を通して、生体物質を通して拡散する等）、分解する。
一実施形態によると、コア本体１０２は、患者の体内への２段階生分解性薬物送達プラットフォーム１００の皮下挿入の後に、インビボで、典型的には、約２０分以内で、迅速に生分解するように構成される第１の生分解性物質から製作されることができる。他の実施形態によると、第１の生分解性物質は、種々の期間にわたって、例えば、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、あるいは列挙される実施形態の間またはそれを超える期間にわたって、インビボで生分解するように構成される、材料から製作されることができる。コア本体１０２の生分解の際に、第１の治療薬１０６の投薬量は、患者の体内に放出され、第１の投薬量１０６のこの放出は、２段階生分解性薬物送達プラットフォーム１００からの薬物送達の第１の段階を含む。加えて、コア本体１０２の生分解の際に、二次シェル１０８は、患者の体のインビボ状態に直接暴露される。二次シェル１０８は、コア本体１０２よりも遅い速度で生分解する。したがって、二次シェル１０８壁がより厚くなるにつれて、二次シェルが完全に生分解するために、比例してより長い時間がかかる。二次シェル１０８の生分解の際に、治療薬１１０の第２の投薬量は、患者の体内に放出され、第２の投薬量１１０のこの放出は、２段階生分解性薬物送達プラットフォーム１００からの薬物送達の第２の段階である。種々の側面では、第１の投薬量と第２の投薬量の両方またはそれぞれは、異なる質量の１つまたはそれを上回る治療薬を有することができる。
種々の要因が、二次シェル１０８の壁厚および他の寸法の選択の際に考慮されることができる。これらは、一次空洞の体積、薬剤の第２の用量１０６または第３の用量１１０の放出のための分解を含むシェルの所望の分解、およびプラットフォーム１００のために意図される埋込部位のうちの１つを上回るものを含むことができる。２段階生分解性薬物送達プラットフォーム１００の種々の実施形態では、二次シェル１０８のサイズおよび体積は、一次空洞１０３のサイズおよび体積によって制限されることができ、したがって、二次シェル１０８の壁は、可変厚であってもよいが、壁厚はまた、一次空洞１０３のサイズおよび体積によって制限される。いくつかの実施形態では、二次シェル１０８の壁は、約１／１０００インチの厚さ、約５／１０００インチの厚さ、約１０／１０００インチの厚さ、約２０／１０００インチの厚さ、またはこれらの厚さの間、およびそれらを含む任意の範囲の厚さであることができる。１つを上回る実施形態によると、二次シェル１０８の壁は、二次シェル１０８が、選択される期間の間、その構造上の完全性を保持し、生分解しないような厚さを有するように構成されることができる。特に、二次シェル１０８は、約３カ月の間、約６カ月の間、約９カ月の間、またはこれらの持続時間を含み、およびそれらの間の任意の期間の間、インビボで損傷がない状態であるために十分な厚さである壁を有することができる。１年、２年、５年、およびさらにより長い期間を達成する厚さ等のより長い期間の間の壁厚もまた、想定される。したがって、ある側面では、第１の生分解性物質の生分解のための第１の期間は、第２の生分解性物質の生分解のための第２の期間よりも実質的に短いことができる。適切な壁厚は、例えば、フィック型および非フィック型拡散方程式、電気化学的速度方程式、ゼロ次、一次、および二次速度論方程式、ならびにアレニウスの式を含む、当技術分野で既知である質量伝達および／または速度論関係に基づいて、判定されることができる。いくつかの側面では、第１の生分解性物質は、材料の厚さまたは材料の物理的な特徴に基づいて、第２の生分解性物質よりも速い速度で生分解することができる。
図１Ｂは、３段階生分解性薬物送達プラットフォーム１１２の実施形態の断面概略図を描写する。この実施形態によると、プラットフォームは、ニードルの形態または同様の形状であることができ、コア本体１０２および組織穿通端１０４を含む。コア本体１０２は、少なくとも部分的に中空であり、一次空洞１０３を有する。２段階生分解性薬物送達プラットフォーム１００におけるように、３段階生分解性薬物送達プラットフォーム１１２の実施形態では、コア本体１０２ならびに組織穿通端１０４は、上記に説明されるような第１の生分解性物質等の同一の材料から作製されることができる（但し、いくつかの実施形態では、穿通端１０４は、より良好な組織穿通能力のために増加した硬度の材料から作製されることができる）。穿通端１０４は、動物の皮膚の孔開を可能にするために、斜端になる、またはテーパ状になることができる（または、他の組織穿通形状を有する）。コア本体１０２は、再度、少なくとも部分的に中空であり、一次空洞１０３を伴う。
３段階生分解性薬物送達プラットフォーム１１２内の一次空洞１０３はまた、第１の治療薬１０６の投薬量を含有し、これは、液体、ゲル、コロイドの形態で、あるいは小塊、ペレット、粉末、または別の固体構造のような固形であることができる。一次空洞１０３はまた、これもまた少なくとも部分的に中空である二次シェル１０８を含有することができ、少なくとも二次空洞１０９および三次空洞１１５を含み得る、分割され、かつ別個の区画を含むことができる。二次シェル１０８は、上記に説明されるような第２の生分解性物質から作製されることができ、これは、二次シェルがコア本体と異なる速度で生分解するように、第１の生分解性物質と異なる。二次空洞１０９は、第２の治療薬１１０の投薬量を含有することができ、これは、液体、ゲル、コロイドの形態で、あるいは小塊、ペレット、粉末、または別の固体構造のような固形であることができる。三次空洞１１５は、第３の治療薬１１４の投薬量を含有することができ、これは、液体、ゲル、コロイドの形態で、あるいは小塊、ペレット、粉末、または別の固体構造のような固形であることができる。第１の治療薬１０６の投薬量、第２の治療薬１１０の投薬量、および第３の治療薬１１４の投薬量は、同一の投薬量および／または濃度における同一の治療薬、異なる投薬量および／または濃度における同一の治療薬、あるいは類似するまたは類似しない投薬量において異なる治療薬であることができる。さらに、いくつかの実施形態では、３つの投薬量のうちの２つは、同一であり得る一方、３つの投薬量の３つ目は、異なる。種々の側面では、第１の投薬量、第２の投薬量、および第３の投薬量のいずれかまたはそれぞれは、異なる質量の１つまたはそれを上回る治療薬を有することができる。
種々の実施形態では、二次シェル１０８の壁は、二次シェルが損傷がない状態であることが所望される時間量に応じて、可変厚であることができる。概して、二次シェル１０８の壁が厚くなるにつれて、二次シェルが完全に生分解する前に、より長い時間がかかる。したがって、１つを上回る実施形態によると、二次シェル１０８のためのより厚い壁は、シェルのより長い分解時間が所望されるとき、使用されることができる。また、１つまたはそれを上回る実施形態によると、二次空洞１０９（第２の投薬量１１０を被包する）を画定する二次シェル１０８の壁厚は、三次空洞１１５（第３の投薬量１１４を被包する）を画定する二次シェル１０８の壁厚よりも薄くあり得る。具体的には、３段階生分解性薬物送達プラットフォーム１１２の二次シェル１０８は、第２の投薬量１１０が被包される二次空洞１０９を囲みかつ画定する、第１の壁厚１１６を有することができる。同様に、３段階生分解性薬物送達プラットフォーム１１２の二次シェル１０８は、第３の投薬量１１４が被包される三次空洞１１５を囲みかつ画定する、第２の壁厚１１８を有することができる。
本発明の種々の実施形態では、二次空洞１０９および三次空洞１１５からの治療薬の放出（プラットフォーム１００の埋込後に放出される期間を含む）は、例えば、壁厚１１６および壁厚１１８を含む、シェル１０８の壁厚、ならびにシェル１０８のために選択される材料によって制御されることができる。したがって、いくつかの実施形態では、第１の壁厚１１６は、三次空洞１１５よりも早く、その治療薬を放出する二次空洞１０９を有するように、第２の壁厚１１８よりも薄い。これは、第２の生分解性物質を含む二次シェル１０８が、定常速度でインビボで生分解し、したがって、第１の壁厚１１６によってのみ境界される二次シェル１０８の部分は、第２の壁厚１１８によって境界される二次シェル１０８の部分と同等の期間の長さの間、インビボで損傷がない状態ではないという事実に起因する。したがって、二次空洞１０９の周囲のシェルは、三次空洞１１５を囲むそれよりも早く分解する。代替または付加的実施形態では、治療薬の放出はまた、シェル１０８のための材料の選択によって制御されることができる。例えば、二次空洞１０９を囲むシェル１０８の材料は、三次空洞１１５よりも速い速度で生分解するように構成され、したがって、第３の治療薬用量よりも早く、第２の治療薬用量１１０を放出させることができる。上記に説明されるように、シェル１０８の分解の速度もまた、シェルのための材料の選択によって制御されることができる。マグネシウムおよび他の金属に関して、これは、種々の合金（分解の速度を減速させることができる）、不純物、熱処理（例えば、アニーリング、溶解、およびエージング処理、ならびに当技術分野で既知であるような同等物）、およびコーティングのうちの１つを上回るものの使用を含むことができる。
本発明の一実施形態によると、コア本体１０２は、患者の体内への３段階生分解性薬物送達プラットフォーム１１２の皮下挿入の後に、インビボで、典型的には、２０分以内に、迅速に生分解するように構成される第１の生分解性物質を含み得る。代替実施形態では、第１の生分解性物質は、種々の期間にわたって、例えば、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間以内に、あるいは列挙される実施形態の間またはそれを超える期間にわたって、インビボで生分解するように構成されることができる。
ここで、送達プラットフォーム１００の１つまたはそれを上回る実施形態によって取得可能である、薬物送達の異なる段階の議論が、提示される。コア本体１０２の生分解に際し、第１の治療薬１０６の投薬量は、患者の体内に放出され、第１の投薬量１０６のこの放出（例えば、第１の用量のワクチン、抗生剤、避妊薬等）は、３段階生分解性薬物送達プラットフォーム１１２からの薬物送達の第１の段階を構成する。コア本体１０２の生分解の際に、二次シェル１０８は、患者の体のインビボ状態に直接暴露されるように構成され（例えば、皮下または他の組織内の流体に暴露する）、それ故、生分解し始める。したがって、第１の壁厚１１６によってのみ境界される二次シェル１０８の部分は、第１の選択された期間後に分解し、二次空洞１０９をインビボ環境に暴露し、第２の選択された期間にわたって、第２の治療薬１１０の投薬量（例えば、追加抗原用量のワクチン、または第２の用量の抗生剤、避妊薬等）を放出する。第２の投薬量１１０の放出は、３段階生分解性薬物送達プラットフォーム１１２からの薬物送達の第２の段階を構成する。続いて、第２の壁厚１１８によって境界される二次シェル１０８の部分は、第３の選択された期間の後に分解し、三次空洞１１５をインビボ環境に暴露し、第４の選択された期間にわたって、第３の治療薬１１０の投薬量を放出し、第２の投薬量１１０のこの放出は、３段階生分解性薬物送達プラットフォーム１１２からの薬物送達の第３の段階を構成する。
３段階生分解性薬物送達プラットフォーム１２２の種々の実施形態では、二次シェル１０８の第１の壁厚１１６は、約１／１０００インチの厚さ、約５／１０００インチの厚さ、約１０／１０００インチの厚さ、またはこれらの厚さの間、およびそれらを含む任意の範囲の厚さであることができる。さらに、二次シェル１０８の第２の壁厚１１８は、約５／１０００インチの厚さ、約１０／１０００インチの厚さ、約２０／１０００インチの厚さ、またはこれらの厚さの間、およびそれらを含む任意の範囲の厚さであることができる。二次シェル１０８の第２の壁厚１１８は、概して、第２の生分解性物質がインビボで生分解するにつれて、二次空洞１０９が暴露され、三次空洞１１５が暴露される前に第２の投薬量１１０がインビボ環境に送達され、第３の投薬量１１４がインビボ環境に送達されるように、第１の壁厚１１６よりも厚い。特に、二次シェル１０８の第１の壁厚１１６は、約３カ月の間、約６カ月の間、または約９カ月の間、またはこれらの持続時間を含み、かつそれらの間の任意の期間の間、インビボで損傷がない状態（二次空洞１０９の構造上の完全性を維持する）であるために十分な厚さであってもよい一方、第２の壁厚１１８は、比較的より長い期間の間、インビボで損傷がない状態（三次空洞１１５の構造上の完全性を維持する）であるために十分な厚さである。
本発明の代替実施形態では、二次シェル１０８は、多段階の薬物送達プラットフォームによって送達される、第４、第５、またはさらにより大きい数の投薬量を可能にする、複数の空洞を有することができる。さらに、本発明の他の代替実施形態では、生分解する前により長い期間を提供する壁厚はまた、限定ではないが、５０、１００、１５０、または２００／１０００インチ、およびこれらの間の厚さ範囲を含む、厚さが想定される。
種々の実施形態では、コア本体１０２および穿通端１０４の重量は、約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇに及ぶことができ、より重いおよびより軽い重量も想定される。マルトースから製作されたコア本体１０２および組織穿通端１０４の実施形態に関して、重量は、約１９０ｍｇ〜約３８０ｍｇに及ぶことができる。種々の実施形態では、二次シェル１０８の重量は、約９０ｍｇ〜約１５０ｍｇに及ぶことができ、より重いおよびより軽い重量も想定される。マグネシウムから製作された二次シェル１０８の実施形態に関して、重量は、約９３ｍｇ〜約１４１ｍｇに及ぶことができる。さらにより重いおよびより軽い重量も、想定される。コア本体の特定の重量および対応する治療薬の投薬量は、患者のサイズおよび年齢のうちの１つまたはそれを上回るものに応じて、選択されることができる。
本発明の代替実施形態では、第１の投薬量１０６、第２の投薬量１１０、および／または第３の投薬量１１４と同一または異なる薬物または治療薬であり得る、付加的医薬品、ワクチン、または他の治療薬が、生分解性薬物送達プラットフォーム１００のコア本体１０２および／または穿通端１０４を形成する生分解性物質と混合されることができる。そのような実施形態では、穿通端１０４は、薬物と、全体の生分解性薬物送達プラットフォーム１００を形成するために使用される、生分解性物質との実質的に不均質な混合物を含むことができる。
図２は、３段階生分解性薬物送達プラットフォーム１１２の実施形態から、経時的に、１つまたはそれを上回る医薬品の送達をモデル化する例証図である。３段階生分解性薬物送達プラットフォーム１１２の投入２００のとき、第１の生分解性物質は生分解し始め、その後すぐに、第１の選択可能な期間２０４にわたって、第１の治療薬の投薬量２０２を送達する。二次空洞１０９を画定する二次シェル１０８の部分が、第２の選択可能な期間２０６の後に生分解するように構成され、その後、第２の治療薬の投薬量２０２が、第３の選択可能な期間２０８の間送達される。三次空洞１１５を画定する二次シェル１０８の部分は、第４の選択可能な期間２１０の後に生分解するように構成され、その後、第３の治療薬の投薬量２０２が、第５の選択可能な期間２１２の間送達される。本発明の種々の実施形態では、種々の治療薬の投薬量２０２は、類似するまたは類似しない濃度において、同一または異なる体積であることができ、同一または異なる治療薬であることができる。さらに、治療薬が送達され得る選択可能な期間は、同一または異なる期間であることができる。
本発明の多くの実施形態は、ボーラス用量における薬物または他の治療薬の送達を提供する。特定の実施形態では、治療薬の第１の投薬量の送達と治療薬の最後の投薬量の送達のいずれか一方または両方は、ボーラス投与として送達されることができる。投入のとき、第１の治療薬は、ボーラス投与として送達され、その後すぐに、第１の治療薬の投薬量をヒト、哺乳動物、または他の動物内に放出することができる。本発明の実施形態では、第１の治療薬の送達の後に、かつ第２の治療薬の送達の前に、多段階生分解性薬物送達プラットフォームから投入されているヒトまたは他の動物の身体に送達される治療薬がない、休止期間があってもよい。休止期間は、数日、数週間、数カ月、または数年の期間であることができる。１つを上回る治療薬の投薬量がヒトまたは他の動物の身体に送達される、本発明の実施形態では、治療薬の投薬量の送達の１つまたはそれを上回るものは、治療薬が多段階生分解性薬物送達プラットフォームから送達されない休止期間が後に続いてもよい。ボーラス投与としての治療薬の送達は、相対的に段階的な治療薬の送達と組み合わせて採用されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、第１の治療薬の投薬量は、第１の選択可能な期間にわたって、ボーラス投与として放出されてもよく、その後、休止している、治療薬が送達されない第２の選択可能な期間の間、第２の治療薬の投薬量は、第１の選択可能期間よりも相対的に長い、第３の選択可能な期間にわたって放出される。続いて、第４の選択可能な期間の後に、第３の治療薬の投薬量が、第１の選択可能な期間に対する持続時間に類似し得る第５の選択可能な期間の間、ヒトまたは他の動物にボーラス投与として送達されることができる。本発明の実施形態では、送達される全ての治療薬の投薬量は、ボーラス投与として送達されてもよい。
（ワクチン実施形態）。多くの実施形態は、ワクチン投与計画が初期用量の後に追加抗原用量が続くことを要求する、ヒトおよび他の動物内のワクチンの送達のために構成されることができる。追加抗原用量は、先行用量後のワクチンの追加投与である。初期免疫化の後に、追加注入または追加抗原用量が、初期用量中の免疫化抗原への再暴露である。追加抗原用量は、減少されたことが示された後に、または所定の期間後に、保護レベルに戻るように、その抗原に対して免疫を増加させるために与えられることができる。
（追加抗原用量を有するヒトワクチン）。１つまたはそれを上回る本発明の実施形態によって送達され得る追加抗原用量を要求し得るヒトに送達されるワクチンのいくつかは、限定ではないが、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、破傷風、強縮、ジフテリア、百日咳（一度に全て与えられる、Ｔｄ／Ｔｄａｐとして知られる）麻疹、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、水痘（鶏痘）、ならびに髄膜炎菌性ワクチン、ポリオウイルスワクチン（不活性）、ロタウイルスワクチン、ヘモフィルスインフルエンザタイプワクチン、および肺炎球菌複合ワクチンを挙げることができる。全ての多用量ワクチン（この一覧に含まれない）を含む、さらなる他のワクチンも想定され、これらは、乳児、幼児、子供、十代の若者、および成人のための典型的なワクチンスケジュールにおいて与えられる。種々の実施形態では、具体的なワクチンの追加抗原用量は、第１および／または後続の追加抗原用量のワクチンを送達するために、選択された期間（例えば、３カ月、６カ月等）で、分解するように構成される、本明細書に説明される１つまたはそれを上回る二次シェル１０８内で送達されることができるように構成されることができる。種々の実施形態によると、シェル１０８は、マグネシウム、マグネシウム合金、または当技術分野で既知である他の生分解性物質のうちの１つまたはそれを上回るものから製作されることができる。マグネシウムまたは他のシェル１０８の特定の寸法（例えば、厚さ等）および他の特性（例えば、組成物（腐食抵抗、生分解速度、密度、組成（合金および不純物等））は、第１または任意の他の後続の追加抗原用量の所望の放出期間を達成するように、特定のサイズおよび年齢の患者（乳児、幼児、十代の若者、または成人）のために適合されることができる。追加抗原自体の量および組成もまた、シェルの寸法の要因になることができる。例えば、壁厚の増加は、それら自体がシェルに及ぼす生分解効果を有し得る、またはシェルの生分解を加速させ得る、ワクチンのために使用されてもよい。
（追加抗原用量を有するウシのためのワクチン）。本発明の１つまたはそれを上回る実施形態によって送達され得る、追加抗原用量を要求し得る、ウシおよび他の家畜に送達される種々のウシの伝染性疾患のためのワクチンのいくつかは、初期用量および後続の追加抗原用量のためのスケジュールとともに動物のカテゴリによって下記の表に列挙される。さらに他のワクチンも想定される。再度、種々の実施形態では、追加抗原用量の具体的なワクチンは、本明細書に説明される１つまたはそれを上回る二次シェル１０８内で送達されるように構成され、これは、第１および／または後続の追加抗原用量のワクチンを送達するために、選択された期間で生分解するように構成されているマグネシウムまたは他の生分解性物質を含んでいてもよい。マグネシウムまたは他のシェル１０８の特定の寸法（例えば、厚さ等）および他の特性は、第１または任意の他の後続の追加抗原用量の所望の放出期間を達成するために、特定のサイズおよび年齢の家畜のために適合されることができる。
（表１：雌牛および雄牛に対するワクチンスケジュール）
ワクチン 時期
牛伝染性鼻気管炎 年１回（死菌または鼻腔内）
牛ウイルス性下痢症 年１回
パラインフルエンザウイルス３型 年１回
ウシ呼吸器多核体ウイルス 年１回
レプトスピラ症（５種混合） 年１回（いくつかの地域では、３〜６カ月毎）
ビブリオ症 年１回（繁殖前３０〜６０日）
トリコモナス症 年１回（繁殖前３０〜６０日）
伝染性結膜炎 必要に応じて
気腫疽（７種混合） 年１回
脾脱疽 指図に応じて
（表２：子牛に対するワクチンスケジュール）
ワクチン 時期
気腫疽（７種混合） 離乳期前
牛伝染性鼻気管炎−牛ウイルス 離乳期前
性下痢症−３型パラインフル
エンザウイルス
レプトスピラ症 離乳期前
ブルセラ症 出産間近（４〜１２カ月）
ウシ呼吸器多核体ウイルス 必要に応じて
パスツレラ菌 離乳期前
ヘモフィルスソムナス 離乳期前
伝染性結膜炎 必要に応じて
Ｅ．Ｃｏｌｉ 雌牛にワクチン接種する（分娩の前、３０日に２回）
脾脱疽 指図に応じて
アナプラズマ病 指図に応じて
（表３：若雌牛に対するワクチンスケジュール）
ワクチン 時期
ブルセラ症 子牛期（４〜１２カ月）
牛伝染性鼻気管炎 繁殖前
牛ウイルス性下痢症−３型パラ 繁殖前
インフルエンザウイルス
ウシ呼吸器多核体ウイルス 繁殖前
ビブリオ症 繁殖前
レプトスピラ症 繁殖前
気腫疽（７種混合） 繁殖前
脾脱疽 指図に応じて随意
アナプラズマ病 指図に応じて随意
（多段階薬物送達のための方法の実施形態）。
多段階薬物送達デバイスの実施形態を使用する、多段階薬物送達の種々の付加的実施形態が、ここに提示される。本発明のいくつかの実施形態では、複数の段階において薬物を送達する方法は、（１）多段階生分解性薬物送達プラットフォームを患者の中に埋め込むステップであって、多段階生分解性薬物送達プラットフォームは、少なくとも部分的に、インビボで生分解する第１の生分解性物質から製作されるステップと、（２）多段階生分解性薬物送達プラットフォームの第１の生分解性物質が生分解した後に、第１の治療薬を患者に送達するステップと、（３）多段階生分解性薬物送達プラットフォームの第２の生分解性物質の第１の部分が生分解した後に、第１の生分解性物質よりも遅い速度でインビボで生分解する第２の生分解性物質の後に、第２の治療薬を患者に送達するステップとを含んでもよい。
他の実施形態では、複数の段階において薬物を送達する方法は、（１）多段階生分解性薬物送達プラットフォームを患者の中に埋め込むステップであって、多段階生分解性薬物送達プラットフォームは、少なくとも部分的に、インビボで生分解する第１の生分解性物質から構成される、ステップと、（２）多段階生分解性薬物送達プラットフォームの第１の生分解性物質が生分解した後に、第１の治療薬を患者に送達するステップと、（３）多段階生分解性薬物送達プラットフォームの第２の生分解性物質の第１の部分が生分解した後に、第１の生分解性物質よりも遅い速度でインビボで生分解する第２の生分解性物質の後に、第２の治療薬を患者に送達するステップと、（４）第２の生分解性物質の第２の部分が生分解した後に、第３の治療薬を患者に送達するステップとを含んでもよい。
さらなる他の実施形態では、多段階の生分解性薬物を送達する方法は、本体を患者内に皮下に留まるように、患者の皮膚を通して本体の穿通端を前進させるステップであって、シェルが体内に配置される、ステップと、患者内の前進された本体から第１の治療薬用量を放出するステップと、体内のシェルを生分解することによって、第１の治療薬の用量の放出の後に、所望の期間において第２の治療薬用量を患者内のシェルから放出するステップとを含んでもよい。
（結論）
本発明の種々の実施形態の前述の説明は、例証および説明の目的のために提示されている。開示される精密な形態に本発明を限定することが意図されない。多くの修正、変形例、および改良は、当業者に明白であろう。例えば、種々の実施形態は、種々の小児科用途ならびにいくつかの獣医学用途（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ等）のために、サイズ決定される、または別様に適合されることができる。
一実施形態からの要素、特徴、または作用が、本発明の範囲内に多数の付加的実施形態を形成するために、他の実施形態から１つまたはそれを上回る要素、特徴、または作用と、容易に組み替えられる、またはそれらで代用されることができる。さらに、種々の実施形態では、他の要素と組み合わせられるように示されるまたは説明される要素は、独立型要素としても存在する。また、本発明は、ある実施形態に示され、説明される要素がその実施形態から除外される実施形態も想定される。故に、本発明の範囲は、説明される実施形態の特異性に限定されないが、代わりに、添付の請求項によってのみ限定される。

Claims (11)

  1. 多段階生分解性薬物送達プラットフォームであって、
    第１の生分解性物質を含む本体であって、前記本体は先の尖った皮膚穿通端を備え、前記本体と先の尖った皮膚穿通端は、前記本体が、哺乳動物の皮膚を穿通することを可能にし、かつ、前記先の尖った皮膚穿通端と逆側の前記本体の端においてユーザの指によって前記本体に加えられる機械的な力の適用によって皮下組織内に留まるように構成され、前記本体は、一次空洞を画定するために、少なくとも部分的に中空である、本体と、
    二次空洞を画定するシェルであって、前記シェルは前記本体内に配置され、第２の生分解性物質を含み、前記二次空洞は、０．０２５４〜０．２５４ｍｍの第１の壁厚を有し、さらに、前記シェルは、マグネシウム、または、亜鉛、マンガン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、ジルコニウムもしくはイットリウムのうち少なくとも１つを含むマグネシウム合金を含み、前記シェルが、約９３ｍｇ〜約１４１ｍｇの重量を有する、シェルと、
    前記一次空洞内において、前記本体によって運ばれ、第１の期間の後に、前記本体のインビボ生分解によって前記哺乳動物内に放出可能であるように、前記シェルの外側に配置される、第１の治療薬の投薬量と、
    前記第１の投薬量の放出に続く第２の期間の後に、前記シェルのインビボ生分解によって前記哺乳動物内に放出可能であるように、前記シェルの二次空洞内に配置される、第２の治療薬の投薬量と、
    を備える、プラットフォーム。
  2. 前記第１の治療薬の投薬量および第２の治療薬の投薬量は、ワクチンの投薬量を含む、請求項１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
  3. 前記ワクチンの第２の投薬量は、追加抗原用量であり、前記第２の生分解性物質は、前記第１の投薬量からの抗原に対する前記哺乳動物の免疫が低下した期間の後に、前記追加抗原用量を放出するために生分解するように構成される、請求項２に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
  4. 前記シェルは、０．０２５４〜０．１２７ｍｍの壁厚を有する、請求項１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
  5. 前記シェルは、前記第１の治療薬の投薬量の放出から約１０日〜約１年後、前記第２の投薬量を放出するように、インビボで生分解するように構成される壁厚を有する、請求項１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
  6. 前記シェルは、約３カ月〜約６カ月の期間で、インビボで生分解するように構成される壁厚を有する、請求項１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
  7. 前記第１の治療薬の投薬量および前記第２の治療薬の投薬量は、異なる治療薬を含む、請求項１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
  8. 前記第１の治療薬の投薬量および前記第２の治療薬の投薬量は、少なくとも１つの共通の治療薬を含む、請求項１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
  9. 前記シェルはさらに、前記二次空洞と分離され、かつ別個の三次空洞を備え、前記三次空洞は、第３の治療薬の投薬量を含有する、請求項１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
  10. 前記本体は、前記第１の期間にわたって、インビボで生分解し、次いで、前記第１の治療薬の投薬量を放出するように構成される第１の壁厚を有し、前記二次空洞は、前記第１の投薬量の後に、前記第２の治療薬の投薬量を放出するように、前記第２の期間にわたって、インビボで生分解するように構成される壁厚を有する、請求項１に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
  11. 前記第２の治療薬の投薬量は、治療薬の追加抗原用量である、請求項１０に記載の多段階生分解性薬物送達プラットフォーム。
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