CN105163722A - 多阶段生物可降解药物递送平台 - Google Patents
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Abstract
本发明的实施方式提供了用于皮下递送治疗剂(TA)的多阶段生物可降解药物递送平台和方法。该平台的实施方式可配置为皮下递送第一剂量的第一TA,其吸收至体内和/或血流中(BBS)以生成持续第一选定时间段(STP)的第一疗效,并在第二STP后皮下递送第二TA的第二剂量,其吸收至BBS以生成持续第三STP的第二疗效。该平台的一个实施方式可包含具有组织透过端的主体、含有第一TA剂量的一级空腔,以及含有第二TA剂量的二级空腔。通过外壳的生物降解,第一TA剂量在第一STP后释放且第二TA剂量在第二STP后释放。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/799,194的优先权,该申请通过引用纳入本文用于所有目的。
发明领域
本发明的各实施方式涉及药物递送。更具体地,各实施方式涉及皮下药物递送。更具体地,各实施方式涉及用于在延长的时间内在超过一个阶段中皮下递送药物、疫苗和其他治疗剂的装置和方法。
背景技术
口服和静脉内药物递送形式都具有多种限制。口服递送限制包括毒性、吸收较差和浓度随时间变化。静脉内限制包括需要以液体形式混合和储存药物以及使用无菌技术。这些在偏远地区尤其具有问题,这些地区中不一定容易获得合适的冷藏和无菌针,从而限制保存期并使患者暴露于感染中。因此,需要改进的药物递送方法,其能够在缺少冷藏或无菌医疗供应的环境中延长保存期并更容易使用。
药物递送中的一个其他挑战是以下治疗方案(regimen),其需要初始递送治疗物(如药物、疫苗和其他治疗剂)并随后给予一个或多个“强化注射”治疗剂量(在时间上显著较晚)以完成该治疗方案。这类方案增加相关时间和成本以及后续剂量给药延迟或错漏的风险。给予这类治疗方案在偏远地区尤其具有问题,这些地区在寻找和/或使用一种或多种后续剂量治疗患者中存在后勤困难。
在使用需要一个或多个强化注射的治疗接种牲畜时,也会存在一些相同的挑战。给予治疗剂量需要使牲畜聚集在一起,随后分离并安抚每只动物以递送治疗剂量。向同一牲畜以相同方式给予加强注射剂量需要一次或多次使牲畜聚集在一起并随后分离并安抚每只动物的努力和成本。该挑战也可见于向人提供治疗,其中该患者无法返回医生处接受第二、第三和/或随后的强化注射作为治疗方案的一部分。
因此,需要改进的治疗物递送方法,其可递送治疗方案的后续剂量而无需患者(其可包括人或其他动物如牛牲畜)返回初始治疗的给予者处,或用于初始治疗的给予者主动找到并发现患者。
发明内容
本发明的多个实施方式提供了一种多阶段生物可降解药物递送装置、设备和方法,其用于皮下递送药物、疫苗和其他治疗剂。许多实施方式提供了一种多阶段生物可降解药物递送装置,其可透过患者(人或其他哺乳动物)的皮肤并皮下递送第一可选择剂量的第一治疗剂,所述第一治疗剂可被身体组织和/或血流吸收以生成第一疗效并持续第一可选择时间段,随后在第二可选择时间段后递送第二可选择剂量的第二治疗剂,所述第二治疗剂可被身体组织和/或血流吸收以生成第二疗效并持续第三可选择时间段。在多个实施方式者,药物和/或其他治疗剂的形式可以是液体、凝胶、胶体和/或固体(如块状、小球状、粉末状或其他固体结构)。
本发明所述的其他实施方式提供了一种多阶段生物可降解药物递送装置,其可透过患者的皮肤并皮下递送第一可选择剂量的第一治疗剂,所述第一治疗剂可被身体组织和/或血流吸收以生成第一疗效并持续第一可选择时间段,随后在第二可选择时间段后递送第二可选择剂量的第二治疗剂,所述第二治疗剂可被身体组织和/或血流吸收以生成第二疗效并持续第三可选择时间段,随后在第四可选择时间段后递送第三可选择剂量的第三治疗剂,所述第三治疗剂可被身体组织和/或血流吸收以生成第三疗效并持续第五可选择时间段。
一个实施方式提供了一种用于皮下递送固体或液体形式的治疗剂的多阶段生物可降解药物递送装置,其包括芯体和皮肤透过端,其中,该芯体可脱离地偶联至递送设备或结构(如轴)的远端。在各方面中,该多阶段生物可降解药物递送装置可以是由固体组合物制造的皮肤透过装置,其配置为在身体组织流体中溶解并被身体组织和/或血流吸收。该透过端具有箭头或其他形状,其配置为在通过轴施加作用力插入皮肤时能够透过患者皮肤并卡在其下。这可通过以下方式完成:将递送设备持有在用户手指中并刺向皮肤或通过用于推动递送装置或皮肤透过装置本身进入皮肤的作用机制(例如改良的注射器栓塞)。该透过端还可透过并卡在表皮、真皮和/或皮下组织中。当透过端和芯体被推动进入皮肤并从皮肤中拔出递送装置时,芯体与递送装置脱离并保留在皮肤下方,通常在肌肉层中。
本发明的实施方式特别适用于递送需要多重剂量的疫苗和其他治疗物,所述多重剂量需要在交错的时间段内递送,例如数天甚至数月。
参考附图,在下文中更详细地描述了本发明的这些和其他实施方式和方面。
附图说明
图1A描述了两阶段生物可降解药物递送平台的截面示意图。
图1B描述了三阶段生物可降解药物递送平台的截面示意图。
图2显示对从三阶段生物可降解药物递送平台进行药物递送的建模。
发明详述
本发明的某些实施方式提供了一种两阶段生物可降解药物递送平台,该平台能够透过人患者或其他哺乳动物(如多种牲畜,包括牛牲畜)的皮肤并皮下插入人患者或其他哺乳动物内。本发明的其他实施方式提供了一种三阶段生物可降解药物递送平台,该平台能够透过人患者或其他哺乳动物(如牛或其他牲畜)的皮肤并皮下插入人或其他哺乳动物内。
图1A描述了两阶段生物可降解药物递送平台100的一个实施方式的截面示意图,其形状为针的形式且可包含芯体102和透过端104。生物可降解药物递送平台100的芯体102可包含第一生物可降解材料,并可包含一种或多种生物可降解聚合物,例如PGLA(聚(乳酸-共-乙醇酸))、聚乳酸、纤维素以及糖(如麦芽糖)或者本发明所述或本领域已知的其他生物可降解材料。透过端104可由与芯体102相同的生物可降解材料制造。芯体102是至少部分中空的,具有一级空腔103。透过端104可倾斜或锥化至一点以允许穿透皮肤表面。适用于本发明的实施方式的相关表面透过结构、递送方法和疗法可透过参考美国专利号8,353,863更详细地理解,该专利来自美国专利申请号12/705,529,其全部内容通过引用纳入本文。
一级空腔103可含有第一剂量的治疗剂106(例如初始剂量的疫苗、避孕药物等),其形式可以是液体、凝胶、胶体或固体(如块状、小球状、粉末状或其他固体结构)。一级空腔103还可含有二级外壳108,其也是至少部分中空的,具有二级空腔109。二级外壳108可包含与第一生物可降解材料不同的第二生物可降解材料(例如镁(Mg))或由其组成。所用镁可包括纯镁或其多种合金,其在生物材料领域中已知在体内降解。合适的镁合金可包括,例如,含有以下一种或多种的合金:新(Zn)、锰(Mn)、铝(Al)、钙(Ca)、锂(Li)、锆(Zr)、钇(Y)和稀土金属。二级空腔109可含有第二剂量的治疗剂110(例如加强剂量的疫苗、二级剂量的避孕药物等),其形式可以是液体、凝胶、胶体或固体(如块状、小球状、粉末状或其他固体结构)。第一剂量的治疗剂106和第二剂量的治疗剂110可以是相同剂量和/或浓度的相同治疗剂、不同剂量和/或浓度的相同治疗剂,或者类似或不类似剂量的不同治疗剂。在其他实施方式中,第一剂量的治疗剂106和第二剂量的治疗剂110可包含一种或多种相同治疗剂。在本发明的多个实施方式中,来自多阶段生物可降解药物递送平台的治疗剂的递送不需要生物材料完全生物降解,而是需要足量的生物材料发生降解使得治疗剂可从空腔中排出(例如通过孔、通过生物材料扩散等),所述空腔由生物材料组成的结构限定。
根据一个实施方式,芯体102可由第一生物可降解材料制造,其通常在两阶段生物可降解药物递送平台100皮下插入患者体内后约二十(20)分钟内在体内快速生物降解。根据其他实施方式,第一生物可降解材料可以由以下材料制造,这些材料配置为在多种时间段内体内生物降解,例如一(1)小时、两(2)小时、四(4)小时、六(6)小时、十二(12)小时,或所列举实施方式之间或之外的时间段内。在芯体102生物降解后,第一剂量的治疗剂106被释放至患者体内;该第一剂量106的释放包括两阶段生物可降解药物递送平台100的第一阶段药物递送。此外,在芯体102生物降解后,二级外壳108直接暴露于患者身体的体内环境。二级外壳108以比芯体102慢的速率生物降解。因此,二级外壳108越厚,该二级外壳完全生物降解所需的时间成比例地越多。在二级外壳108生物降解后,第二剂量的治疗剂110被释放至患者体内;该第一剂量110的释放是两阶段生物可降解药物递送平台100的第二阶段药物递送。在多个方面中,第一剂量和第二剂量各自或都可含有不同物质量的一种或多种治疗剂。
在选择二级外壳108的厚度和其他尺寸时,可考虑多个因素。这些因素可包括以下一种或多种:一级空腔的体积,所需的外壳降解(包括用于释放第二106或第三剂量110的治疗物的降解)以及平台100的预期植入位点。在两阶段生物可降解药物递送平台100的多个实施方式中,二级外壳108的尺寸和体积可以由一级空腔103的尺寸和体积限制,因此,虽然二级外壳108的壁厚度不同,但壁厚度也受一级空腔103的尺寸和体积限制。在一些实施方式中,二级外壳108的壁厚度可以是约千分之一(1)英寸、约千分之五(5)英寸、约千分之十(10)英寸、约千分之二十(20)英寸,或包括这些厚度与这些厚度之间的任何厚度范围。根据一个或多个实施方式,二级外壳108的壁可配置为具有特定厚度,使得二级外壳108在选定的时间段内维持其结构完整性并不发生生物降解。具体而言,二级外壳108的壁厚度可足以在约三个月、约六个月、约九个月或包括这些期间与这些期间之间的任何时间段内在体内保持完整。还考虑用于较长时间段的壁厚度,例如实现一年、两年、五年甚至更长时间的厚度。因此,在各方面中,第一生物可降解材料的生物降解的第一时间段可基本短于第二生物可降解材料的生物降解的第二时间段。可基于质量转移和/或本领域已知的动力学关系测定适当壁厚度,所述动力学关系包括例如费克(Fickian)和非费克扩散、电化学速率方程、零、一级和二级动力学方程,以及阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程。在一些方面中,基于材料的厚度或材料的物理性质,第一生物可降解材料的生物降解速率可快于第二生物可降解材料。
图1B描述了三阶段生物可降解药物递送平台112的一个实施方式的截面示意图。根据该实施方式,该平台可以是针或类似形状的形式且包含芯体102和组织透过端104。芯体102是至少部分中空的且具有一级空腔103。如同在两阶段生物可降解药物递送平台100中那样,在三阶段生物可降解药物递送平台112的实施方式中,芯体102以及组织透过端104可由相同材料制得,例如上述第一生物可降解材料(但在一些实施方式中,透过端104可由强度增加的材料制备以得到更好的组织透过能力)。透过端104可倾斜或锥化(或具有其他组织透过形状)以允许穿透动物皮肤。芯体102同样是至少部分中空的,具有一级空腔103。
三阶段生物可降解药物递送平台112中的一级空腔103也含有第一剂量的治疗剂105,其形式可以是液体、凝胶、胶体或固体(如块状、小球状、粉末状或其他固体结构)。一级空腔103也含有二级外壳108,其也是至少部分中空的,且可含有分隔和单独的隔室,其可包含至少二级空腔109和三级空腔115。二级外壳108可由上文所述第二生物可降解材料制得,该第二生物可降解材料不同于第二生物可降解材料,使得第二外壳以不同于芯体的速率生物降解。二级空腔109可含有第二剂量的治疗剂110,其形式可以是液体、凝胶、胶体或固体(如块状、小球状、粉末状或其他固体结构)。三级空腔115可含有第三剂量的治疗剂114,其形式可以是液体、凝胶、胶体或固体(如块状、小球状、粉末状或其他固体结构)。第一剂量的治疗剂106、第二剂量的治疗剂110和第三剂量的治疗剂114可以是相同剂量和/或浓度的相同治疗剂、不同剂量和/或浓度的相同治疗剂,或者类似或不类似剂量的不同治疗剂。此外,在一些实施方式中,这三种剂量中的两种可以是相同的,而这三种剂量中的第三种是不同的。在多个方面中,第一剂量、第二剂量和第三剂量中任一种或各自可含有不同物质量的一种或多种治疗剂。
在多个实施方式中,二级外壳108的壁厚度可以变化,取决于二级外壳需要维持完整的时间量。通常,二级外壳108越厚,该二级外壳完全生物降解前所需的时间越多。因此,根据一个或多个实施方式,需要较长的外壳降解时间时,可以使用较厚的二级外壳108。同样,根据一个或多个实施方式,限定二级空腔109(其包封第二剂量110)的二级外壳108壁的厚度可以比限定三级空腔115(其包封第三剂量114)的二级外壳108壁的厚度薄。具体而言,三阶段生物可降解药物递送平台112的二级外壳108的可具有围绕并限定第二空腔109(其中包封第二剂量110)的第一壁厚度116。类似地,三阶段生物可降解药物递送平台112的二级外壳108的可具有围绕并限定第三空腔115(其中包封第二剂量114)的第二壁厚度118。
在本发明的多个实施方式中,可通过外壳108的壁厚度(例如厚度116和118以及经选择用于外壳108的材料)来控制二级和三级空腔109和115中治疗剂的释放(包括植入平台100后其释放的时间)。因此,在一些实施方式中,第一壁厚度116比第二壁厚度118薄,从而使二级空腔109比三级空腔115更早地释放其治疗剂。这是由于以下事实:由第二生物可降解材料组成的二级外壳108在体内以稳定速率生物降解,因此,仅由第一壁厚度116连接的二级外壳108与由第二壁厚度118连接的那部分二级外壳108在体内维持完整的时间不同。因此,围绕二级空腔109的外壳的降解早于围绕三级空腔115的外壳。在替代性或其他实施方式中,还可通过选择外壳108的材料来控制治疗剂的释放。例如,围绕二级空腔109的外壳108的材料可配置为以比三级外壳115更快的速率降解,使得第二治疗剂剂量110的释放早于第三治疗剂剂量。如上文所述,还可通过选择用于外壳的材料来控制外壳108的降解速率。对于镁和其他金属,这可包括使用以下一种或多种:多种合金(其可延缓降解速率)、杂质、热处理(如本领域已知的退火、溶液和老化处理等)和涂层。
根据本发明的一个实施方式,芯体102可由第一生物可降解材料组成,其通常在三阶段生物可降解药物递送平台112皮下插入患者体内后约二十(20)分钟内在体内快速生物降解。在替代性实施方式中,第一生物可降解材料可配置为在多种时间段内体内生物降解,例如一(1)小时、两(2)小时、四(4)小时、六(6)小时、十二(12)小时,或所列举实施方式之间或之外的时间段内。
现在将讨论可由递送平台100的一个或多个实施方式获得的不同阶段的药物递送。在芯体102生物降解后,第一剂量的治疗剂106被释放至患者体内;该第一剂量106(例如第一剂量的疫苗、抗生素、避孕药物等)的释放构成三阶段生物可降解药物递送平台112的第一阶段药物递送。在芯体102生物降解后,二级外壳108配置为直接暴露于患者的体内环境(例如暴露于皮下或其他组织中的流体)并因此开始生物降解。因此,仅由第一壁厚度116连接的那部分二级外壳108在第一选定时间段后降解,使二级空腔109暴露于体内环境,在第二选定时间段内释放第二剂量的治疗剂110(例如,加强剂量的疫苗,或第二剂量的抗生素、避孕剂等)。第二剂量110的释放构成了三阶段生物可降解药物递送平台112的第二阶段药物递送。随后,由第二壁厚度118连接的那部分二级外壳108在第三选定时间段后降解,使三级空腔115暴露于体内环境,在第四选定时间段内释放第三剂量的治疗剂110;该第二剂量110的释放构成三阶段生物可降解药物递送平台112的第三阶段药物递送。
在三阶段生物可降解药物递送平台122的多个实施方式中,二级外壳108的第一壁厚度116可以是约千分之一(1)英寸、约千分之五(5)英寸、约千分之十(10)英寸,或包括这些厚度与这些厚度之间的任何厚度范围。此外,二级外壳108的第二壁厚度118可以是约千分之五(5)英寸、约千分之十(10)英寸、约千分之二十(20)英寸,或包括这些厚度与这些厚度之间的任何厚度范围。二级外壳108的第二壁厚度118通常比第一壁厚度116厚,从而随着第二生物可降解材料在体内降解,二级空腔109暴露于且第二剂量110递送至体内环境,之后三级空腔115暴露于且第三剂量114递送至体内环境。具体而言,二级外壳108的第一壁厚度116可足够厚以在约三个月、约六个月或约九个月或包括这些时间和这些时间之间的任意时间段内维持体内完整(保持二级空腔109的结构完整性),同时第二壁厚度118足够厚以在相对更长的时间段内维持体内完整(保持三级空腔115的结构完整性)。
在本发明的替代性实施方式中,二级外壳108可具有多个空腔,其允许通过多阶段药物递送平台来递送第四、第五或甚至更多数目的剂量。此外,在本发明的其他替代性实施方式中,还考虑提供生物降解前更长时间段的壁厚度,包括但不限于厚度为千分之五十(50)英寸、千分之一百(100)英寸、千分之一百五十(150)英寸或千分之两百(200)英寸,或其间任何厚度范围。
在多个实施方式中,芯体102和透过端104的重量范围可以是约150mg至约400mg,同时考虑更大或更小的重量。对于由麦芽糖制造的芯体102和组织透过端104的实施方式,重量范围可以是约190mg至约380mg。在多个实施方式中,二级外壳108的重量范围可以是约90mg至约150mg,同时考虑更大或更小的重量。对于由镁制造的二级外壳108的实施方式,重量范围可以是约93mg至约141mg。甚至考虑更大和更小的重量。可根据患者尺寸和年龄中的一项或多项来选择芯体的具体重量和相应治疗剂剂量。
在本发明的替代性实施方式中,额外的药物、疫苗或其他治疗剂(其可以是与第一剂量106、第二剂量110和/或第三剂量114相同或不同的药物或治疗剂)可与形成生物可降解药物递送平台100的芯体102和/或透过端104的生物可降解材料混合。在这类实施方式中,透过端104可包含用于形成总生物可降解药物递送平台100的药物和生物可降解材料的基本异质性混合物。
图2显示三阶段生物可降解药物递送平台112的一个实施方式中随时间变化的一种或多种药物递送的建模。在三阶段生物可降解药物递送平台112的注射时间200处,第一生物可降解材料开始生物降解并随后立即在第一选定时间段204内递送第一治疗剂的剂量202。限定二级空腔109的那部分二级外壳108配置为在第二选定时间段206之后生物降解,随后在第三选定时间段208内递送第二治疗剂的剂量202。限定三级空腔109的那部分二级外壳115配置为在第四选定时间段210之后生物降解,随后在第五选定时间段212内递送第三治疗剂的剂量202。在本发明的多个实施方式中,多种治疗剂的剂量202可以是相同或不同的提交,且可以是相同或不同的治疗剂,其浓度类似或不类似。此外,可递送治疗剂的选定时间段可以是相同或不同的时间段。
本发明的许多实施方式提供在推注剂量中递送药物或其他治疗剂。在具体实施方式中,治疗剂的第一剂量的递送和治疗剂的最后剂量的递送之一或全部两者可以推注形式递送。在注射时,第一治疗剂可以推注形式递送,之后立即在人、哺乳动物或其他动物内释放第一治疗剂的剂量。在本发明的实施方式中,递送第一治疗剂之后和递送第二治疗剂之前存在一段静止期,此时没有治疗剂从生物可降解药物递送平台递送至经注射的人或其他动物的体内。静止期的长度可以是数天、数周、数月或数年。在本发明的实施方式中,当超过一次剂量的治疗剂被递送至人或其他动物时,治疗剂剂量的一次或多次递送可在静止期后进行,所述静止期中没有治疗剂从生物可降解药物递送平台递送。以推注形式递送治疗剂可与治疗剂的相对渐进递送联用。例如,在一些实施方式中,可在第一选定时间段内以推注形式递送第一治疗剂的剂量,之后是持续第二选定时间段的静止期且没有治疗剂被递送,第二治疗剂在第三选定时间段内释放,所述第三选定时间段与第一选定时间段相比相对较长。随后,在第四选定时间段后,在第五选定时间段内以推注形式将第三治疗剂的剂量递送给人或其他动物,所述第五选定时间段在持续时间上与第一选定时间段类似。在本发明的实施方式中,可以推注形式递送各治疗剂剂量。
疫苗实施方式。许多实施方式可配置为在人和其他动物中递送疫苗,该疫苗方案需要初始剂量和随后的加强剂量。加强剂量是在较早剂量后额外给予疫苗。最初的免疫后,加强注射或加强剂量重新暴露于初始剂量中的免疫抗原。可给予加强剂量以提高针对该抗原的免疫使其回到保守水平,之前其已显示降低或已经过特定时间。
具有加强剂量的人疫苗。递送至需要加强剂量(所述加强剂量可通过本发明的一个或多个实施方式递送)的人的一些疫苗可包括但不限于以下:甲肝、乙肝、丙肝、破伤风、破伤风、白喉、百日咳(一次性给予全部疫苗,称作Td/Tdap)、麻疹、人乳头瘤病毒(HPV)、水痘(鸡痘)和脑膜炎球菌疫苗、脊髓灰质炎病毒疫苗(失活)、罗塔尔病毒疫苗、流感嗜血杆菌型疫苗和肺炎球菌偶联疫苗。仍考虑其他疫苗,包括所有多剂量疫苗(不包含在该列表上),其以典型的疫苗方案给予婴儿、小儿、儿童、青少年和成人。在多个实施方式中,特定疫苗的加强剂量可配置为在一个或多个本文所述二级外壳108中递送,其配置为在选定时间段(例如3个月、6个月等)内降解以递送该疫苗的第一和/或随后的加强剂量。根据多个实施方式,外壳108可由一种或多种以下材料制造:镁、镁合金或本领域已知的其他生物可降解材料。镁或其他外壳108的特定尺寸(如厚度等)和其他性质(例如组成(腐蚀耐受性、生物降解速率、密度、组成(合金和杂质等)可适用于患者的特定尺寸和年龄(婴儿、小儿、青少年或成人)以实现第一或任何其他后续加强剂量的所需释放时间。加强本身的量和组成也可作为因素计入外壳的尺寸。例如,增加的壁厚度可用于本身对外壳具有生物降解作用或加速外壳生物降解的疫苗。
具有加强剂量的针对牛的疫苗。一些针对牛感染性疾病并递送给需要加强剂量(其可由本发明的一个或多个实施方式递送)的牛和其他牲畜的疫苗列于下文表格中,列举了动物种类以及初始剂量和后续加强剂量的方案。仍考虑其他疫苗。同样,在多个实施方式中,特定疫苗的加强剂量配置为在一种或多种本发明所述二级外壳108中递送,其可包含镁或其他生物可降解材料,其配置为在递送疫苗的第一和/或后续加强剂量后在选定时间段内降解。镁或其他外壳108的特定尺寸(如厚度等)和其他性质可适用于牲畜的特定尺寸和年龄以实现第一或任何其他后续加强剂量的所需释放时间。
表1,奶牛(cow)和公牛(bull)的疫苗方案
表2,小牛(calf)的疫苗方案
表3,小母牛的疫苗方案
多阶段药物递送方法的实施方式。
将描述使用多阶段药物递送的实施方式的多态药物递送的多种其他实施方式。在本发明的实施方式中,一种在多个阶段中递送药物的方法可包括:(1)将多阶段生物可降解药物递送平台植入患者,该多阶段生物可降解药物递送平台是至少部分由在体内生物降解的第一生物可降解材料制造的,(2)在多阶段生物可降解药物递送平台的第一生物可降解材料生物降解后将第一治疗剂递送给患者,以及(3)在多阶段生物可降解药物递送平台的第二生物可降解材料的第一部分生物降解后将第二治疗剂递送给患者,所述第二生物可降解材料的体内生物降解速率比第一生物可降解材料慢。
在其他实施方式中,一种在多个阶段中递送药物的方法包括:(1)将多阶段生物可降解药物递送平台植入患者,该多阶段生物可降解药物递送平台是至少部分由在体内生物降解的第一生物可降解材料构成的,(2)在多阶段生物可降解药物递送平台的第一生物可降解材料生物降解后将第一治疗剂递送给患者,(3)在多阶段生物可降解药物递送平台的第二生物可降解材料的第一部分生物降解后将第二治疗剂递送给患者,所述第二生物可降解材料的体内生物降解速率比第一生物可降解材料慢,以及(4)在第二生物可降解材料的第二部分生物降解后将第三治疗剂递送给患者。
在其他实施方式中,一种递送多阶段生物可降解药物的方法可包括:将主体的透过端推入患者皮肤从而将主体皮下地卡在患者内,其中外壳设置在主体内;从患者内推入的主体中释放第一治疗剂剂量;并通过生物降解主体内的外壳在释放第一治疗剂剂量后在所需时间处从患者内的外壳中释放第二治疗剂剂量。
结论
以上本发明的多种实施方式的描述是为了阐述和说明的目的。其不旨在将本发明限于公开的精确形式。很多替代、变化和改良对于本领域技术人员而言是显而易见的。例如,多种实施方式可调整或适用于多种儿科应用以及多种兽医学应用(例如犬、猫、马、牛、猪等)。
一个实施方式的元素、特征或行为可容易地于其他实施方式的一种或多种元素、特征或行为重组或替换以形成本发明范围内的多个其他实施方式。此外,显示或描述为与其他元素联用的元素可在多个实施方式中以单独元素的形式存在。同样,本发明考虑以下实施方式,其中在一个实施方式中显示和描述的元素被排除出该实施方式。因此,本发明的范围不限于特定的所述实施方式,而是经由所附权利要求限制。
Claims (78)
1.一种多阶段生物可降解药物递送平台,所述平台包含:
包含第一生物可降解材料的主体,其配置为通过哺乳动物的皮肤被递送并皮下地卡在所述哺乳动物内,所述主体包含组织透过端且是至少部分中空的以限定一级空腔;
限定二级空腔的外壳,所述外壳位于所述主体内且包含第二生物可降解材料;
在所述一级空腔中由所述主体携带且位于所述外壳外的第一治疗剂剂量,从而其可在第一时间段后通过所述主体的体内生物降解在所述哺乳动物中释放;以及
设置在所述外壳的所述二级空腔内的第二治疗剂剂量,从而其可在第二时间段后通过所述外壳的体内生物降解在所述哺乳动物中释放。
2.如权利要求1所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一和第二治疗剂剂量包含疫苗剂量且所述第一剂量在所述第二剂量前被释放。
3.如权利要求2所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,疫苗的第二剂量是加强剂量且所述第二生物材料包含镁或镁合金,其配置为在一时间段后生物降解以释放所述加强剂量,所述时间段中所述哺乳动物针对来自所述第一剂量的抗原的免疫下降。
4.如权利要求1所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一生物可降解材料包含麦芽糖且所述第一治疗剂剂量在所述第二剂量前被释放。
5.如权利要求1所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第二生物可降解材料包含镁或镁合金且所述第二治疗剂剂量在所述第一剂量后被释放。
6.如权利要求1所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述外壳的壁厚度配置为在所述第二时间段后体内生物降解以释放所述第二治疗剂剂量。
7.如权利要求6所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述外壳的壁厚度为约千分之一至约千分之二十英寸。
8.如权利要求7所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述外壳的壁厚度为约千分之一至约千分之十英寸。
9.如权利要求7所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述外壳的壁厚度为约千分之一至约千分之五英寸。
10.如权利要求6所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述外壳的壁厚度配置为在所述第一治疗剂剂量释放后的约10天至约1年体内生物降解以释放所述第二剂量。
11.如权利要求6所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述外壳的壁厚度配置为在约三个月至约六个月的时间内体内生物降解。
12.如权利要求6所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述外壳的壁厚度配置为在约九个月内体内生物降解。
13.如权利要求1所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一治疗剂剂量和所述第二治疗剂剂量包含不同的治疗剂。
14.如权利要求1所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一治疗剂剂量和所述第二治疗剂剂量包含至少一种共有的治疗剂。
15.如权利要求14所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一治疗剂剂量和所述第二治疗剂剂量具有不同的浓度。
16.如权利要求1所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述外壳还包含与所述二级空腔隔离并不同的三级空腔,所述三级空腔含有第三治疗剂剂量。
17.如权利要求1所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述主体的第一壁厚度配置为在所述第一时间段内体内生物降解以随后释放所述第一治疗剂剂量,且所述第二空腔的壁厚度配置为在所述第二时间段内体内生物降解以在所述第一剂量后释放所述第二治疗剂剂量。
18.如权利要求17所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第二治疗剂剂量是治疗剂的加强剂量。
19.如权利要求1所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一生物可降解材料和所述第二生物可降解材料具有不同的体内生物降解速率。
20.一种多阶段生物可降解药物递送平台,所述平台包含:
包含第一生物可降解材料的主体,其配置为通过哺乳动物的皮肤被递送并皮下地卡在所述哺乳动物内,所述主体包含组织透过端且是至少部分中空的以限定一级空腔;
限定二级空腔的外壳,所述外壳位于所述主体内且包含第二生物可降解材料;
在所述一级空腔中由所述主体携带且位于所述外壳外的第一治疗剂剂量,从而其可在第一时间段后通过所述主体的体内生物降解在所述哺乳动物中释放;以及
设置在所述外壳的所述二级空腔内的第二治疗剂剂量,从而其可在所述第一剂量释放之后的第二时间段后通过所述外壳的体内生物降解在所述哺乳动物中释放。
21.如权利要求20所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一和第二治疗剂剂量是疫苗剂量。
22.如权利要求20所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一生物可降解材料的体内生物降解速率快于所述第二生物可降解材料。
23.如权利要求22所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一时间段基本短于所述第二时间段。
24.如权利要求23所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一时间段最多为约20分钟且所述第二时间段的范围是约一个月至约十二个月。
25.如权利要求22所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一生物可降解材料由麦芽糖组成且所述第二生物可降解材料由镁或镁合金组成。
26.如权利要求20所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述外壳包含镁合金并通过选择所述外壳的壁厚度和所述镁合金的体内生物降解速率来控制所述第二时间段。
27.如权利要求26所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述外壳壁厚度和外壳材料配置为在约三个月内体内生物降解以释放所述第二治疗剂剂量。
28.如权利要求26所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述外壳壁厚度和外壳材料配置为在约六个月内体内生物降解以释放所述第二治疗剂剂量。
29.如权利要求26所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述外壳壁厚度和外壳材料配置为在约九个月内体内生物降解以释放所述第二治疗剂剂量。
30.如权利要求20所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述主体配置为以推注剂量释放所述第一治疗剂。
31.如权利要求30所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述主体和所述外壳配置为使得在所述第一时间段和所述第二时间段之间基本不存在治疗剂的释放。
32.如权利要求20所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述外壳还包含与所述二级空腔隔离并不同的三级空腔,所述三级空腔含有第三治疗剂剂量,所述第三治疗剂剂量配置为在释放所述第一治疗剂后的第三时间段之后被释放,所述二级空腔具有控制所述第二治疗剂剂量释放的第一壁厚度且所述三级空腔具有控制所述第三治疗剂剂量释放的第三壁厚度。
33.如权利要求32所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一壁厚度为约千分之一至约千分之十英寸。
34.如权利要求33所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一壁厚度为约千分之一至约千分之五英寸。
35.如权利要求32所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第二壁厚度为约千分之五至约千分之二十英寸。
36.如权利要求35所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第二壁厚度为约千分之十至约千分之二十英寸。
37.如权利要求35所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第二壁厚度为约千分之五至约千分之十英寸。
38.如权利要求32所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,所述第一治疗剂剂量、所述第二治疗剂剂量和所述第三治疗剂剂量包含相同的治疗剂剂量。
39.如权利要求38所述的多阶段生物可降解药物递送平台,其中,三种治疗剂剂量具有不同浓度的治疗剂。
40.一种用于多阶段药物递送的方法,所述方法包括:
将药物递送平台卡入患者皮肤下方,所述平台含有至少第一和第二治疗剂剂量;所述第一剂量包含在第一生物可降解结构中,所述第二剂量包含在第二生物可降解结构中,所述第二结构配置为具有比所述第一结构更长的体内生物降解时间以释放其治疗剂量;
在第一时间段内体内生物降解所述第一结构直至所述第一结构的完整性被充分降解以释放所述第一治疗剂剂量;
将所述第一治疗剂剂量释放至所述患者的组织中;
在第二时间段内体内生物降解所述第二结构直至所述第二结构的完整性被充分降解以释放所述第二治疗剂剂量;以及
在释放所述第一治疗剂剂量后将所述第二治疗剂剂量释放至所述患者的组织中。
41.如权利要求40所述的方法,所述第一结构包含具有组织透过端的芯体。
42.如权利要求41所述的方法,其中,使用一递送结构使所述芯体穿透所述患者的皮肤,所述递送结构可拆卸地偶联至所述芯体,所述递送结构配置为持有在用户的手指中,所述方法还包括:
使用所述递送结构将所述芯体卡入皮下组织;以及
使所述芯体与所述递送组织脱离。
43.如权利要求41所述的方法,其中,使用递送设备使所述芯体穿透所述患者的皮肤。
44.如权利要求40所述的方法,所述第一和第二治疗剂剂量包含相同的治疗剂。
45.如权利要求44所述的方法,所述第一和第二治疗剂剂量包含不同量的治疗剂。
46.如权利要求40所述的方法,所述第一和第二治疗剂剂量包含疫苗。
47.如权利要求40所述的方法,所述第一和第二治疗剂剂量包含抗生素。
48.如权利要求40所述的方法,所述第二时间段基本长于所述第一时间段。
49.如权利要求48所述的方法,所述第一时间段是最多约20分钟。
50.如权利要求48所述的方法,所述第二时间段的范围是约一个月至约三个月。
51.如权利要求48所述的方法,所述第二时间段的范围是约三个月至约六个月。
52.如权利要求48所述的方法,所述第二时间段的范围是约六个月至约十二个月。
53.如权利要求48所述的方法,所述第一结构包含糖或麦芽糖。
54.如权利要求48所述的方法,所述第二结构包含镁合金。
55.如权利要求40所述的方法,所述第二结构位于所述第一结构内部。
56.如权利要求55所述的方法,所述第二结构中的外壳具有限定第一空腔的第一部分外壳壁,所述第一空腔含有所述第二治疗剂剂量。
57.如权利要求55所述的方法,所述第二时间段与限定所述第一空腔的所述外壳壁的厚度相关。
58.如权利要求55所述的方法,所述外壳中的第二空腔含有第三治疗剂剂量,所述第二空腔限定第二部分外壳壁,所述方法还包括:
在第三时间段内体内生物降解所述第二部分外壳壁直至所述第二部分外壳壁的完整性被充分降解以释放所述第三治疗剂剂量;以及
将所述第三治疗剂剂量释放至所述患者的组织中。
59.如权利要求58所述的方法,所述第三时间段与限定所述第二空腔的所述外壳壁的厚度相关。
60.如权利要求58所述的方法,所述第三治疗剂剂量在所述第二治疗剂剂量后释放。
61.如权利要求58所述的方法,所述第一、第二和第三治疗剂剂量包含相同的治疗剂。
62.如权利要求40的方法,所述患者是人。
63.如权利要求40的方法,所述患者是牛。
64.一种用于递送多剂量疫苗方案的方法,其中,所有疫苗剂量都同时插入患者体内,所述方法包括:
将疫苗递送平台卡入患者皮肤下方,所述平台含有至少第一和第二疫苗剂量;所述第一剂量包含在第一生物可降解结构中,所述第二剂量包含在第二生物可降解结构中,所述第二结构配置为具有比所述第一结构更长的体内生物降解时间以释放其疫苗剂量;
在第一时间段内体内生物降解所述第一结构直至所述第一结构的完整性被充分降解以释放所述第一疫苗剂量;
将所述第一疫苗剂量释放至所述患者的组织中;
在第二时间段内体内生物降解所述第二结构直至所述第二结构的完整性被充分降解以释放所述第二疫苗剂量;以及
在释放所述第一疫苗剂量后将所述第二疫苗剂量释放至所述患者的组织中。
65.如权利要求64所述的方法,其中,在所述第二时间段对应的时间段中,所述患者针对所述第一疫苗剂量所给予抗原的免疫下降至保护性水平以下。
66.如权利要求64所述的方法,其中,所述疫苗剂量是加强剂量,其配置为提高所述患者针对所述第一疫苗剂量所给予抗原的免疫以回到保护性水平。
67.如权利要求64所述的方法,其中,所述疫苗方案是用于针对选自甲肝、乙肝和丙肝所构成的组中的疾病进行接种的疫苗方案。
68.如权利要求64所述的方法,其中,所述疫苗方案包含Td/Tdap疫苗方案。
69.如权利要求64所述的方法,其中,所述疫苗方案包含破伤风疫苗方案。
70.如权利要求64所述的方法,其中,所述疫苗方案包含HPV疫苗方案。
71.如权利要求64所述的方法,其中,所述疫苗方案包含水痘疫苗方案。
72.如权利要求64所述的方法,其中,所述疫苗方案包含脑膜炎球菌疫苗方案。
73.如权利要求64所述的方法,其中,所述疫苗方案包含肺炎球菌偶联物疫苗方案。
74.如权利要求64所述的方法,其中,所述疫苗方案包含用于针对牛感染性疾病进行接种的疫苗方案。
75.如权利要求64所述的方法,其中,所述第二结构位于所述第一结构内部。
76.如权利要求75所述的方法,其中,所述第二结构中的外壳具有限定第一空腔的第一部分外壳壁,所述第一空腔含有所述第二疫苗剂量。
77.如权利要求76所述的方法,其中,所述第二结构包含镁合金。
78.如权利要求76所述的方法,其中,所述外壳中的第二空腔含有第三疫苗剂量,所述第二空腔限定第二部分外壳壁,所述方法还包括:
在第三时间段内体内生物降解所述第二部分外壳壁直至所述第二部分外壳壁的完整性被充分降解以释放所述第三疫苗剂量;以及
将所述第三疫苗剂量释放至所述患者的组织中。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151216 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |