ES2615390T3 - Proceso para estabilizar una composición de vacuna que contiene adyuvante - Google Patents

Proceso para estabilizar una composición de vacuna que contiene adyuvante Download PDF

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Abstract

Un proceso para estabilizar una composición de vacuna, que comprende las etapas de a) diluir una composición líquida a granel que comprende un antígeno o una preparación antigénica con una solución acuosa que comprende un estabilizante, mediante lo cual el estabilizante comprende un monosacárido, un oligosacárido, un alcohol de azúcar o una mezcla de los mismos, b) aglomerar la composición diluida de a) para formar gotas regulares que tienen un diámetro de 200 μm a 1500 μm, c) someter las gotas de b) a congelación en un medio de congelación o en una cámara criogénica para formar microgránulos o partículas esféricas regulares congeladas, d) secar los microgránulos o partículas de c) para formar microgránulos o partículas esféricas regulares secas que tienen un diámetro de 200 μm a 1500 μm, y e) opcionalmente rellenar los microgránulos o partículas de d) en viales.

Description

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Si la estrategia es secar los antígenos y los adyuvantes en microgránulos diferentes, el producto líquido formulado a secar (que comprende los antígenos) se obtiene mezclando la masa de vacuna concentrada (que comprende los antígenos) y un estabilizante como se define previamente, de modo que el producto líquido formulado obtenido contenga las cantidades diana por ml de excipientes estabilizantes y antígenos. La concentración de los carbohidratos y los excipientes estabilizantes varía entre el 2% (p/v) y el límite de solubilidad en el producto líquido formulado.
De la misma manera para el adyuvante, el producto líquido formulado a secar se obtiene mezclando la masa de adyuvante concentrado y un estabilizante como se define previamente, de modo que el producto líquido formulado obtenido contenga las cantidades diana por ml de excipientes estabilizantes y adyuvantes. La concentración de carbohidratos y excipientes estabilizantes varía entre el 2% (p/v) y el límite de solubilidad en el producto líquido formulado.
La figura 4 es un diagrama de flujo que muestra el procedimiento de formulación y secado para producir los microgránulos que contienen antígeno. La figura 5 es un diagrama de flujo que muestra el procedimiento de formulación y secado para producir los microgránulos que contienen adyuvante. La figura 6 muestra la combinación de los diferentes microgránulos para completar la vacuna seca.
El proceso general para la generación de los microgránulos secos se muestra en la figura 2. Es aplicable independientemente de la estrategia elegida para la vacuna con adyuvante.
La rápida cinética de congelación de la tecnología de microgránulos también está adaptada para secar adyuvantes. Como un ejemplo, el gráfico de la figura 9 muestra los resultados de distribución de tamaños después de secar un gel de fosfato de aluminio en presencia de un carbohidrato y usando la tecnología de microgránulos. Puede observarse que el secado y la rehidratación no tienen efecto negativo significativo sobre la distribución de tamaños de las partículas de adyuvante.
Los adyuvantes adecuados que pueden considerarse se ejemplifican a continuación:
1) Los adyuvantes particulados, tales como: liposomas y, en particular, liposomas catiónicos (por ejemplo, DC-Col, véase, por ejemplo, el documento US 2006/0165717, DOTAP, DDAB y liposomas de 1,2-dialcanoil-sn-glicero-3etilfosfocolina (EtilPC), véase el documento US 7.344.720), micelas lipídicas o de detergente u otras partículas lipídicas (por ejemplo, Iscomatrix de CSL o de Isconova, virosomas y proteococleados), nanopartículas o micropartículas proteicas (por ejemplo, nano-o micropartículas de PLGA y PLA, partículas de PCPP, partículas de alginato/quitosana) o polímeros solubles (por ejemplo, PCPP, quitosana), partículas proteicas tales como los proteosomas de Neisseria meningitidis, geles minerales (adyuvantes convencionales de aluminio: AIOOH, AlPO4), micropartículas o nanopartículas (por ejemplo, Ca3(PO4)2), nanohíbridos de polímero/aluminio (por ejemplo, nanopartículas de PMAA-PEG/AIOOH y PMAA-PEG/AlPO4), emulsiones O/W (por ejemplo, MF59 de Novartis, AS03 de GlaxoSmithKline Biologicals) y emulsiones W/O (por ejemplo, ISA51 e ISA720 de Seppic, o como se describe en el documento WO 2008/009309). Por ejemplo, una emulsión de adyuvante adecuada para el proceso de acuerdo con la presente invención es la descrita en el documento WO 2007/006939.
2) Los extractos naturales, tales como: el extracto de saponina QS21 y sus derivados semisintéticos, tales como los desarrollados por Avantogen, extractos de pared celular bacteriana (por ejemplo, esqueleto de pared celular micobacteriana desarrollado por Corixa/GSK y factor serpentina micobacteriano y su derivado sintético, dimicolato de trehalosa).
3) Los estimuladores de receptores de la inmunidad innata, tales como: agonistas natural o sintéticos de TLR (por ejemplo, lipopéptidos sintéticos que estimulan heterodímeros TLR2/1 o TLR2/6, ARN bicatenario que estimula TLR3, LPS y su derivado MPL que estimula TLR4, E6020 y RC-529 que estimula TLR4, flagelina que estimula TLR5, ARN monocatenario y imidazoquinolinas sintéticas de 3M que estimulan TLR7 y/o TLR8, ADN CpG que estimula TLR9, agonistas naturales o sintéticos de NOD (por ejemplo, muramil dipéptidos), agonistas naturales o sintéticos de RIG (por ejemplo, ácidos nucleicos víricos y, en particular, 3' fosfato ARN).
Estos adyuvantes también pueden usarse en combinación. Las combinaciones preferidas son aquellas entre los adyuvantes particulados y extractos naturales y aquellos entre adyuvantes particulados y estimuladores de receptores de la inmunidad innata.
Para los siguientes ejemplos, se usó el aparato de aglomeración IE-50R Encapsulator Research, de Inotech (CH) y un cabezal de boquilla de 300 µm para generar los microgránulos.
Ejemplo 1: Fabricación de vacuna seca termoestable en forma de microgránulos que contienen antígenos del virus de la gripe
Este estudio comparó la termoestabilidad de la actual vacuna líquida trivalente contra la gripe con formulaciones
secas de esta misma vacuna procesadas con la tecnología de microgránulos. La vacuna trivalente contra la gripe contiene 30 µg/ml de cada una de las cepas A/Salomon, B/Malaysia y A/Wisconsin en el tampón de vacuna. Los productos líquidos formulados a secar se obtuvieron mezclando un volumen de vacuna trivalente contra la gripe con un volumen de una formulación estabilizante que comprende al menos un carbohidrato cuya concentración varía entre el 4% (p/v) y el límite de solubilidad. Esto corresponde con un intervalo de concentración del 2% al 32% (peso en volumen) en el producto líquido formulado a secar. Se evaluaron dos formulaciones: SG1 y SG2 cuyas composiciones se dan en las tablas 1 y 2:
Tabla 1
SG1
COMPONENTES
cantidad para
1000 ml
Sacarosa
200 g
Ajuste de pH a 7,0 +/
0,2 (NaOH, HCl)
Agua PPI
1000 ml
Tabla 2
SG2
COMPONENTES
cantidad para
1000 ml
Sacarosa
200 g
Glutamina
2 g
Urea
10 g
Dextrano 70
10 g
Ajuste de pH a 7,0 +/
0,2 (NaOH, HCl)
Agua PPI
1000 ml
La figura 7 muestra un diagrama de flujo del procedimiento de formulación y secado.
15 La figura 2 muestra el proceso que se usó para generar los microgránulos secos de las formulaciones SG1 y SG2.
El producto líquido formulado SG1 y SG2 se aglomeraron para generar gotas calibradas. Los parámetros de aglomeración para esta formulación y un cabezal de boquilla de 300 µm fueron:
20 -Caudal de producto: 8 ml/min -Frecuencia de la boquilla: 954 Hz
Estas gotas cayeron en una cámara criogénica en que la temperatura se mantuvo por debajo de -110ºC por inyección directa de nitrógeno líquido o haciendo fluir contracorriente gas muy frío (T < -110ºC). Las gotas se
25 congelaron durante su caída y formaron partículas congeladas calibradas.
Estas partículas congeladas después se transfirieron a bandejas pre-enfriadas a -50ºC y se cargaron en las baldas pre-enfriadas de la secadora por congelación (-50ºC) para mantener siempre los gránulos congelados por debajo de su transición vítrea (que se evaluó entre -30ºC y -40ºC) y para evitar cualquier fusión o agregación de las partículas. 30 Una vez se cargó la secadora por congelación, se extrajo el vacío en la cámara de secado por congelación para iniciar el secado por congelación convencional de los gránulos como se sabe por el estado de la técnica. Para estas formulaciones, se usaron los siguientes parámetros de secado por congelación: Secado primario: temperatura de almacenamiento igual a -35ºC, presión igual a 5 Pa (50 µbar) durante 10 h. Secado secundario: temperatura de almacenamiento igual a 20ºC, presión igual a 5 Pa (50 µbar) durante 3 h. La humedad residual de los microgránulos
35 estaba por debajo del 2% para ambas formulaciones SG1 y SG2.
La figura 8 da una idea de la distribución muy estrecha de tamaños obtenida con esta tecnología de granulación y secado.
40 Por lo tanto, estaban disponibles 3 productos para un estudio de termoestabilidad: La vacuna trivalente contra la gripe comercializada (VAXIGRIP®, Sanofi Pasteur), la formulación SG1 de microgránulos secos (vacuna trivalente contra la gripe) y la formulación SG2 de microgránulos secos (vacuna trivalente contra la gripe).
Se expusieron muestras de cada una de estas 3 formulaciones a diferentes tiempos a 37ºC y 45ºC. Después se
45 midió la potencia (µg de antígeno/ml) para cada muestra por el método de SRD (SRID) (M. S. Williams, Veterinary Microbiology, 37 (1993) 253-262). Las muestras secas se re-hidrataron usando agua para inyección antes del análisis. La disolución fue instantánea. Las tablas 3, 4 y 5 resumen los resultados obtenidos. Los resultados se expresan en valor medio de µg/ml.
Tabla 3
A/Salomon
Estabilidad a 37ºC (días)
0
7 30 90
Formulación líquida
29,8 24,3 12,1
microgránulos SG1
23,2 22,5 24,9 27
microgránulos SG2
26,5 24,7 28,2 29,4
Estabilidad a 45ºC (días)
0
7
Formulación líquida
29,8 16,4
microgránulos SG1
23,2 24,3
microgránulos SG2
26,5 25,8
Tabla 4
B/Malaysia
Estabilidad a 37ºC (días)
0
7 30 90
Formulación líquida
30 21,4 14,4
microgránulos SG1
25,4 25,7 24,9 28,2
microgránulos SG2
26,6 25,4 27,2 30,4
Estabilidad a 45ºC (días)
0
7
Formulación líquida
30 16,3
microgránulos SG1
25,4 24
microgránulos SG2
26,6 26,7
10 Tabla 5
A/Wisconsin
Estabilidad a 37ºC (días)
0
7 30 90
Formulación líquida
30 24,7 13,2
microgránulos SG1
25,4 24,6 25,5 26,8
microgránulos SG2
28,7 26 28,4 30,7
Estabilidad a 45ºC (días)
0
7
Formulación líquida
30 16
microgránulos SG1
25,4 25
microgránulos SG2
28,7 27,8
Estos resultados muestran que las formulaciones secas SG1 y SG2 en forma de microgránulos son mucho más 15 estable que la actual formulación líquida. No se midió pérdida significativa de antigenicidad después de hasta 3 meses a 37ºC y 1 semana a 45ºC.
Ejemplo 2: Fabricación de vacuna seca termoestable en forma de microgránulos que contiene antígenos Flu H5N1 (Indonesia) con adyuvante con gel de oxihidróxido de aluminio
20 Este estudio comparó la termoestabilidad de la vacuna líquida contra la gripe H5N1 Indonesia con formulaciones secas de esta misma vacuna procesadas con la tecnología de microgránulos de acuerdo con la presente invención.
La vacuna contiene 65,4 µg/ml de la cepa H5N1 Indonesia en el tampón de vacuna, con adyuvante gel de 25 oxihidróxido de aluminio.
El producto líquido formulado a secar se obtuvo mezclando un volumen de vacuna contra H5N1 con un volumen de la formulación estabilizante SG1. (compárese con el ejemplo 1 para la composición de SG1)
30 La figura 10 muestra un diagrama de flujo del procedimiento de formulación y secado.
5
15
25
35
45
55
El producto líquido formulado SG1 se aglomeró para generar gotas calibradas. Los parámetros de aglomeración para esta formulación y un cabezal de boquilla de 300 µm fueron:
-Caudal de producto: 8 ml/min -Frecuencia de la boquilla: 916 Hz
Estas gotas cayeron en una cámara criogénica en que la temperatura se mantuvo por debajo de -110ºC por inyección directa de nitrógeno líquido o haciendo fluir contracorriente gas muy frío (T < -110ºC). Las gotas se congelaron durante su caída y formaron partículas congeladas calibradas.
Estas partículas congeladas después se transfirieron a bandejas pre-enfriadas a -50ºC y se cargaron en las baldas pre-enfriadas de la secadora por congelación (-50ºC) para mantener siempre los gránulos congelados por debajo de su transición vítrea (que se evaluó entre -30ºC y -40ºC) y para evitar cualquier fusión o agregación de las partículas. Una vez se cargó la secadora por congelación, se extrajo el vacío en la cámara de secado por congelación para iniciar el secado por congelación convencional de los gránulos como se sabe por el estado de la técnica. Para estas formulaciones, se usaron los siguientes parámetros de secado por congelación: Secado primario: temperatura de almacenamiento igual a -35ºC, presión igual a 5 Pa (50 µbar) durante 10 h. Secado secundario: temperatura de almacenamiento igual a 20ºC, presión igual a 5 Pa (50 µbar) durante 3 h. La humedad residual de los microgránulos estaba por debajo del 2%.
Las muestras de microgránulos se expusieron 7 días a 37ºC y 45ºC. Después se midió la potencia (µg de antígeno/ml) para cada muestra por el método de SRD. Las muestras secas se rehidrataron usando agua para inyección antes del análisis. La disolución fue instantánea. La tabla 6 resume los resultados obtenidos. Los resultados se expresan en valor medio de µg/ml de antígeno; N.D. significa "antigenicidad no detectable".
Tabla 6
Títulos SRD µg/ml
Formulación líquida Microgránulo SG1
To
65,4 53,6
7 d a 37ºC
52,5 51,4
7 d a 45ºC
<7,0 47,9
7 d a 55ºC
N.D. 44,9
Estos resultados muestran que la formulación seca SG1 en forma de microgránulos es mucho más estable que la actual formulación líquida. No se midió pérdida de antigenicidad significativa después de 1 semana a 37ºC y a 45ºC. Se observó una pérdida de aproximadamente el 15% después de 1 semana a 55ºC, que está cercana a la precisión del propio ensayo.
El impacto de este proceso de secado y la rehidratación de los gránulos sobre las propiedades adyuvantes se evaluaron midiendo la distribución de tamaños de partícula de oxihidróxido de aluminio en la masa formulada antes del secado y después de la disolución de los gránulos usando un analizador de tamaños de partícula Malvern MasterSizer 2000. Los resultados se dan en la figura 11. Se observó que este proceso no inducía agregación del gel.
La figura 12 también muestra que el tamaño del gel se mantiene después de la incubación en termoestabilidad durante al menos 7 días a 37ºC, 45ºC y 55ºC, y demuestra la estabilidad del adyuvante gel de alumbre en forma de microgránulos.
Este ejemplo confirma la aplicabilidad de esta tecnología para antígenos Flu con adyuvante gel de alumbre y, más generalmente, la viabilidad para antígenos secos con adyuvante con geles de alumbre usando la tecnología de microgránulos.
Ejemplo 3: Fabricación de vacuna seca termoestable en forma de microgránulos que contiene Flu H5N1 (Indonesia) sin adyuvante y rehidratación con una emulsión de adyuvante
Este estudio comparó la termoestabilidad de la vacuna líquida contra la gripe H5N1 Indonesia con formulaciones secas de esta misma vacuna procesadas con la tecnología de microgránulos.
La vacuna contiene 176 µg/ml de la cepa H5N1 Indonesia en el tampón de vacuna.
El producto líquido formulado a secar se obtuvo mezclando la vacuna contra H5N1 con la formulación estabilizante SG1, para abordar la concentración deseada de antígeno y los contenidos de estabilizante. Se evaluó la formulación SG1 (compárese con el ejemplo 1 para la composición de SG1)
La figura 13 muestra un diagrama de flujo del procedimiento de formulación y secado.
imagen8
imagen9
imagen10
Tabla 12f
Título SRD inicial: To= 52,9 µg/ml
Estudio de estabilidad de H5N1 + SG7 en microgránulos secosTítulos SRD µg/ml,Rehidratación WFI
Tiempo
14 días 1 mes
Termoestabilidad a 37ºC
52,8 49,6
Termoestabilidad a 55ºC
50,4 51,2
Estos resultados confirman un perfil de estabilidad similar para una amplia gama de excipientes sacáridos usados como estabilizante.
5 Ejemplo 4b: Fabricación de una vacuna seca termoestable en forma de microgránulos que contiene Flu H5N1 (Indonesia) sin adyuvante con sacarosa al 2% (p/v) en la masa formulada lista para procesarse.
La vacuna contiene 176 µg/ml de la cepa H5N1 Indonesia en el tampón de vacuna.
10 El producto líquido formulado a secar se obtuvo mezclando la vacuna contra H5N1 con la formulación estabilizante SG8, para abordar la concentración deseada de antígeno y un contenido de estabilizante del 2% (p/v). La tabla 12g muestra la composición de la formulación estabilizante SG8.
15 Tabla 12 g
SG8
COMPONENTES
cantidad para
1000 ml
Sacarosa
26 g
Ajuste de pH a 7,0 +/
0,2 (NaOH, HCl)
Agua PPI
1000 ml
Los microgránulos preparados a partir de la masa líquida formulada que contiene sacarosa al 2% p/v (masa líquida formulada con SG8) se obtuvieron como se describe en ejemplo 4a. La figura 16 muestra un diagrama de flujo del procedimiento de formulación y secado.
20 Las muestras de microgránulos se expusieron a tiempos diferentes a 37ºC y 55ºC. Después se midió la potencia (µg de antígeno/ml) para cada muestra por el método de SRD. Las muestras secas se rehidrataron usando agua para inyección (WFI) antes del análisis. La disolución fue instantánea. La tabla 12h muestra los resultados obtenidos para los microgránulos secos. Los resultados se expresan en valor medio de µg/ml de antígeno. El título SRD inicial a To
25 corresponde al título medido después de la reconstitución de los microgránulos justo después del procesamiento.
Tabla 12h
Título SRD inicial: To = 39,6 µg/ml
Estudio de estabilidad de H5N1 + SG8 en microgránulos secosTítulos SRD µg/ml,Rehidratación WFI
Tiempo
14 días
1 mes
Termoestabilidad a 37ºC
32,9 33,6
Termoestabilidad a 55ºC
34,71 34,0
Ejemplo 5: Estudio del impacto del procesamiento de microgránulos en vacunas de toxoide diftérico (Dt) y toxoide 30 tetánico (Tt) con adyuvante
La primera parte de este estudio evaluó la estabilidad de los antígenos tetánico Tt y Dt secados por congelación en forma de microgránulos con o sin pre-adsorción en gel de aluminio AlOOH. Se prepararon cinco formulaciones como se describe a continuación.
35 Los productos líquidos formulados a secar que contenían Dt diftérico o Tt tetánico en presencia de gel de aluminio se obtuvieron mezclando un volumen dado de masa concentrada de toxoide diftérico o tetánico con gel de aluminio y un estabilizante para obtener la siguiente composición:
40 -Producto formulado de Dt (toxoide diftérico): 200 Lf/ml de antígeno y 0,8 mg/ml de gel de aluminio -Producto formulado de Tt (toxoide tetánico): 40 Lf/ml de antígeno y 0,8 mg/ml de gel de aluminio
La figura 17 muestra un diagrama de flujo del procedimiento de formulación y secado de estas dos formulaciones.
45 Los productos líquidos formulados a secar que contenían Dt diftérico o Tt tetánico son gel de aluminio se obtuvieron mezclando un volumen dado de masa concentrada de toxoide diftérico o tetánico con un estabilizante para obtener
imagen11
13% aproximadamente de pérdida después de 3 meses, que está en el límite de significancia. Además, la incubación de microgránulos que contienen toxoide diftérico y gel de alumbre mostró que en todos los puntos temporales y todas las temperaturas ensayadas, el 100% del antígeno permanecía adsorbido al gel después de la disolución. La estabilidad observada de la distribución de tamaños del gel después de la disolución y el estudio de
5 termoestabilidad mostró resultados similares que para flu H5N1 con adyuvante con gel de alumbre (véase el ejemplo 2).
Resultados de estabilidad de toxoide tetánico:
10 Tabla 16
Toxoide tetánico
Tiempo (días)
Diana = 20 Lf/ml
0 14 30 90
Estabilidad a 37ºC (Lf/m/)
18,1 21,8 20,1 17,1
Estabilidad a 55ºC (Lf/ml)
18,1 21,8 20,9 18
Estos resultados confirman ausencia de pérdida significativa después de hasta 3 meses a 37ºC y 55ºC. Además, la incubación de microgránulos que contienen toxoide tetánico y gel de alumbre mostró que en todos los puntos temporales y todas las temperaturas ensayadas, el 100% del antígeno permanecía adsorbido al gel después de la
15 disolución. La estabilidad observada de la distribución de tamaños del gel después de la disolución y el estudio de termoestabilidad mostro resultados similares que para flu H5N1 con adyuvante con gel de alumbre (véase el ejemplo 2).
Estos datos confirman que el proceso de microgránulos permite obtener vacunas de toxoide diftérico y tetánico
20 secas termoestables con adyuvante o sin adyuvante, cuando se formulan apropiadamente, en términos de potencia, estado de adsorción y calidad de adyuvante, hasta 3 meses a 55ºC sin degradación significativa. Además, el gel de aluminio podía secarse por congelación de forma satisfactoria usando la tecnología de microgránulos que mantiene una distribución de tamaños comparable y que evita la agregación masiva.
25 Ejemplo 6: Estudio del impacto del procesamiento de microgránulos sobre las características del gel de aluminio: interacciones con T (toxoide tetánico)
En este ejemplo, se usaron microgránulos generados en el ejemplo 5. El objetivo de este estudio fue evaluar el impacto del procesamiento de microgránulos sobre la capacidad de adsorción del gel de aluminio AlOOH.
30 En viales de 3 ml, se mezcló una cantidad constante de gel de aluminio AIOOH de 0,3 mg, inicialmente en una forma líquida o de microgránulos, se mezcló con una cantidad diferente de toxoide tetánico (0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5 y 0,75 mg total), inicialmente en una forma líquida o de microgránulos también.
35 Se realizaron 5 experimentos:
-Serie 1: mezcla líquida de gel de aluminio AIOOH líquido y antígeno toxoide tetánico a granel, en ausencia de estabilizante -Serie 2: mezcla líquida de microgránulos de gel de aluminio AIOOH disueltos y antígeno toxoide tetánico a granel
40 -Serie 3: mezcla líquida de gel de aluminio AIOOH líquido, antígeno toxoide tetánico a granel y estabilizante -Serie 4: mezcla líquida de gel de aluminio AIOOH líquido y microgránulos de toxoide tetánico disueltos. -Serie 5: Mezcla líquida de microgránulos de gel de aluminio AIOOH disueltos y microgránulos de toxoide tetánico disueltos
45 Los contenidos de agua y estabilizante se ajustaron antes de la disolución de los microgránulos para obtener una solución rehidratada estrictamente idéntica en todas las formulaciones que contienen estabilizante (serie 2 a 5).
Después de mezclar los productos líquidos, los viales se incubaron a temperatura ambiente en un agitador de rueda durante 2 horas y después se centrifugaron a 3000 rpm durante 5 minutos.
50 El toxoide tetánico no adsorbido se cuantificó en el sobrenadante por la técnica de Micro Bradford (ensayo de proteínas Bio Rad). Se ensayó una referencia de toxoide tetánico para cada serie de muestras para tener un ensayo cuantitativo. Los resultados obtenidos se resumen en la siguiente tabla:
55
Tabla 17
Presencia de estabilizante
Capacidad de adsorción de toxoide tetánico mg de toxoide/mg de gel Promedio mg de toxoide/mg de gel
Serie 1
No 0,49 0,61 ± 0,12
0,72
Serie 2
sí 0,67 0,60 ± 0,07
0,54
Serie 3
sí 0,82 0,76 ± 0,22
0,54
0,92
Serie 4
sí 0,57 0,64 ± 0,08
0,72
Serie 5
sí 0,59 0,86 ± 0,26
1,06
0,91
Estos resultados confirman que la presencia de un estabilizante no tiene impacto negativo significativo sobre la capacidad de adsorción del gel. Además, el procesamiento de microgránulos no impacta significativamente, teniendo 5 en cuenta la variabilidad del método, la capacidad de adsorción del gel de alumbre cuando se aplica sobre toxoide tetánico y/o el gel de alumbre.
Las siguientes páginas 38 a 44 contienen puntos de la descripción hecha.
10 1. Un proceso para estabilizar una composición de vacuna contra la gripe, que comprende las etapas de diluir una composición líquida a granel que comprende un antígeno del virus de la gripe o una preparación antigénica de una cepa estacional, prepandémica o pandémica del virus de la gripe por una solución acuosa que comprende un carbohidrato y/o un alcohol de azúcar o una mezcla de los mismos para obtener un contenido del 2% (p/v) hasta el límite de solubilidad de carbohidrato y/o alcohol de azúcar de la composición diluida resultante, someter la
15 composición diluida a un proceso para formar gotas regulares que tienen un diámetro de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 1500 µm, someter las gotas regulares a congelación en un medio de congelación para formar microgránulos o partículas esféricas regulares congeladas y secar los microgránulos o partículas esféricas regulares congeladas para formar microgránulos o partículas esféricas regulares secas que tienen un diámetro de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 1500 µm.
20
2.
El proceso como en 1, caracterizado porque el secado sucede por el método de liofilización.
3.
El proceso como en 1, caracterizado porque el secado sucede por el método seleccionado del grupo que consiste
en secado por congelación atmosférica, secado en lecho fluido, secado al vacío en tambor rotativo, secado por 25 congelación con agitación, secado por congelación con vibración, secado por congelación con microondas.
4. El proceso como en cualquiera de 1 a 3, caracterizado porque el carbohidrato es un disacárido.
5. El proceso como en 4, caracterizado porque el carbohidrato es sacarosa. 30
6. El proceso como en cualquiera de 1 a 5, donde la composición líquida a granel comprende adicionalmente uno o más antígenos o preparaciones antigénicas adicionales del virus de la gripe, cada uno de una cepa estacional, prepandémica o pandémica diferente del virus de la gripe, para obtener microgránulos o partículas esféricas regulares secas, que comprenden cada una dos o más antígenos o preparaciones antigénicas del virus de la gripe
35 de dos o más cepas estacionales, prepandémicas o pandémicas diferentes del virus de la gripe.
7. El proceso como en 6, que comprende adicionalmente dosificar y rellenar los microgránulos o partículas esféricas regulares secas en un vial u otro recipiente apropiado.
40 8. El proceso como en cualquiera de 1 a 5, donde la composición líquida a granel comprende uno o más antígenos o preparaciones antigénicas del virus de la gripe de una cepa estacional, prepandémica o pandémica del virus de la gripe, para obtener microgránulos o partículas esféricas regulares secas, que comprenden cada una antígenos o preparaciones antigénicas del virus de la gripe de la misma cepa estacional, prepandémica o pandémica del virus de la gripe.
45
9. El proceso como en 8, que comprende adicionalmente dosificar, mezclar y rellenar en un vial u otro recipiente apropiado dos o más tipos de microgránulos o partículas esféricas regulares secas, caracterizado porque cada tipo de microgránulos o partículas comprende antígenos o preparaciones antigénicas del virus de la gripe de una cepa estacional, prepandémica o pandémica diferente del virus de la gripe que el otro tipo.
50
10. El proceso como en cualquiera de 1 a 9, que comprende adicionalmente la adición de una solución acuosa que
5
15
25
35
45
55
65
comprende uno o más adyuvantes y, opcionalmente, un estabilizante a la composición líquida de antígeno a granel.
11.
El proceso como en cualquiera de 1 a 9, que comprende adicionalmente diluir una solución o emulsión líquida a granel diferente de uno o más adyuvantes por una solución acuosa que comprende un estabilizante, someter la solución o emulsión diluida de adyuvante a un proceso para formar gotas regulares que tienen un diámetro de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 1500 µm, someter las gotas regulares a congelación en un medio de congelación para formar microgránulos o partículas esféricas regulares congeladas, secar los microgránulos o partículas esféricas regulares congeladas para formar microgránulos o partículas esféricas regulares secas que tienen un diámetro de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 1500 µm y mezclarlas y rellenarlas en un vial u otro recipiente apropiado junto con los microgránulos o partículas esféricas regulares secas que contienen antígeno.
12.
El proceso como en 10 u 11, donde el adyuvante se selecciona del grupo que consiste en liposomas, micelas lipídicas o de detergente u otras partículas lipídicas, nanopartículas o micropartículas poliméricas, polímeros solubles, partículas proteicas, geles minerales, micro-o nanopartículas minerales, nanohíbridos de polímero/aluminio, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, extractos de saponina, extractos de paredes celulares bacterianas, estimuladores de receptores de la inmunidad innata, en particular, agonistas naturales o sintéticos de TLR, agonistas naturales o sintéticos de NOD y agonistas naturales o sintéticos de RIG.
13.
El proceso como en cualquiera de 1 a 12, donde las cepas del virus de la gripe se seleccionan del grupo que consiste en H5N1, H9N2, H7N7, H2N2, H7N1 y H1N1.
14.
El proceso como en cualquiera de 1 a 12, donde las cepas del virus de la gripe se seleccionan del grupo de las cepas estacionales de virus de la gripe.
15.
El proceso como en cualquiera de 1 a 14, donde el antígeno del virus de la gripe está en una forma seleccionada del grupo que consiste en virus de la gripe completo purificado, virus de la gripe inactivado y componentes de subunidad del virus de la gripe.
16.
El proceso como en 15, donde el virus de la gripe inactivado es un virus de la gripe dividido.
17.
El proceso como en cualquiera de 1 a 16, donde el antígeno del virus de la gripe se obtiene de cultivo celular.
18.
El proceso como en cualquiera de 1 a 16, donde el antígeno del virus de la gripe se produce en huevos embrionarios.
19.
Una composición de vacuna contra la gripe seca estabilizada en forma de microgránulos o partículas esféricas regulares secas que tienen un diámetro de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 1500 µm que se pueden obtener por el proceso de acuerdo con uno o más de 1 a 18.
20.
La composición como en 19, donde dicha perla o partícula regular comprende uno o más antígenos del virus de la gripe de solamente una cepa del virus de la gripe.
21.
La composición como en 19, donde cada perla o partícula regular comprende uno o más antígenos del virus de la gripe de una o más cepas diferentes del virus de la gripe.
22.
La composición como en cualquiera de 19 a 21 que comprende adicionalmente un adyuvante.
23.
La composición de 22, donde el adyuvante está contenido en microgránulos o partículas esféricas regulares secas diferentes.
24.
Un proceso para estabilizar una composición de vacuna que contiene adyuvante, que comprende las etapas de diluir una composición líquida a granel que comprende un antígeno o una preparación antigénica por una solución acuosa que comprende un estabilizante, someter la composición diluida a un proceso para formar gotas regulares que tienen un diámetro de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 1500 µm, someter las gotas regulares a congelación en un medio de congelación para formar microgránulos o partículas esféricas regulares congeladas y secar los microgránulos o partículas esféricas regulares congeladas para formar microgránulos o partículas esféricas regulares secas que tienen un diámetro de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 1500 µm.
25.
El proceso como en 24, que comprende adicionalmente la adición de una solución acuosa que comprende uno o más adyuvantes y, opcionalmente, un estabilizante a la composición líquida de antígeno a granel.
26.
El proceso como en 24, que comprende adicionalmente diluir una solución o emulsión líquida a granel diferente de uno o más adyuvantes por una solución acuosa que comprende un estabilizante, someter la solución o emulsión diluida de adyuvante a un proceso para formar gotas regulares que tienen un diámetro de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 1500 µm, someter las gotas regulares a congelación en un medio de congelación para formar microgránulos o partículas esféricas regulares congeladas, secar los microgránulos o partículas esféricas regulares
imagen12
resultante se reconstituye con un disolvente adecuado y opcionalmente se formula antes de rellenar el líquido en viales o jeringas después de su almacenamiento en forma de microgránulos o partículas esféricas regulares secas que tienen un diámetro de aproximadamente 200 µm a aproximadamente 1500 µm.

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