DE1617457A1 - Verfahren zur Stabilisierung von Zubereitungen interferierender Virusprodukte - Google Patents
Verfahren zur Stabilisierung von Zubereitungen interferierender VirusprodukteInfo
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Description
; - 1617-45?
Fgmm. föarlö Üa?cba $<.$>.*&« , Fla Irabonati 24,
Verfahren :gzur
^erie ranfter
^erie ranfter
Die vorliegende Erfindung Wfcariif-t aligemein gesagt
Terfaihren zur StalDilisierang äex EinWirkung^lciafi von Zu-- '
bereitungen von inaktivierten Tirem^ insbesondere·· G-rippeviren,
welelie bei der Prophylaxe gegen Tirenericranlcungen
verwendbar sind* derartige Zubereitungen sind dädiurch erhältlieh,
daB/Suspensionen von Viren mit nV-Strählen oder
mittels Hitze nach der Methode yon W. Henle und K. Pauker
(Virology 1958» ,6» 181) oder entsprechend der in der US-Paten-feschrift
3 259 547 von'1966 oder der in dem Österreichischen
Patent 33 598/63 von Qlin Mathieson Ghem. Corp.
mit der amerikanischen Priorität vom 25·9·1962 beschriebenen
Methode behandelt.
Verfährt man wie in den oben angegebenen Patentschriften
beschrieben und wendet man z.B. Influenza-Virus APE 8 oder
Ml 1 oder B Lee, so wurde gefunden, daß die nach den vorstehenden
Erläuterungen hergestellte, schließlich erhaltene Suspension bestrahlter Viren in gepufferten physio-.
logischen Kochsalzlösungen (gepufferter Kochsalzlösung nach
" Sörensenj physiologische ITatriumchlori dlö sung von 0,9 ^)
BAD OR/QiNAL 2Θ98 1 7/137 7
ihre haemagglutinierende Wirkung und Einwirkungskraft in
den folgenden Stuf en des Einfrierens oder der Lypphilisation,
welche angewandt werden, um, das Produkt über längere
Zeit intakt zu !halten, in bemerkenswertem Umfang verliert.
Werden z.B. Suspensionen von Influenza—Virus A-FB. 8, B. Lee
oder J1M 1 nach, der Methode von Mizutani H* (iTature 1965,
198 , 109) und mittels Bifferentialzentrifugierung gereinigt
und untersuch.t, so ist zu beobeciiten, daß der Haemagglutinationstiter
nach Einfrie-ren und Iiyöphylisieren in bemerkenswertem
Umfang abnimmt, wenn das Supensionsmittel physiologische Kochsalzlösung (0,9 1>
S-ehalt), gepufferte Kochsalzlösung
nach H. Dulbeccö und M. Vogt (j.Exp.Med. 1954,
99 -, 1967) oder gepufferte Kochsalzlösung nach Sörensen
(Biοehem. Ztsehr. 1909, 2V, =131) war. Dies ergibt sich aus
dem folgendem .Diagramm.
Figur 1: Abwandlung des Häemagglutinationstiters von gereinigtem, bestrahltem, in Kochsalzlösung suspendiertem und bei —25° C gehaltenem Influenza-Virus
APR 8.
BAD ORIGINAL
209817/1377
, . .,■;' ~ 5 ^ Ί
1JS17457 /
Haemagglutinationsausgangstiter (HA-Titei? 50 ^): 1/10240
1/10240-1/5120-
1/2560-1A28O-
1/320-j
N,
No":
ι ί ι ί ι ι·'·- ι T" ι ι
5 10 15 20 25 30 35 40 45 SO7
Γ Zeit in "Tagen
£ = in pkysiologisciier Lösung (0,9 ^ KaCl) hergestellte
Suspension^ y / =.-■ _ ! ;
ο = in gepufferter KoGhsalzlÖsung naeli DUltecco und Vogt
hergestellte Suspension
χ■-. in gepufferter Koehsaizlösuiig nach SÖrensen hergestellte Susrpension. : i :
Die Änderung des Haemagglutinationstiters von gereinigtem,
"bestrahltem und in Kochsalzlösung suspendiertem und Iyoßhylisiertem
Influenza-Virus APR 8 ergibt sich aus föl-'
gendemt - _-. : v -.-.-. , y' f.\-_ ^; :
Der Haemagglutinationsausgangstiter; (HA 50 $) betrug
t/10240. Der Haemagglutinationstiter einer in physiologischer Kochsalzlösung CG, 9 $>
NaCl) hergestellt en Suspension betrug nach der Lyophyiisatiön 1/1280^ |HA-Titer
50 io) \ der^ HaemaggLutinatiönstiter^ einer in gepufferter
ORfGINAL
1S17A5?
Lösung nach Dulbecco und Vogt hergestellten Suspension
betrug nach LyophylisatiLon i/t£80 (M-Ti t er 50 "$'■)·
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Stabilisierung von Zubereitungen
von interferierenden Viren ist dadurch, gekennzeichnet,
daß eine Virussuspensiön zuerst (nach der
Methode von Mizutani) gereinigt, sodann mittels ÜV-Bestrahlung
inaktiviert und hiernach mittels Differentialultrazentrifugierung
weiter gereinigt wird, sodann in einer Lösung eines Mono»- und/oder Disaccharide suspendiert und
schließlich lyophylisiert wird. Unter Überwindung der vorstehend erwähnten Nachteile wird also zuerst eine Reinigung
der Virussuspension durchgeführt, die mittels verschiedener
Metnoden erhalten wurden, bei denen allantoische
oder amniotische Flüssigkeiten von bebrüteten Eiern oder Flüssigkeiten von diploiden menschlichen Zellen verwendet wurden, die mit verschiedenen Viren infiziert und
11 in vitro" kultiviert wurden. Diese Reinigung kann nach
verschiedenen Methoden durchgeführt werden. In den nachfolgenden
Beispielen wurde die Suspension gemäß H. Mizutani gereinigt.* mittels einer ersten Zentrifugierung bei
6500 I|/min« für 10 Minuten und Vermischen der überstehenden
Flüssigkeit mit -einer 12,5 %-igen Suspension von
BaSO^ in doppelt destilliertem Wasser· Das so erhaltene
Gemisch wird 10 Minuten bei +4° G gerührt, wonach es 12
Stunden im Kühlschrank stehengelassen wird und sodann
langsam zentrifugiert wird« Die überstehende Flüssigkeit
wird abgetrennt und der Niederschlag wird in einer Lösung von Natriumzitrat (0,25 M-, pH 8,0) wieder suspendiert.
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Das Gemisch wird sodann 5 Minuten gerührt, undüber Eacht
bei 4° C gehalten. Durch Zentrifugierung wurde die virushaltige
ITatriumzitratiösung gewönnen und bei +4° G unter
kontinuierlichem fiühren gegen doppelt destilliertes Wasser
dialysiert.- ;
Das so gewonnene Produkt wurde in geeigneter Weise verdünnt und durch Bestrahlung mit UV-Licht nach einem der
vorerwähnten Methoden inaktiviert und sodann 90 Minuten bei
43 500 U/min, zentrifugiert» Der niederschlag wurde in
Lösungen verschiedener Konzentrationen von Mono- und/oder
Disacchariden suspendiert und diese Lösungen wurden lyophylisiert.
Besonders geeignet erwies sich eine Konzentration entsprechend einer Schmelzpunktserniedrigungvon Ä =
-0,53° C.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
Wie vorstehend erwähnt gereinigte Suspensionen von Influenza-Yirus
APE 8 wurden in Lösungen von Mono™ und Disacchariden mit einer Konzentration entsprechend einer Gefrierpunkts exniedrigung von Δ * -0,53° C hergestellt und
sodann lyophylisiert. Als Kontrolle dient eine in Salzlö-*
sung (0,9 $> NaCl) und eine in gepufferter Kochs al zlösung
nach Dulbecco und Vogt hergestellte gleiche Suspension.
Das Ergebnis war wie folgt:
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Haemagglutinationstiter vor Lyophylisierung
Saccharose | 1/5120 |
Maltose | 1/5120 |
Lactose | 1/5120 |
Glucose | 1/5120 |
NaCl 0,9 $> | 1/5120 |
Kochsalzlösung nach Dulbecco und Vogt |
1/5120 |
Beispiel 2 |
Haemagglut inati ons ·
titer nach Lyophylisierung
1/5120 1/5120 1/5120 1/5120 1/1280
1/1280
In einer anderen Versuchsreihe wurde die Wirkkraft von
Suspensionen von Influenza-Virus APB 8 B Lee und PM 1 in
bebrüteten Eiern untersucht, welche gereinigt und mit UV-Licht bestrahlt und in physiologischer Kochsalzlösung
(0,9 $ NaCl), gepufferter Kochsalzlösung nach Sörensen,
gepufferter Kochsalzlösung nach Dulbecco und Vogt und in Lösungen von Mono- und Disacchariden hergestellt wurden.
Die Zubereitungen wurden lyophylisiert und vor Gebrauch durch Zugabe eines geeigneten Volumens an destilliertem
Wasser gelöst.
Die Wirkkraft wurde bestimmt, indem 200 Eaemagglutinationsdosen eines inaktiven Virus verwendet wurden, welche vor
der Lyophylislerung des Materials verifiziert wurden. Die zur Herstellung der einzelnen Suspensionen angewandte
Methode war wie folgt (nach Henle und Pauker)? 18 elf Tage
bebrütete Leghorneier wurden über das Allantoin mit 200 HA 50 $-Dosen von mit W-Strahlen inaktiviertem Virus
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JiER 8 teimpft. Dieser ifeiiaiag^ü1iiti^tiöiasi;d^Bi· wurdte vor .
der liyöphylisier^üng beistimmt«, Ϊ6 Stünden näijh ^impfung
warten diese bei fer ^eternit üng bei +;35Q C gehaltenen Eier
in G-ruppen von Je 6 Eimern aufgeteilt und jede Svwgpe wttrile
mit 0,2 ml aktivem Virus ÄER ® in Basen eiatspreohend
Ί χ tO4, 1 χ 1Ό5 und 1 χ JW6 Eiinfelcti ons dösen 50 i>
(ElB 50 ψ) infiiisiert. Zur gleichen Zeit wurdfen 16 weitere, je*-
doch "niöht behandelte Eier in drei Gruppen ^von $e 6 Eiern
auigeteilt uOd aof allantöisce&em ^eg mit alctiv^em AER 8 Virus
entsprechend den vörferwähnten Dos^n und Bedingungen
beimpft (Kontrollen). Die Eier wurden in ^inen.Brutöfen
bei +55° C gesetzt und 24 Stunden nöiCh Beinipfung mit dem
aktiven Virus herausgenommen. Öl ei ehe Meiig5en allantöischer
Plüssigkeit von 3 Eiern wurden für jede ÖrupJpe zusammengegeben.
Sie allantoischen PlüSisigkeiten der verbleibenden
5 Eier jeder Gruppe wurden nach einer Bebriiteng von 48
Stunden gesammelt. Die Ergebnisse waren wie folgt:
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:oo
«D
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Die aus den beschri ebenen Untersuchungen erhaltenenDaten ."".r
zeigen eine Verminderung der Wirlcfcraft eler>
in Eochsalzlö-^
sungen hergestellten Zubereitungen von Virus im Vergieich ;
zu solchen, die unter Zusatz von Mono- und Ms$.cchäriden
hergestellt wurden. ' "--v .- ": ^ ..:; r; ."
9817/1377
Claims (2)
1. Verfahren zur Stabilisierung von Zubereitungen von interferierenden
Viren, dadurch gekenn- -: zeichnet, daß eine Virussuspension zuerst gereinigt,
sodann mittels UV-Bestrahlung inaktiviert und dann durch
Differentialultrazentrifugierung weitergereinigt wird, sodann in einer Lösung eines Mono- und/oder Disaccharids
suspendiert und schließlich lyophylisiert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Mono- und/oder Disaccharid Grlucose, Mannose, Galactose,
Laevulose, Saccharose, Lactose oder Maltose verwendet wird.
2098 17/137?
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