DE1924303A1 - AEthylaethylenimin als Inaktivierungsmittel - Google Patents

AEthylaethylenimin als Inaktivierungsmittel

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Description

1924303 FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVERKUSEN-B»yeiwerk 12. Mai I969 Pitent-Abteiluni
Si/As Äthyläthylenimin als Inaktivierungsmittel
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Äthyläthylenimin als Inalctivierungsmittel bei der Herstellung inaktivierter Antigene für pharmazeutische Präparate, beispielsweise Virus-Vakzinen.
Für die Herstellung solcher Präparate sind Inaktivierungsmethoden bzw. -mittel erforderlich, die einerseits die Infektiosität sicher zerstören, wobei aber andererseits die Antigenität erhalten bleiben muß. ITm sicher inaktivierte Präparate zu erhalten, muß dieser Vorgang in einer Reaktion erster Ordnung verlaufen, damit der Zeitpunkt des völligen Verlustes der Infektiosität sicher bestimmt werden kann. Dies.ist bei vielen gebräuchlichen Inaktivierungsmitteln nicht der Fall, wie z.B. beim Formalin oder beim ß-Propiolacton. Andere Mittel, die diesen Nachteil nicht besitzen, sind wenig stabil und zeigen wie z.B. das Acetyläthylenimin bei Zimmertemperatur einen unkontrollierbaren Aktivitätsverlust.
Es wurde nun gefunden, daß man Äthyläthylenimin, das Viren in einer Reaktion erster Ordnung inaktiviert, ihre Antigenität erhält und auch bei Zimmertemperatur gut lagerbar ist, mit Erfolg ale Inaktivierungemittel bei der Herstellung inaktivierter Antigene fUr pharmazeutische Präparate verwenden kann.
Es wird in Mengen von 0,01 - 1 % (Vol/Vol) angewendet. Die Anwendungszeit beträgt je nach Verauchsbedingungen wenige Stun-
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*·■ *· λ ♦*
2. 192^303
den bis 5 Tage. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 4O0G.
Beispiel 1 ^ l:
Einer Suspension des Maul- und Klauenseuche(MKS)-Virus (als Stamm 0- Kaufbeuren) - einem Vertreter der Ribonucleinsäur? enthaltenden Viren- in Form der Kulturflüssigkeit einer infizierten Kultur von primären Kälbernierenzellen, wurden Q, 1 fo. (Vol/Vol) Äthyläthylenimin (EEI) zugesetzt, das vorher durch Zutropfen von Salzsäure auf neutralen pH-Wert gebracht worden war. Das Gemisch wurde bei 37 C aufbewahrt und stündlich davon fc Proben entnommen. Die Inaktivierung wurde jeweils durch Zugabe von 10 Volumen^ einer 20$igen Natriumthiοsulfatierung abgestoppt. Die Proben wurden dann unverdünnt und in 10er Stufen verdünnt auf je 10 Röhrchen mit Kälbernierenzellen in einer Menge von 0,1 ml verimpft. Die dabei ermittelten Virustiter ergaben mit zunehmender Zeit einen Abfall, der einer Reaktion erster Ordnung entsprach. Nach fünf Stunden Einwirkungszeit war auch bei der Verimpfung des Fünffachen der oben angegebenen Virusmenge keine Infektiosität mehr nachweisbar.
Eine 6 Stunden so behandelte Viruslösung wurde in einer Menge von 1,5 ml an fünf Meerschweinchen subkutan verimpft. Alle Tiere zeigten keinerlei Krankheitszeichen, hatten jedoch bei f der Prüfung 3 Wochen nach der Impfung neutralisierende Antikörper gegen das unvorbehandelte, infektiöse Ausgangsvirus im Serum.
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt unter Anwendung von 0,05 # Vol./Vol. EEI an Stelle von 0,1 $> Vol./Vol. Auch hier ergab sich ein linearer Abfall der Infektiosität im Verlaufe der Behandlung. Nach 11 Stunden war auch nach Verimpfung der fünffachen Menge Virus keine Infektiosi-
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00985 1/2007
tat mehr nachweisbar.
Die Verimpfung von je 1,5 ml eines solchermaßen 24 Stunden lang behandelten Virus verursachte bei 20 Meerschweinchen keinerlei Krankheitsanzeichen. Drei Wochen nach der Injektion hatten alle Tiere neutralisierende Antikörper gegen das Ausgangsvirus im Serum.
Beispiel 3
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt un-"ter Verwendung von 0,05 $> Vol./Vol. EEI an Stelle von 0,1 # und bei einer Einwirkungstemperatur von 220G an Stelle von 370C Es ergab sich ebenfalls mit fortschreitender Zeit ein linearer Abfall der Infektiosität. Nach 52 Stunden war kein infektiöses Virus mehr nachweisbar.
Beispiel 4
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 0,05 £ Vol./Vol. EEl <_ "+eile von 0,1 j* Vol./Vol. EEI wurde MKS-Virus 16, 18 und 24 Stunden lang behandelt. Bei der Verimpfung von jeweile 9 al auf Kälbernierenkulturen sowie nach der intramuskulären Injektion von jeweils 10 ml an 3 empfängliche Ferkel wurde keinerlei Infektiosität festgestellt.
Die inaktivierte Viruslösung wurde zu gleichen Teilen mit inkompetten Freund'sehen Adjuvans gemischt und jeweils 2 ml dieser Vakzine an je 5 Schweine verimpft. Im Serum aller Tiere waren nach der Vakzinierung neutralisierende Antikörper nachweisbar. Acht Wochen nach der Vakzination mit der 16 Stunden inaktivierten Vakzine waren 4 von 5 Schweinen, mit den beiden anderen Vakzinen 3 von 5 Schweinen gegenüber einer massiven Infektion mit aktiven Virus des gleichen Typs immun, die übrigen Tiere erkrankten milder als die Kontrollen.
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Beispiel 5 ' S
Wie im Beispiel 2 beschrieben wurde MKS-Virus 24 Stunden mit EEI behandelt und wie im Beispiel 4 seine Unschädlichkeit festgestellt. Der Virussuspension wurden 50 mg/ml DEAE-Dextran zugesetzt und diese Vakzine in Mengen von je 1O ml 20 Schweinen subkutan injiziert. Die Tiere bildeten alle neutralisierende Antikörper gegen das aktive Virus. Acht Wochen nach der Vakzinierung waren 18 der 20 Schweine gegenüber der Infektion mit aktiven*MKS-Virus des gleichen Typs immun, die beiden übrigen erkrankten wesentlich milder als die Kontrollen ohne Vorbehandlung.
Beispiel 6
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde zur Inaktivierung des Virus der infektiösen bovinen Rhinotracheitis (IBR)-eines Vertreters der Desoxyribonucleinsäure enthaltenden Virenan Stelle von MKS-Virus angewendet. Auch hier war ein Infektiositätsabfall mit zunehmender Zeit festzustellen, der einer Reaktion erster Ordnung entspricht. Nach 16 Stunden Einwirkungszeit war keine Infektiosität mehr nachweisbar. Jeweils · 2 ml einer 16 Stunden behandelten Viruslösung wurden 10 Meerschweinchen intramuskulär injiziert. Drei Wochen nach der Vakzinierung waren im Serum dieser Tiere neutralisierende Antikörper gegen das IBR-Virus nachweisbar»
Beispiel 7
Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 0,05 ?έ Vol./Vol. EEI an Stelle von 0,1 #. Es ergab sich auch hier ein linearer Abfall der Infektiosität und nach 20 Stunden war keine Infektiosität mehr nachweisbar.
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009851/2007
Beispiel 8 $
Einer Suspension des Sindbis-Virus in Form einer infizierten KuIturfliissigkeit einer Babyhamsternierenzellinie wurde parallel 0,05 $> Vol./Vol. EEI, das schon 14 Monate bei Zimmertemperatur gelagert worden war, und EEI, das frisch erworben und nur bei 4 C aufbewahrt worden war, in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise zugesetzt. Stündlich wurden Proben entnommen, durch Zugabe von insgesamt 2 $> Na triumthio sulfat neutralisiert und unverdünnt sowie in 10er Stufen verdünnt in einer Menge von 0,03 ml je fünf Babymäusen in das Gehirn (intracerebral) eingeimpft. Die Infektiosität der Viruslösung ging mit fortschreitender Zeit bei beiden Inaktivierungen völlig gleichartig verloren. Das bedeutete, daß das 14 Monate bei Zimmertemperatur, aufbewahrte EEI die gleiche Wirksamkeit wie frisches, kühl gelagertes EEI behalten-hatte.
Le A 12 221 - 5 -
00 38 51/2007

Claims (1)

  1. r ' 192430
    Patentanspruch b
    Verwendung von Äthyläthylenimin als Inaktivlerungsmittel bei der Herstellung inaktivierter Antigene für pharmazeutische Präparate.
    Le A 12 221 - 6 -
    009851/2007
DE19691924303 1969-05-13 1969-05-13 AEthylaethylenimin als Inaktivierungsmittel Pending DE1924303A1 (de)

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