DE2328579A1 - Varicella-vaccine - Google Patents

Varicella-vaccine

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DE2328579A1
DE2328579A1 DE2328579A DE2328579A DE2328579A1 DE 2328579 A1 DE2328579 A1 DE 2328579A1 DE 2328579 A DE2328579 A DE 2328579A DE 2328579 A DE2328579 A DE 2328579A DE 2328579 A1 DE2328579 A1 DE 2328579A1
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Takashi Kubo
Juichiro Osame
Takahiro Sasada
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Description

2328575
PATENTANWÄLTE
DipWng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DlpWng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
TELEFON (06Π)
287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39
SK
OP/WG-
Research Foundation for Microbial Diseases of Osaka University
coo. Osaka University, Oaza Yamada Kami, Suita-city, Osaka Prefecture, Japan
</SK i/SK/2-2
Varicella-Vaccine
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf lebende Varicella-Vaccine und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein neues und wertvolles Verfahren zur Herstellung einer lebenden Varicella-Vaccine durch Verwendung primärer Kaninchengewebezellen als Kulturmedium.
Varicella (Windpocken) ist eine der häufigsten und stark ansteckenden Erkrankkungen, die hauptsächlich in der Kindheit auftreten. Im allgemeinen wird ein Ausschlag über den gesamten Körper zusammen mit Fieber beobachtet, das nach einer Inkubationszeit von gewöhnlich zwischen 1Φ-17 Tagen auftritt. Die Erkrankung verursacht einen fleckigen Ausschlag, der in manchen Fällen Pusteln bilden und in extremen Fällen Narben zurücklassen kann. Andere Probleme und Komplikationen können z.B. bei unterernährten Kindern auftreten, die nekrotische Dermalulcer entwickeln können. Andere Komplikationen, die im Zusammenhang
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mit Windpocken auftreten können, sind z.B. Störungen des zentralen Nervensystems, Myelitis und Neuritis.
Obgleich die Forschung ihre Anstrengungen auf das Auffinden einer Prophylaxe für Windpocken gerichtet hat, und obgleich versucht wurde, lebende Vaccine gegen Windpocken zu schaffen, haben sich die bisherigen Versuche nicht als zufriedenstellend erwiesen. Es ist z.Bj versucht worden, die Vaccine durch Verwendung menschlicher Oiploidzellen oder Zellen von Affenhoden als Kulturmedium für das Virus herzustellen. Aus diesen Verfahren ergeben sich bei der Herstellung einer Vaccine für Menschen verschiedene Nachteile, wie z.3. die zur Herstellung der Vaccine notwendige Menge an Rohmaterial und die Schwierigkeit zur Schaffung einer sicheren Gastkultur im Fall der Affen. Im Fall menschlicher Diploidzellen sind komplizierte ' Verfahren, insbesondere bezüglich des Karyotyps sowie der biochemischen Natur und tumorbildenden Fähigkeit der verwendeten Zellen, erforderlich.
Erfindungsgemäß wurde nun festgestellt, daß man Varicella-Vaccine, insbesondere bei Herstellung aus dem Oka-Stamm des Varicella-Virus, in einfacher und sicherer Weise durch Verwendung von Kaninchennieren als Gastkultur erhalten kann.
Die erfindungsgemäße lebende Varicella—Vaccine wird durch ein neues Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Gastkultur eine Zellkultur aus primären Kaninchennierengewebezellen verwendet (die im folgenden als "RK" abgekürzt wird). Es wurde gefunden, daß RK äußerst geeignet ist zur Züchtung eines Virus für die Varicella-Vaccine, insbesondere bezüglich einer ausgezeichneten Anpassungsfähigkeit des Varicella—Virus an das RK, wodurch das zur Bildung der Vaccine notwendige, schnelle Wachstum des Virus ermöglicht
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wird. Ein weiterer, erfindungsgemäßer V/orteil beruht in deF Tatsache, daß es im Gegensatz zu Affen, die mit Simian-Virus infiziert sind, relativ leicht ist, gesunde RK Proben zu erhalten, indem man Kaninchen unter solchen Bedingungen züchtet, daß sie nicht erkranken. Als besonders zweckmäßig hat sich die Verwendung gesunder Albinokaninchen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von etwa 1 kg erwiesen. Die Kaninchen werden unter Bedingungen strikter Gesundhaltung in der Isolierung gezüchtet um sicherzustellen, daß die Tiere frei von Erkrankungen und anderen Infektionen sind. Die Nieren werden aus den Kaninchen entfernt und die Zellen mit Trypsin, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,25 c/o, digeriert. Nach dem Digerieren wird die die, Zellen enthaltende Suspension zentrifugiert, und die erhaltenen Zellen werden in Earle'scher Lösung, die 0,5 % Lactalbuminhydrclysat und 10 % Kalbsserum enthält, suspendiert, wodurch man 200 000 bis 400 000 Zellen pro ecm Lösung erhält. Aliquote von 50-60 ecm der Suspension werden in sterile Roux-Kolben gegossen, und die stationäre Züchtung erfolgt etwa 7 Tage bei 36-37 C. Nach Bildung einer einschichtigen Zellenfolite wird das Kulturmedium verworfen, worauf S-ccnnAnteile einer Suspension von Varicella-Virus beimpft werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist allgemein auf Varicella-Virus anwendbar, obgleich, falls hier nicht anders angegeben, sich hier insbesondere auf den Varicella-Virus vom Oka-Stamm (Abstract of Papers, vorgelegt beim 23. jährlichen Treffen der japanischen Gesellschaft für Virologie, Seite 2046; in der vorliegenden Anmeldung: Oka Stamm Varicella-Virus) bezogen wird. Bezüglich das Oka Stamm Varicella-Virus wurde frisches Varicella-Virus aus den Bläschen eines 3 Jahre alten Patienten isoliert, der laut Diagnose an Windpocken erkrankt war. Er wurde als Oka Stamm bezeichnet (und ist einer der allgemeinen Stämme von wildem oder frischem Varicella-Virus). Er wurde in menschlichen Embryo-Lungen(HEL)zellen isoliert und durch seine typische Cytopathogenizität in HEL Zellen als Vari-
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cella-Virus mit einem Nichtauftreten einer Virusfreisetzung aus den Zellen und durch einen Test komplementärer Fixation gegen akute und Rekonvaleszenten-Seren identifiziert.
So wurde das Kulturmedium mit dem Oka Stamm Varicella-Virus beimpft und etwa 90 Minuten bei 32-37°C. stehen gelassen, so daß die Adsorption des Virus in die Zellen fortschreitet. Danach wurde eine frische Earle-sche Lösung mit 0,5 $ Lactalbuminhydrolysat und 5 % Kalbsserum dazugegeossen, und die Züchtung wurde 5-10 Tage bei 32-37°C. fortgesetzt; während dieser Zeit wurde das obige Medium alle 3 Tage ausgetauscht. Die mikroskopische Untersuchung der Kultur zeigte eine rundlich geformte und spindelförmige Disfiguration der RK Zellen; mittels Fluoreszenz-Antikörperfärbung wurde diese Disfiguration als durch
das Varicella-Virus verursacht bestätigt.
Beispiel 1
Auf das in oben beschriebener Weise in 60-g-Flaschen hergestellte RK wurden 1 ecm Aliquote von Oka Stamm Varicella-Virus geimpft. Das Virus wurde nachein-
nach
ander bis/dem siebten Durchgang in RK gezüchtet, und die Vermehrung des Virus
wurde untersucht.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Wachstum von Varicella-Virus (Oka Stamm) in primären Kaninchennierenzellen
2 std 24 std 48 std 72 std 96 std
fließbare
Phase		 102f 0* 102' 5 104 ,0 105> 0 !O5 ,0
assoziierte
Zellen		 103· 0 103f 0 104 ,5 105' 5 105 ,5
j in menschlichen Embryo-Lungenzellen) * Die Zellen wurden geerntet, im urpsrünglichen Volumen des Eagles' Mediums suspendiert und 30 see einer Ultraschall-Behandlung unterwarfen. Nach 10 min langem Zentrifugieren bei 2000 Umdr./min wurder die überstehende Flüssigkeit auf Infektivität untersucht.
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Wie ersichtlich,- vermehrt sich das Varicella-Virus in den RK Zellen gut, und eine große Menge von zellfreiem Virus wurde spontan in die Kulturflüssigkeit freigesetzt, was den bedeutenden Vorteil der vorliegenden Erfindung bei der Vaccineherstellung zeigt»
Beispiel 2
Varicella-Virus vom Oka Stamm, der aus den Bläschen eines Windpackenpatienten .durch Verwendung menschlichen Embryolungenzellen isoliert worden war, wurde durch aufeinander folgende Züchtung in 14 Durchgängen in menschlichen Embryo— lungenzellen gezüchtet» Das gezüchtete Virus wurde als Varicella-Virus mit akutem und Rekonveleszentenserum eines Varicella-Patienten durch den Komple— ment-Fixationstest und das Fluroeszenz-Antikörper-Verfahren identifiziert.
Das so identifizierte Virus würde in oben beschriebener Weise nacheinander in Durchgängen im RK gezüchtet und ergab ein geschwächtes Varicella-Virus vom Oka Stamm. Dann wurde das Virus in oben beschriebener Weise auf RK geimpfξ und die Züchtung erfolgte wie in Beispiel 1. Als ein cytopatischer Effekt (C.P.E.) von SQ % festgestellt wurde, wurde das RK zweimal mit Hank-scher Lösung gewaschen, dann wurde das Kulturmedium auf "Medium 199" übergeführt. Die Züchtung wurde fortgesetzt, bis ein cytopatischer Effekt von 7Q °/o festgestellt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Kulturmedium geerntet und zur Entfernung möglicher Zellabfälle 10 Minuten bei 3000 Umdr./min zentrifugiert. Dann wurde ein Stabilisator, wie Sorbit, bis zu einer endgültigen Konzentration von 5,0-7,5 yo zugefügt. Die Zellen auf dem Glas wurden durch Pipettieren von den Roux-Kolben entfernt und in der oben genannten Kulturlösung suspendiert. Dann wurde die erhaltene Zellsuspension mit Ultraschalldisintegration (20 KW; 30 see.) behandelt und 10 Minuten zum Sammeln der überstehenden Flüssigkeit bei 3000 Umdr./min zentrifugiert. Dann wurde Stabilisator bis zu einer endgültigen Konzentration von 5,0-7,5% zugefügt.
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Öie so hergestellte Varicella—Virüssuspension wurde entsprechend dem Standard for Biological Preparations, aufgestellt von Japanese Welfare Ministry im Jahr 1972 und dem Official Standard der USA (vgl. The Federal Register, Bd. 34, Nr. 109, 1969) nach verschiedenen Tests untersucht und dann als lebende Vaccine, die in ihrer Eigenschaft und Sicherheit verifiziert war, verwendet. Die erfindungsgemäße lebende Vaccine wurde immer in gefrorenem Zustand bei -60 C. gelagert.
Zur Bestätigung der Nicht-Pathogenität und Immunogenität der erfindungsgemäß hergestellten lebenden Vaccine wurden 5 Kaninchen isoliert und in einem Vinylisolator gezüchtet. Dann wurden sie subkutan mit jeweils 2,0 ecm (10 ' TCIDgj-j/ccm) der Vaccine geimpft und 30 Tage beobachtet.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Kanin. · Kaninchenkorpergewicht in kg Antikörpertiter im Blut*
Nr. vor der 30 Tage nach 3 vor der 30 Tage nach Wert
Impfung der Impfung Impfung der Impfung
1 1.5 1,7 <8 16
2 1,8 · 2,1 <8 8
3 I.B 2,0 <8 8
4 2,0 2,2 <8 16
5 1.6 1,8 <8 8
* in der Komplement-Fixationreaktion gemessener
Bei spiel
Kinder ohne Varicellä-Antikörper wurden subkutan mit jeweils 0,5 ecm der lebenden Varicella-Vaccine (Oka Stamm) beimpft, die wie in Beispiel 2 durch aufeinanderfolgende Züchtung in RK bis zum 9. Durchgang hergestellt worden war.·
Zur Impfung wurde vorzugsweise die von der geernteten Flüssigkeit hergeleitete lebende Vaccine verwendet.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 aufgeführt.
_^ μ» — —
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3 Geschl. klinische - 7 - 30 Tage nach der
3 Manifestation Tabelle 3 Impfung
Alter 6 1:8
- 4 nt nicht festgestellt 1:16
5 nt SI Antikörpertiter im Blut* 1:32
W Il vor der 1:16
m Il Impfung 1:8
W η <1:4
<1:4
<l:4
<1:4
/1:4
"* Als Antigen zur Messung im Komplement-Fixationstest wurde das Virus (Oka Stamm) verwendet, dad nacheinander in menschlichen Embyro-Lungenzellen gezüchtet worden war.
Bei weiteren Tests erhielten insgesamt 270 Kinder diese Vaccine in unterschied-
4 5 30
liehen Dosen von 5 χ 10 ' bis 10' TCID pro Person. Es wurde keine klinische Reaktion beobachtet, und die Serumumwandlungsmenge betrug mehr als 90 "Ja bei jeder viralen Dosis.
Aus den obigen Ergebnissen wird deutlich, daß die erfindungsgemäB hergestellte Vaccine ein hohes Maß an Sicherheit und Wirksamkeit in ihren klinischen Symptomen und der Immunisierungswirkung zeigt; dadurch wurde deutlich gezeigt, daß das RK als Gastkultur eines Varicella-Virus zur Herstellung einer zufriedenstellenden Vaccine äußerst zweckmäßig ist.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ■ 1.— Kulturmedium aus Kaninchennierengewebe, bestehend aus Kaninchennieren, die in ein Kulturmedium eingebracht sind, das mit Varicella-Virus geimpft ist.
    2J- Lebende Vaccine zum Schutz von Menschen gegen Varicellas bestehend aus einem lebenden'Varicella-Virus, das aus dem Kulturmedium gemäß Anspruch 1 produziert worden ist.
    3.— Verfahren zur Herstellung einer lebenden Varicella—Virus-Vaccine, dadurch gekennzeichnet, daß man Varicella-Virus " eine, primäre Zellkultur aus Kaninchengewebe " passieren laßt, bis· das Varicella-Virus ausreichend geschwächt zur Verwendung als lebende-Vaccine ist.
    4.- Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der dem Durchgang unterworfene Varicella-Virus-Stamm der Oka-Stamm ist.
    5.- Verfahren nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Kaninchengewebe Nierenzellen sind.
    Der Patentanwalt:
    309883/ 1267
DE2328579A 1972-06-10 1973-06-05 Varicella-vaccine Pending DE2328579A1 (de)

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