JP2021501144A - アジュバントワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
(1)請求項1〜3のいずれか1項の乾燥アルミニウムアジュバント;
(2)乾燥抗原若しくは(3)水に溶かした抗原、及び、任意に、
(4)水
を含む製造物であって、
成分(1)、成分(2)若しくは(3)、及び、存在する場合、成分(4)が、それぞれ互いに物理的に分離され、そして一緒にパッケージ化されている製造物を提供する。
(1)乾燥アルミニウム塩;
(2)乾燥リン酸塩;及び任意に、
(3)水若しくは(4)水に溶かした抗原
[ここで、成分(1)、成分(2)、及び存在する場合に成分(3)若しくは(4)は、物理的に分離され、そして一緒にパッケージ化されている。];又は、(b)下記成分:
(1)乾燥アルミニウム塩;
(2)乾燥リン酸塩;
(3)任意に水;及び
(5)乾燥抗原
[ここで、成分(1)、成分(2)、及び、存在する場合成分(3)、及び成分(5)は、物理的に分離され、そして一緒にパッケージ化されている。]
を含む製造物を提供する。
タンパク質;
毒素若しくはトキソイド;
多糖;
1以上の肺炎球菌多糖−タンパク質複合体;
肺炎球菌多糖−タンパク質複合体の33〜21価混合物、肺炎球菌多糖−タンパク質複合体の21〜15価混合物、肺炎球菌多糖−タンパク質複合体の15〜7価混合物、又は1価肺炎球菌多糖−タンパク質複合体;
肺炎球菌多糖−タンパク質複合体の33価混合物;
肺炎球菌多糖−タンパク質複合体の21価混合物;
肺炎球菌多糖−タンパク質複合体の15価混合物;
1価血清型3肺炎球菌多糖−タンパク質複合体;又は
1価血清型19A肺炎球菌多糖−タンパク質複合体
である。
(1)乾燥された抗原(i)若しくは溶液での抗原(ii);
(2)乾燥アルミニウム含有及び/又はカルシウム含有試薬;及び
(3)乾燥リン酸試薬、及び、任意に、塩基
を含む製造物であって;
ここで、成分(1)、(2)及び(3)のそれぞれは、他成分から物理的に分離され、そして一緒にパッケージ化されており;そして
ここで、前記アルミニウム含有及び/又はカルシウム含有試薬及び前記リン酸試薬及び任意に塩基を水で再構成される時に反応して、アジュバントを形成する、製造物を提供する。
(1)約5以下のpHを有し、実質的に透明である、アルミニウム塩及びリン酸塩を含む溶液;及び
(2)(1)の溶液に加えた時に反応及び沈殿を引き起こすのに十分な塩基、及び抗原を含む溶液;又は(1)の溶液に加えた時に反応及び沈殿を引き起こすのに十分な塩基、及び抗原を含む乾燥組成物
を含み;
ここで、(1)及び(2)のそれぞれは、物理的に分離され、そして一緒にパッケージ化されている製造物を提供する。
(1)アルミニウム塩を含む溶液;及び
(2)リン酸塩、抗原及び塩基を含む溶液[ここで、リン酸塩及び塩基は、(1)の溶液と組み合わせた時に、アルミニウム及びリン酸塩を反応させて沈殿させる十分な量で存在する。]
を含む製造物であって、
ここで、溶液(1)及び(2)のそれぞれは、物理的に分離され、そして一緒にパッケージ化されている製造物を提供する。
(a)アルミニウム化合物及びリン酸化合物、及び任意に塩基を物理的に分離した状態に維持することにより;又は
(b)アルミニウム化合物及びリン酸化合物をpH約5未満で一緒に保存することによる。
本発明のアジュバントには、アルミニウム塩又はアルミニウム塩の反応生成物及び別の化合物、例えばリン酸化合物及び/又は塩基である。例えば、Harlow,E及びD.Lane(1988;Antibodies:A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory)及びNicklas,W.(1992;Aluminum salts.Research in Immunology 143:489−493)を参照する。アルミニウム塩であるアジュバントは、例えば、アルミナ水和物、アルミナ白、アルミナ三水和物(ATH)、アルミニウム水和物、アルミニウム三水和物、Alhydrogel(登録商標)、Adjuphos(登録商標)、Superfos、Amphogel(登録商標)、水酸化アルミニウム(III)、ヒドロキシリン酸硫酸アルミニウム(AAHS及び/又はMAAとも称される)、Merckリン酸アルミニウムアジュバント(MAPA、APAとも称される)、非晶質アルミナ、三水和アルミナ、又は三水酸化アルミニウムであることができる。MAPAは、ヒドロキシリン酸アルミニウムの水系懸濁液である。MAPAは、塩化アルミニウム及びリン酸ナトリウムを1:1体積比で混合してヒドロキシリン酸アルミニウムを沈殿させることで製造される。混合プロセス後、材料を高剪断ミキサーでサイズ低下して、単分散粒径分布とする。次に、生成物を、生理食塩水に対して透析濾過し、水蒸気滅菌する。
(a)一定pHを維持する緩衝剤の存在下に、規定のP/Alモル比でアルミニウム塩(Al)の溶液をリン酸塩(P)の溶液と共混合して、ヒドロキシリン酸アルミニウムアジュバントを沈殿させる段階[ここで、前記共混合では、アルミニウム塩の溶液及びリン酸塩の溶液を同時及び連続的に組み合わせることを含み、前記規定のP/Al比は2.0〜3.5の範囲である。];そして(b)緩衝剤交換溶液との緩衝剤交換によって、過剰のリン酸塩、緩衝剤又は他の残留塩の少なくとも80%を元の反応物から除去する段階を含む。
40ミクロン未満、特定の実施形態では2〜10ミクロン又は3〜6ミクロンの凝集体粒径体積直径中央値(例えば静的光散乱によって測定されるd(v,0.5));
3.0〜8.0の範囲内のpH、又は特定の実施形態においては4.5〜7.2の範囲内のpH、又は4.5〜5.5の範囲内のpH;又は
0.6〜1.2の最終沈殿固体で測定されるP/Alモル比;ある種の実施形態において、その比は0.8〜1.2又は0.9〜1.1である。
本発明は、本明細書で論じられているワクチン若しくはそれの成分を保持及び/又は投与するための製造品を提供する。製造物の成分は、典型的には製造品内で物理的に分離された状態に維持されている製剤、例えばワクチン製剤の成分を含む。前記成分は物理的に分離された状態で維持されるが、それらは典型的には、共通の製造品中に一緒にパッケージ化されている。そのような製造品は、前記成分を含むキットであることができる。例えば、前記成分は、1以上の容器及び/又は1以上の機器中にあることができる。追加のパッケージ化材料を用いて、製造品の成分、例えば、箱又は包装材料及び/又は製品パンフレットを含むようにすることができる。
本発明は、例えば容器又は機器中に一緒にパッケージ化されている成分を含む組成物を含む製造品を提供する。成分は、一緒にパッケージ化されているが、物理的に分離された状態に維持されていることができる。
(A)プレフォームアルミニウムアジュバントから作られる凍結乾燥ビーズを含む;
(B)再構成で反応してアルミニウムアジュバントを形成する乾燥型の化合物(例えば、凍結乾燥ビーズ)を含む;及び
(C)他の必要な反応物が提供される場合に反応してアルミニウムアジュバントを形成する化合物の液体製剤を含む、
三つの分類のアジュバントワクチンを含む。
(1)水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムなどのアルミニウム塩(ミョウバン)、
(2)例えば、(a)Model 110Yマイクロフルイダイザー(Microfluidics、Newton、MA)のようなマイクロフルイダイザーを使用したサブミクロン粒子に製剤化された5%スクアレン、0.5%Tween80、及び0.5%Span85(様々な量のMTP−PEを含有していてもよい)を含むMF59(国際特許出願公開第90/14837号)、(b)サブミクロンの乳濁液にマイクロ流動化されるか、又はより大きな粒子サイズの乳濁液を生じさせるために渦攪拌された、10%スクアレン、0.4%Tween80、5%プルロニックブロックポリマーL121、及びthr−MDPを含有するSAF、(c)2%スクアレン、0.2%Tween80、並びに米国特許第4,912,094号に記載された3−O−脱アシル化モノリン脂質A(MPL(商標))、トレハロースジミコレート(TDM)、及び細胞壁骨格(CWS)、好ましくはMPL+CWS(Detox(商標))からなる群からの1以上の細菌細胞壁成分を含有するRibi(商標)アジュバント系(RAS)、(Corixa,Hamilton,MT)、及び(d)Montanide ISAのような水中油型乳濁液製剤(ムラミルペプチド(以下に定義される)又は細菌細胞壁成分などの他の特定の免疫刺激剤の有無にかかわらず)、
(3)Quil A又はSTIMULON(商標)QS−21(Antigenics、Framingham、MA)のようなサポニンアジュバント(例えば、米国特許第5,057,540号を参照されたい)が使用され得るか、又はISCOM(コレステロール、サポニン、リン脂質、及び両親媒性タンパク質の組合せにより形成される免疫刺激複合体)及びIscomatrix(商標)(ISCOMと本質的に同じ構造を有するが、タンパク質は有さない)のようなそこから生じる粒子、
(4)細菌性リポポリサッカライド、Corixaから入手可能であり、米国特許第6,113,918号に記載されているアミノアルキルグルコサミンリン酸化合物(AGP)のような合成脂質A類縁体、又はその誘導体又は類縁体;そのようなAGPの1つは、2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]エチル2−デオキシ−4−O−ホスホノ−3−O−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]−b−D−グルコピラノシドであり、これは、529としても知られており(以前はRC529として知られていた)、水性形態又は安定な乳濁液として製剤化される、
(5)(1以上の)CpGモチーフを含有するオリゴヌクレオチドのような合成ポリヌクレオチド(米国特許第6,207,646号)、
(6)インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18など)などのサイトカイン、インターフェロン(例えば、ガンマインターフェロン)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、腫瘍壊死因子(TNF)、共刺激分子B7−1及びB7−2など、及び/又は
(7)補体成分C3dの三量体のような補体
を含む。
(1)アルミニウムアジュバント懸濁液を形成する反応を完結させるのに十分な塩基を含まないアルミニウム−及びリン酸含有化合物の溶液(例えば、pH約5以下、例えば、約1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、又は5)、及び
(2)抗原を含み得る塩基源として役立ち得る液体、又は
(3)乾燥、例えば凍結乾燥抗原[ここで、その製剤された抗原は、抗原存在下でのアルミニウムアジュバント沈殿反応の完結を可能とする緩衝剤、塩及び/又は塩基を含む。]。
(1)は、等体積の37.08mM塩化アルミニウム水溶液と33.38mMリン酸ナトリウムpH7.0水溶液を酸性pH(例えば、約4以下)で混和して、18.54mM塩化アルミニウム、16.69mMリン酸ナトリウムを得ることで得られる溶液を含み;
(2)は、(50、80、又は75)mM二塩基リン酸ナトリウム、(50、20、又は25)mM一塩基リン酸ナトリウム、160mcg/mLのHPV VLP 16型、5mMヒスチジン、125mM塩化ナトリウム、0.005%ポリソルベート80/水を含み;及び/又は
(3)は、凍結乾燥された(20又は42.5)mMヒスチジン塩基、4.5%ショ糖、HPV VLP 6型(40mcg/mL)、11型(80mcg/mL)、16型(80mcg/mL)、及び18型(40mcg/mL)、125mM塩化ナトリウム、0.005%ポリソルベート80を含む。
(A)(i)50mM二塩基リン酸ナトリウム;50mM一塩基リン酸ナトリウム;160mcg/mLのHPV VLP 16型;5mMヒスチジン;125mM塩化ナトリウム;及び、0.005%ポリソルベート80;水中;又は(ii)80mM二塩基リン酸ナトリウム;20mM一塩基リン酸ナトリウム;160mcg/mLのHPV VLP 16型;5mMヒスチジン;125mM塩化ナトリウム;及び0.005%ポリソルベート80;水中;又は
(B)(i)75mM二塩基リン酸ナトリウム;25mM一塩基リン酸ナトリウム;160mcg/mLのHPV VLP 16型;5mMヒスチジン;125mM塩化ナトリウム;及び、0.005%ポリソルベート80;水中;又は(ii)20mMヒスチジン塩基;4.5%ショ糖;40mcg/mLのHPV VLP 6型;80mcg/mLのHPV VLP 11型;80mcg/mLのHPV VLP 16型;40mcg/mLのHPV VLP 18型;125mM塩化ナトリウム;0.005%ポリソルベート80;水中、又は
(C)(i)42.5mMヒスチジン塩基;4.5%ショ糖;40mcg/mLのHPV VLP 6型;80mcg/mLのHPV VLP 11型;80mcg/mLのHPV VLP 16型;40mcg/mLのHPV VLP 18型;125mM塩化ナトリウム;及び0.005%ポリソルベート80;水中
を含む。
本発明の抗原は、物質を投与された対象者(例えば、ヒト)において、その物質に対する免疫応答を引き起こすのに十分な免疫原性を有する物質であり得る。本発明のワクチン中の抗原は、凍結乾燥されているか、液体状態に維持されているが、アジュバント若しくはアジュバント成分から物理的に分離されていることができる。
本発明は、再構成前に、1以上の成分が、乾燥、例えば凍結乾燥されているワクチンを含む。水分が除去されて水のような液体が実質的に存在しない固体が得られる場合、組成物は乾燥されている。乾燥組成物は、例えば、凍結乾燥、マイクロ波真空乾燥(例えば、リオスフィア(lyosphere)の)、噴霧乾燥、パルス燃焼乾燥又はドラム乾燥されたものであることができる。例えば、Encyclopedia of Agriculture,Food,and Biological Engineering.Marcel Dekker,Inc or Xu&Sunada,Chem Pharm Bull(Tokyo)55(11):1545−50(2007)を参照する。凍結乾燥製剤成分は、粒子、例えば凍結乾燥材料のペレット、ビーズ又は球の形態であることができる。例えば、A.S.Mujumdar(2007).Handbook of Industrial Drying.CRC Pressを参照する。
本発明は、本発明のワクチン製剤を再構成し、そして対象者に製剤を導入すること(例えば、製剤の注射)を含む、処置を必要とする対象者にワクチンを投与する方法を提供する。本発明は、本発明の再構成ワクチン製剤を投与することによる、感染性疾患若しくはがんの治療若しくは予防方法、又は抗原に対して対象者を免疫化/ワクチン接種する方法も含む。本発明の1実施形態において、感染性疾患は、細菌感染、ウィルス感染、真菌感染及び/又は寄生生物感染である。
本実施例は、予め作られたアルミニウムアジュバントからのアルミニウムアジュバント凍結乾燥ビーズの製造、及び冷凍若しくは解凍誘発の凝集をほとんど起こすことのない再構成を示す。
(2)以下を含む液体(図1参照)
・水
・任意に塩、緩衝剤、界面活性剤及び/又は賦形剤
・任意に抗原
・任意に追加のアジュバント
・任意に保存剤。
(1)MAPA(リン酸アルミニウムアジュバント)と製剤3又は製剤2の前凍結乾燥組成物の凍結乾燥ビーズ。
・1250mcgAl/mLアルミニウムアジュバント
・150mM塩化ナトリウム
製剤2
・1250mcgAl/mLアルミニウムアジュバント
・16%(重量/体積)トレハロース
・70mM塩化ナトリウム
・0.5mMヒスチジン塩基
製剤3
・625mcgAl/mLアルミニウムアジュバント
・23%(重量/体積)トレハロース
・35mM塩化ナトリウム
・0.8mMヒスチジン塩基
本実施例は、ほとんど冷凍又は解凍誘発凝集を起こすことなく、アルミニウムアジュバント凍結乾燥ビーズ(予め作られたアルミニウムアジュバントから製造)、及び抗原凍結乾燥ビーズの共再構成によりワクチンを製造することを示す。
(2)(3)で再構成した製剤化抗原;
(3)以下を含む液体
・水
・任意に塩、緩衝剤、界面活性剤及び/又は賦形剤
・任意に抗原
・任意に追加のアジュバント
・任意に保存剤。
(1)MAPAと製剤3又は製剤2の前凍結乾燥組成物の凍結乾燥ビーズ
(2)15価(図5にデータ)、1価3型(データは不図示)、1価19A型(図5にデータ)肺炎球菌多糖タンパク質複合体抗原を含むPCV抗原製剤であって、乾燥前に、
・320mcgPnPs/mLCRM−PnPs(肺炎球菌多糖)CRM−PnPs複合体抗原
・100mMヒスチジン
・20%(重量/体積)トレハロース
・50mM塩化ナトリウム
・0.1%ポリソルベート20
・pH6〜7.5、
を含む製剤。
・1250mcgAl/mLアルミニウムアジュバント
・150mM塩化ナトリウム
製剤3(アルミニウムアジュバントの凍結乾燥ビーズ)
・625mcgAl/mLアルミニウムアジュバント
・23%(重量/体積)トレハロース
・35mM塩化ナトリウム
・0.8mMヒスチジン塩基
製剤4(抗原を含む凍結乾燥ビーズ用)
・20%(重量/体積)トレハロース
・50mMヒスチジン(塩基)
・50mMヒスチジン塩酸塩
・320mcgPnPs/mLCRM−PnPs(肺炎球菌多糖体)複合体抗原、19A型
・50mM塩化ナトリウム
・0.1%ポリソルベート20
・pH6
製剤5(複数の異なる抗原を含む凍結乾燥ビーズ用)
・20%(重量/体積)トレハロース
・100mMヒスチジン(塩基)
・320mcgPnPs/mLCRM−PnPs(肺炎球菌多糖体)複合体抗原、異なる種類の多糖との15の複合体の混合物
・50mM塩化ナトリウム
・0.1%ポリソルベート20
・pH7.5
製剤6A又は6B(製剤3+製剤4、又は製剤3+製剤5の凍結乾燥ビーズの再構成後の製剤)
・13.2%(重量/体積)トレハロース
・250mcgAl/mLアルミニウムアジュバント
・64mcgPnPs/mLCRM−PnPs複合体抗原、全種類の19A型(A)又は15のPnPs型を含む混合物(B)
・24mM塩化ナトリウム
・20.3mMヒスチジン(塩基)
・0.02%ポリソルベート20。
本実施例は、バイアル中(又は再構成チャンバ中)で、一緒にパッケージ化されているが分離されている、反応してアルミニウムアジュバントを形成するアルミニウム含有溶液及びリン酸塩/塩基含有溶液の凍結乾燥ビーズを再構成することによるアルミニウムアジュバントの製造を示す。
(2)アルミニウムアジュバントを形成するのに必要な反応物の他のもの(例えば、リン酸含有化合物及び/又は塩基)を含む(3)で再構成した乾燥製剤
(3)以下を含む液体
・水
・任意に塩、緩衝剤、界面活性剤及び/又は賦形剤
・任意に抗原
・任意に別のアジュバント
・任意に保存剤。
(凍結乾燥前の濃度)
(1)92.66mM塩化アルミニウム、25%(重量/体積)トレハロース;
(2)92.66mM三塩基リン酸ナトリウム、25%(重量/体積)トレハロース;
(2)92.47mM三塩基リン酸ナトリウム、24.95%(重量/体積)トレハロース;又は
(2)92.29mM三塩基リン酸ナトリウム、24.9%(重量/体積)トレハロース。
・1250mcgAl/mLアルミニウムアジュバント
・150mM塩化ナトリウム
製剤2
・1250mcgAl/mLアルミニウムアジュバント
・16%(重量/体積)トレハロース
・70mM塩化ナトリウム
・0.5mMヒスチジン塩基
製剤7(アルミニウム含有化合物)
・92.66mM塩化アルミニウム
・25%(重量/体積)トレハロース
製剤8A(リン酸塩/塩基含有化合物)
・92.66mM三塩基リン酸ナトリウム
・25%(重量/体積)トレハロース
製剤8B(リン酸塩/塩基含有化合物)
・92.47mM三塩基リン酸ナトリウム
・24.95%(重量/体積)トレハロース
・10mM水酸化ナトリウム
製剤8C(リン酸塩/塩基含有化合物)
・92.29mM三塩基リン酸ナトリウム
・24.9%(重量/体積)トレハロース
・20mM水酸化ナトリウム。
本実施例は、バイアル中(又は再構成チャンバ中)で反応してアルミニウムアジュバントを形成する一緒にパッケージ化されているが分離されているアルミニウム含有溶液及びリン酸塩/塩基含有溶液の凍結乾燥ビーズの再構成によるワクチン(アルミニウムアジュバント+抗原又は抗原)の製造、及びその新たに形成されたアルミニウムアジュバント懸濁液の使用による抗原凍結乾燥ビーズの再構成による完全ワクチンの形成を示す。
(2)(3)によって再構成される、アルミニウムアジュバントを形成するのに必要な反応物の他のもの(例えば、リン酸含有化合物及び/又は塩基)を含む乾燥製剤
(3)以下を含む液体;
・水
・任意に塩、緩衝剤、界面活性剤及び/又は賦形剤
・任意に抗原
・任意に追加のアジュバント
・任意に保存剤
であって、再構成された、新たに形成されたアルミニウムアジュバントを用いて(4)を再構成するもの
(4)製剤された抗原。
(1)92.66mM塩化アルミニウム、25%(重量/体積)(乾燥前)
(2)92.66mM三塩基リン酸ナトリウム、25%(重量/体積)トレハロース(乾燥前)
(4)15価抗原、乾燥前製剤:
・320mcgPnPs/mLCRM−PnPs(肺炎球菌多糖)複合体抗原
・50mMヒスチジン塩基
・50mMヒスチジン塩酸塩
・20%(重量/体積)トレハロース
・50mM塩化ナトリウム
・0.1%ポリソルベート20
・pH6。
・プレフォームアルミニウムアジュバントの凍結乾燥ビーズを製造する(機械的にサイズ低下)。
・アルミニウム含有化合物の凍結乾燥ビーズを製造する。
・1250mcgAl/mLアルミニウムアジュバント
・150mM塩化ナトリウム
製剤3
・625mcgAl/mLアルミニウムアジュバント
・23%(重量/体積)トレハロース
・35mM塩化ナトリウム
・0.8mMヒスチジン塩基
製剤7(アルミニウム含有化合物)
・92.66mM塩化アルミニウム
・25%(重量/体積)トレハロース
製剤8A(リン酸塩/塩基含有化合物)
・92.66mM三塩基リン酸ナトリウム
・25%(重量/体積)トレハロース
製剤9(複数の異なる抗原を含む凍結乾燥ビーズ用)
・20%(重量/体積)トレハロース
・50mMヒスチジン(塩基)
・50mMヒスチジン塩酸塩
・320mcgPnPs/mLCRM−PnPs(肺炎球菌多糖)CRM−PnPs複合体抗原
・50mM塩化ナトリウム
・0.1%ポリソルベート20
・pH6。
本実施例は、アルミニウム−及びリン酸含有化合物の液体溶液(まだ、アルミニウムアジュバント懸濁液形成反応を行っていないもの)を液体状態又は凍結乾燥状態のいずれかの製剤化抗原と組み合わせることで、1以上の抗原存在下でアルミニウムアジュバント形成反応を行う、1価及び多価HPVワクチンの製造を示す。
(1)等体積の37.08mM塩化アルミニウム/水と33.38mMリン酸ナトリウムpH7.0/水を混和し、酸性pHの18.54mM塩化アルミニウム、16.69mMリン酸ナトリウムとなる溶液。実施例5における比較の一部については、これをさらに水で1:1希釈する。
・18.54mM塩化アルミニウム・6水和物
・16.69mMリン酸ナトリウム
・水中、酸性pH
製剤17
・50mM二塩基リン酸ナトリウム
・50mM一塩基リン酸ナトリウム
・160mcg/mLのHPV VLP 16型
・5mMヒスチジン
・125mM塩化ナトリウム
・0.005%ポリソルベート80
・水中
製剤18
・80mM二塩基リン酸ナトリウム
・20mM一塩基リン酸ナトリウム
・160mcg/mLのHPV VLP 16型
・5mMヒスチジン
・125mM塩化ナトリウム
・0.005%ポリソルベート80
・水中
製剤19
・75mM二塩基リン酸ナトリウム
・25mM一塩基リン酸ナトリウム
・160mcg/mLのHPV VLP 16型
・5mMヒスチジン
・125mM塩化ナトリウム
・0.005%ポリソルベート80
・水中
製剤20
・20mMヒスチジン塩基
・4.5%ショ糖
・40mcg/mLのHPV VLP 6型
・80mcg/mLのHPV VLP 11型
・80mcg/mLのHPV VLP 16型
・40mcg/mLのHPV VLP 18型
・125mM塩化ナトリウム
・0.005%ポリソルベート80
・凍結乾燥
製剤21
・42.5mMヒスチジン塩基
・4.5%ショ糖
・40mcg/mLのHPV VLP 6型
・80mcg/mLのHPV VLP 11型
・80mcg/mLのHPV VLP 16型
・40mcg/mLのHPV VLP 18型
・125mM塩化ナトリウム
・0.005%ポリソルベート80
・凍結乾燥
製剤22
・9.27mM塩化アルミニウム・6水和物
・8.34mMリン酸ナトリウム
・水中、酸性pH。
本実施例は、アルミニウム含有化合物及びリン酸含有化合物を含む液体溶液(前記溶液は、自体で反応して、アルミニウムアジュバント懸濁液を形成して固体を沈殿させるものではない。)を、アルミニウムアジュバント形成反応を完了させるのに必要な塩基を提供する凍結乾燥若しくは噴霧乾燥製剤と組み合わせることによる、アルミニウムアジュバントの製造を示す。
(2)以下を含む液体
・水
・アルミニウムアジュバントを形成するのに必要な反応物の他のもの(例えば、アルミニウムアジュバント沈殿反応を完了させるのに十分な塩基を持たない、アルミニウム含有化合物及びリン酸含有化合物)
・任意に緩衝剤、塩、界面活性剤及び/又は賦形剤
・任意に別のアジュバント
・任意に保存剤。
(1)(噴霧乾燥前):1%ショ糖、9%マンニトール、50mMリン酸塩、pH7.4又はpH7.8を含む噴霧乾燥製剤;又は(選択肢1)(凍結乾燥前)6%ショ糖、100mMヒスチジン、pH6.0又は7.0又は7.4を含むバイアル中の凍結乾燥製剤
(2)10.49mM塩化アルミニウム、9.44mMリン酸ナトリウム、水中、酸性pH。
・10.49mM塩化アルミニウム
・9.44mMリン酸ナトリウム
・水中、酸性pH
製剤24
・6%ショ糖
・100mMヒスチジン
・pH7.6、凍結乾燥
製剤25
・6%ショ糖
・100mMヒスチジン
・pH7.0、凍結乾燥
製剤26
・6%ショ糖
・100mMヒスチジン
・pH6.0、凍結乾燥
製剤27
・1%ショ糖
・9%マンニトール
・50mMリン酸塩
・pH7.4、噴霧乾燥
製剤28
・1%ショ糖
・9%マンニトール
・50mMリン酸塩
・pH7.8、噴霧乾燥。
本実施例は、アルミニウム含有溶液、リン酸塩/塩基含有溶液、及び製剤化抗原の凍結乾燥ビーズの共パッケージ化によるワクチンの製造、及び液体による再構成による抗原存在下での反応及びアルミニウムアジュバント形成を示す。
(2)アルミニウムアジュバントを形成するのに必要な反応物の他のもの(例えば、リン酸含有化合物及び/又は塩基)を含む乾燥製剤
(3)抗原を含む乾燥製剤
1〜3のいずれも保存剤を含んでいても良く、(4)によって再構成される。
・水
・任意に緩衝剤、塩、界面活性剤及び/又は賦形剤
・任意に抗原
・任意に別のアジュバント
・任意に保存剤
を含む液体。
(1)凍結乾燥前、92.66mM塩化アルミニウム、25%(重量/体積)トレハロース
(2)凍結乾燥前、92.66mM三塩基リン酸ナトリウム、25%(重量/体積)トレハロース
(3)凍結乾燥前、以下を含む製剤化抗原
・320mcgPnPs/mLCRM−PnPs(肺炎球菌多糖)複合体抗原(多糖19A型)
・100mMヒスチジン
・20%(重量/体積)トレハロース
・50mM塩化ナトリウム
・0.1%ポリソルベート20
・pH7.5。
・20%(重量/体積)トレハロース
・100mMヒスチジン(塩基)
・320mcgPnPs/mLCRM−PnPS(肺炎球菌多糖)複合体抗原(多糖19A型)
・50mM塩化ナトリウム
・0.1%ポリソルベート20
製剤7(アルミニウム含有化合物)
・92.66mM塩化アルミニウム
・25%(重量/体積)トレハロース
製剤8A(リン酸塩/塩基含有化合物)
・92.66mM三塩基リン酸ナトリウム
・25%(重量/体積)トレハロース。
本実施例は、抗原存在下でアルミニウムアジュバントを形成するアルミニウム及びリン酸塩/塩基含有化合物の反応による多価ワクチンの製造を示す。
(1)アルミニウム含有化合物及びリン酸含有化合物を含むが、アルミニウムアジュバント沈殿反応を完了させるのに十分な塩基を持たない溶液をバイアルに加え、次に、等体積の
(2)アルミニウムアジュバント沈殿反応を完了させるのに必要な塩基の残りを提供する緩衝剤若しくは塩若しくは塩基を含み、任意に抗原及び/又は他の成分を含む溶液を加える。
(1)18.54mM塩化アルミニウム(塩化アルミニウム・6水和物から)、16.69mMリン酸ナトリウム/水、酸性pH(等体積の37.08mM塩化アルミニウム及び33.38mMリン酸ナトリウムpH7の混合物から調製)
(2)以下を含む15価PCV抗原製剤
・128mcgPnPs/mLCRM−PnPs(肺炎球菌多糖)複合体抗原
・80mMヒスチジン、pH7.0
・6%ショ糖
・150mM塩化ナトリウム。
・128mcgPnPs/mLCRM−PnPS(肺炎球菌多糖)複合体抗原(15の異なる多糖型との複合体)
・80mMヒスチジン、pH7.0
・6%ショ糖
・150mM塩化ナトリウム
・水中
製剤11
・18.54mM塩化アルミニウム・6水和物
・16.69mMリン酸ナトリウム
・水中、酸性pH
製剤12
・64mcgPnPs/mLCRM−PnPS(肺炎球菌多糖)複合体抗原(15の異なる多糖型との複合体)
・40mMヒスチジン
・3%ショ糖
・100mM塩化ナトリウム
・250mcgAl/mLアルミニウムアジュバント
・水中
・pH5.9。
本実施例は、自動バイアル充填ラインでのアルミニウム含有溶液及びリン酸塩/塩基含有溶液の迅速な順次添加によるアルミニウムアジュバントの製造を示す。
(1)アルミニウム含有化合物を含む溶液を加え、次に等体積の
(2)アルミニウムアジュバント沈殿反応を完了させるのに十分なリン酸塩及び/又は塩基を提供するリン酸含有化合物又は緩衝剤又は塩又は塩基を含み、及び任意に抗原及び/又は他の成分を含む溶液。溶液を逆の順序で加えることができ、添加体積を、所望に応じて、意図的に等体積でないように設計することが可能であろう。
(1)18.53mM塩化アルミニウム/水
(2)100mMリン酸ナトリウム/水、pH8.1
(選択肢2)100mMリン酸ナトリウム、9%(重量/体積)ショ糖/水、pH8.1
(別の選択肢2)100mM Tirs*、18.53mMリン酸ナトリウム/水、pH8.1
(*Trisは、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンとも称され、他の名称でも知られる。)
複数の溶液をバイアル又はワクチン一次容器に加えて、そのバイアル中で反応を行い、アルミニウムアジュバントを形成することを含むアルミニウムアジュバントの製造方法を示した。典型的なアルミニウムアジュバント製造アプローチと比べて、このアプローチにはいくつかの長所がある。他のアルミニウムアジュバント製造装置及びプロセスが必要なく、バイアル(又は一次容器)充填の既存ユニット操作にアルミニウムアジュバント製造のプロセスを組み込むものである。溶液を無菌濾過してから、無菌充填及びアルミニウムアジュバント形成を行うことができる。それは、プレフォームアルミニウムアジュバント懸濁液の処理及び充填に関連するいくつかの製造上の問題も解消する。溶液は、沈降して不均一になり得る懸濁液と比べて、製造時の作業が容易である。
・18.53mM塩化アルミニウム
・水中
製剤14(リン酸塩/塩基含有溶液)
・100mMリン酸ナトリウム
・pH8.1、水中
製剤15(リン酸塩/塩基含有溶液)
・100mMリン酸ナトリウム
・9%(重量/体積)ショ糖
・pH8.1、水中
製剤16(リン酸塩/塩基含有溶液)
・100mM Tris(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンとも称される)
・18.53mMリン酸ナトリウム
・pH8.1、水中。
本実施例は、アルミニウム含有化合物の溶液とリン酸塩/塩基及び抗原を含む第2の溶液との混合による、反応と抗原存在下でのアルミニウムアジュバントの形成による複数抗原アルミニウムアジュバントワクチンの製造、並びにそのワクチンの対象者への投与を示す。
(1)アルミニウム含有化合物の溶液を含み、そして
(2)抗原存在下にアルミニウムアジュバント沈殿反応を完了させるための四つの異なる抗原(タンパク質、細菌、毒素又はトキソイド)及び緩衝剤及び塩基源としてのリン酸塩pH8の溶液を含む。
(*例えば、等体積、例えばそれぞれ6mLを用いる。)
(1)18.54mM塩化アルミニウム/水.
(2)100mMリン酸ナトリウム、pH8、9%ショ糖/水、4種類の抗原:
・抗原1(20mcg/mL vpi_5mTcdA、C.ディフィシル(C.Difficile)からの組換え変異体毒素
・抗原2(20mcg/mL nap_5mTcdB、ホルムアルデヒド処理、C.ディフィシル(C.Difficile)からの組換えトキソイド)
・抗原3(5.6mcg/mL 3mCdtA、C.ディフィシル(C.Difficile)からの組換え変異体毒素サブユニット)
・抗原4(44.4mcg/mL CdtB、C.ディフィシル(C.Difficile)からの毒素サブユニット)
・18.53mM塩化アルミニウム
・水中
製剤29
・C.ディフィシル(C. Difficile)関連の抗原
○20mcg/mL 5mTcdA
○20mcg/mL 5mTcdB
○5.6mcg/mL 3mCdtA
○44.4mcg/mL CdtB
・100mMリン酸ナトリウム、pH8
・9%ショ糖
・水中。
Claims (36)
- 塩基性条件下でのアルミニウム化合物とリン酸化合物との間での反応の生成物を含む、乾燥アルミニウムアジュバント。
- アジュバントが凍結乾燥ビーズである、請求項1に記載の乾燥アルミニウムアジュバント。
- 生成物が、リン酸アルミニウム、非晶質ヒドロキシリン酸アルミニウム、非晶質ヒドロキシリン酸硫酸アルミニウム又は水酸化アルミニウムである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の乾燥アルミニウムアジュバント。
- (1)請求項1〜3のいずれか1項の乾燥アルミニウムアジュバント;
(2)乾燥抗原又は(3)水に溶かした抗原、及び、任意に、
(4)水
を含む製造物であって、
ここで、成分(1)、成分(2)又は(3)、及び、存在する場合、成分(4)が、それぞれ互いに物理的に分離され、そして一緒にパッケージ化されている製造物。 - 成分(1)、(2)又は(3)、及び、存在する場合(4)の1以上が、塩、緩衝剤、保存剤、界面活性剤及び/又は糖をさらに含む、請求項4に記載の製造物。
- 塩がNaClであり、緩衝剤がヒスチジンであり、界面活性剤がポリソルベートであり、保存剤がm−クレゾール若しくはフェノールであり、そして、糖がトレハロース若しくはショ糖である、請求項5に記載の製造物。
- 成分(1)及び/又は(2)が、凍結乾燥ビーズとして提供される、請求項4に記載の製造物。
- 成分(1)及び(2)がそれぞれ凍結乾燥ビーズとして提供され、そして、製造物が、成分(1)及び成分(2)凍結乾燥ビーズの混合物を含む第1の容器、及び、任意に、存在する場合は成分(4)を含む第2の容器を含む、請求項7に記載の製造物。
- 請求項4〜8のいずれか1項の成分を組み合わせることを含む、ワクチンの製造方法。
- (a)下記成分:
(1)乾燥アルミニウム塩;
(2)乾燥リン酸塩;及び任意に、
(3)水若しくは(4)水に溶かした抗原
[ここで、成分(1)、成分(2)、及び、存在する場合は、成分(3)又は(4)は、物理的に分離され、そして一緒にパッケージ化されている。];又は、(b)下記成分:
(1)乾燥アルミニウム塩;
(2)乾燥リン酸塩;
(3)任意に水;及び
(5)乾燥抗原
[ここで、成分(1)、成分(2)、及び、存在する場合は成分(3)、及び、成分(5)は、物理的に分離され、そして一緒にパッケージ化されている。]
を含む製造物。 - (a)において、成分(3)又は(4)が存在しない、請求項10に記載の製造物。
- (a)において、成分(1)、成分(2)、及び、存在する場合成分(3)又は(4)の1以上が、塩、保存剤、緩衝剤、界面活性剤及び/又は糖をさらに含み;又は、(b)において、成分(1)、成分(2)、成分(5)、及び存在する場合は成分(3)の1以上が、塩、保存剤、緩衝剤、界面活性剤及び/又は糖をさらに含む、請求項10に記載の製造物。
- 塩がNaClであり、緩衝剤がヒスチジンであり、界面活性剤がポリソルベートであり、そして、糖がショ糖、トレハロース若しくはそれらの組み合わせである、請求項12に記載の製造物。
- 成分(1)、(2)及び(5)が、凍結乾燥ビーズとして提供される、請求項10に記載の製造物。
- 請求項10に記載の製造物であって、ここで、
(a)において、成分(1)及び(2)がそれぞれ凍結乾燥ビーズとして提供され、そして、製造物は、成分(1)及び(2)凍結乾燥ビーズの混合物を含む第1の容器、及び、任意に、存在する場合は、成分(3)又は(4)を含む第2の容器、を含み;
(b)において、成分(1)、(2)及び(5)がそれぞれ凍結乾燥ビーズとして提供され、製造物は、(i)成分(1)、(2)及び(5)凍結乾燥ビーズの混合物を含む第1の容器、及び、任意に、存在する場合は成分(3)を含む第2の容器;又は、(ii)成分(1)及び(2)凍結乾燥ビーズの混合物を含む第1の容器、任意に、存在する場合は成分(3)を含む第2の容器、及び、成分(5)凍結乾燥ビーズを含む第3の容器、を含む、
請求項10に記載の製造物。 - 抗原が、
タンパク質;
毒素若しくはトキソイド;
多糖;
1以上の肺炎球菌多糖−タンパク質複合体;
肺炎球菌多糖−タンパク質複合体の33〜21価混合物、肺炎球菌多糖−タンパク質複合体の21〜15価混合物、肺炎球菌多糖−タンパク質複合体の15〜7価混合物、又は1価肺炎球菌多糖−タンパク質複合体;
肺炎球菌多糖−タンパク質複合体の33価混合物;
肺炎球菌多糖−タンパク質複合体の21価混合物;
肺炎球菌多糖−タンパク質複合体の15価混合物;
1価血清型3肺炎球菌多糖−タンパク質複合体;又は
1価血清型19A肺炎球菌多糖−タンパク質複合体
である、請求項4〜8及び10〜15のいずれか1項に記載の製造物。 - 肺炎球菌多糖に結合したタンパク質が、CRM197、ジフテリア毒素断片B(DTFB)、DTFBC8、ジフテリアトキソイド(DT)、破傷風トキソイド(TT)、TTの断片C、百日咳トキソイド、コレラトキソイド、髄膜炎菌外膜タンパク質複合体(OMPC)、大腸菌(E.coli)LT、大腸菌(E.coli)ST、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)からの外毒素A、分類不可能インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)からのタンパク質D、及びこれらの組み合わせから選択されるキャリアタンパク質である、請求項16に記載の製造物。
- 請求項16〜17のいずれか1項の製造物中の成分を組み合わせることを含む、ワクチンの製造方法。
- 下記成分:
(1)乾燥された抗原(i)若しくは溶液での抗原(ii);
(2)乾燥アルミニウム含有及び/又はカルシウム含有試薬;及び
(3)乾燥リン酸試薬及び、任意に、塩基
を含む製造物であって;
ここで、成分(1)、(2)及び(3)のそれぞれが、他成分から物理的に分離され、そして一緒にパッケージ化されており;
ここで、前記アルミニウム含有及び/又はカルシウム含有試薬及び前記リン酸試薬及び任意に塩基は、水で再構成される時に反応してアジュバントを形成する、製造物。 - 成分(1)(i)、成分(2)及び成分(3)が、それぞれ凍結乾燥ビーズとして提供される、請求項19に記載の製造物。
- 成分(1)(i)、成分(2)及び成分(3)がそれぞれ凍結乾燥ビーズとして提供され、そして、製造物が、成分(1)(i)、成分(2)及び成分(3)凍結乾燥ビーズの混合物を含む第1の容器、及び、任意に、水を含む第2の容器を含む、請求項19に記載の製造物。
- 請求項19に記載の製造物の成分(1)〜(3)を組み合わせることを含む、ワクチンの製造方法。
- (1)約5以下のpHを有し、実質的に透明である、アルミニウム塩及びリン酸塩を含む溶液;及び
(2)(1)の溶液に加えた時に反応及び沈殿を引き起こすのに十分な塩基及び抗原を含む溶液;又は(1)の溶液に加えた時に反応及び沈殿を引き起こすのに十分な塩基及び抗原を含む乾燥組成物
を含み;
ここで、(1)及び(2)のそれぞれは、物理的に分離され、そして一緒にパッケージ化されている製造物。 - (1)の溶液が、アルミニウム塩、リン酸塩、水を含み、そして、4未満のpHであり、(2)の溶液若しくは乾燥組成物が、抗原、緩衝剤(pH6.0以上)、糖及び塩を含む、請求項23に記載の製造物。
- 請求項23〜24のいずれか1項に記載の製造物の成分(1)及び(2)を組み合わせることを含む、ワクチンの製造方法。
- (1)アルミニウム塩を含む溶液;及び
(2)リン酸塩、抗原、及び塩基を含む溶液[ここで、リン酸塩及び塩基は、(1)の溶液と組み合わせた時に、アルミニウム及びリン酸塩を反応させて沈殿させる十分な量で存在する。]
を含む製造物であって、
ここで、溶液(1)及び(2)のそれぞれは、物理的に分離され、そして一緒にパッケージ化されている製造物。 - 請求項26に記載の製造物の成分(1)及び(2)を組み合わせることを含む、ワクチンの製造方法。
- 塩基性条件下でアルミニウム化合物とリン酸化合物との間の反応の生成物であるアジュバントの成分を保存する方法であって、反応が全く起こらない条件下でアルミニウム及びリン酸化合物を一緒に保存することを含む方法。
- 反応が全く起こらない条件が、
(a)アルミニウム化合物及びリン酸化合物、及び、任意に塩基を物理的に分離した状態に維持することによる;又は
(b)アルミニウム化合物及びリン酸化合物をpH約5未満で一緒に保存することによる、請求項28に記載の方法。 - (a)が、乾燥状態のアルミニウム化合物及び乾燥状態のリン酸化合物を単一の容器若しくは機器に保存することを含む、請求項29に記載の方法。
- 対象者に免疫付与する方法であって、請求項4、10、15、19、23及び26のいずれか1項に記載の製造物の成分を組み合わせてワクチン製剤を形成し、そして、ワクチン製剤を対象者に投与することを含む方法。
- 対象者における感染性疾患又はがんの治療又は予防方法であって、請求項31に記載の方法によって対象者を免疫化することを含む方法。
- 乾燥される成分が、凍結乾燥、マイクロ波真空乾燥又は噴霧乾燥される、請求項4、10、15、19、23及び26のいずれか1項に記載の製造物。
- 乾燥された成分がリオスフィア(lyosphere)である、請求項33に記載の製造物。
- 対象者における感染性疾患又はがんを治療又は予防するためのワクチン製剤を形成するための、請求項4、10、15、19、23及び26のいずれか1項に記載の製造物の成分の使用。
- 対象者における感染性疾患又はがんの治療又は予防のためのワクチン製剤の製造用の、請求項4、10、15、19、23及び26のいずれか1項に記載の製造物の成分。
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