CN103893776B - 羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗耐热冻干保护剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗耐热冻干保护剂及其制备方法和应用。本发明针对羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗的特性,制备得到了用于羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗的耐热冻干保护剂,所述的耐热冻干保护剂中含有海藻糖30~70g/L,脱脂奶粉10~30g/L,聚乙烯吡咯烷酮10~30g/L,明胶5~15g/L,精氨酸0.5~4g/L,维生素C1~5g/L,剩余成分为超纯水。本发明的耐热冻干保护剂可以使疫苗在2~8℃保存24个月,病毒效价不发生大的改变,疫苗产品冻干前后病毒损失率为0.3个滴度,在37℃条件下保存30d,病毒损失率仅为1.0个滴度。本发明解决了羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗仅能在-15℃条件下保存和运输的瓶颈技术,使疫苗的储存、运输更为方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种活疫苗的耐热冻干保护剂及其制备方法,特别涉及用于羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗制备的耐热冻干保护剂及其制备方法。本发明属于生物医药技术领域。
背景技术
冻干保护剂及其制备工艺是活疫苗生产中的一项关键技术,对疫苗的保存,运输和使用有很大影响。目前,动物疫苗中,活的冻干疫苗占相当大的比例,国内常用的保护剂主要为牛奶、蔗糖、明胶等,虽然其外形稳定、易溶性良好、成本低廉、保存方便,但其热稳定性和保护功能差,而且产品对冷链的要求高。2~8℃条件下,保存期只有3~6个月,大多需要在-15℃以下保存,这给疫苗的储存和运输带来很大的困难。加上基础兽医防疫部门缺乏必要的冷冻和冷藏设施,容易造成因保存条件不完善而导致疫苗是失活,效价降低。造成免疫失败,给养殖业造成巨大的经济损失。发达国家早在20世纪80年代就已开始进行耐热冻干保护剂的研究。目前国外生产的弱毒疫苗基本都采用耐热冻干保护剂生产疫苗,但研制方法和耐热冻干保护剂的配方未见详细报道。我国在耐热冻干保护剂方面的研究起步较晚,虽然目前在这方面的研究取得了一定的成果,但产品配套还不齐全,且与国外同类产品相比仍有一定差距,
中国加入WTO后,我国畜牧业得到快速发展,我国动物及动物产品进出口贸易的不断扩大,疫苗的使用量和种类也随之增加,加上中国市场巨大,国外生物制品涌入,市场竞争加剧。为了促进本国生物制品业的生存和发展,加快新型有效的耐热保护剂的研究和应用,提高动物疫苗的质量,切实做好动物疫病防控工作,迫在眉睫。
近年来,羊传染性脓疱病(Orf)俗称“羊口疮”,在世界各养羊国家和地区的羊群中均有发生,被认为呈全球性流行的趋势。该病的发生非常频繁,且感染状况也日益严重,甚至表现全群暴发流行的趋势。在国内许多大型的种羊场都有该病流行,给养羊业造成了严重的经济损失。虽然,羊口疮弱毒疫苗在青海省畜牧兽医科学院兽医研究和甘肃省畜牧兽医研究所均被研制过,并申报过地方新兽药证书,但因制造工艺复杂、落后,疫苗冻干保护剂组方简单,使得所制备的使得所制备的到的疫苗对抗原的保护性差,且存在保存、运输不便等缺点。目前,市面上很难买到羊口疮疫苗。
本发明针对羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗的特性,成功制备了一种羊传染性脓疱病毒细胞弱毒的耐热冻干保护剂,该冻干保护剂可以使该疫苗在2~8℃保存24个月,病毒效价不发生大的改变。依据该疫苗的冻干工艺进行冻干试验,疫苗产品冻干前后病毒损失率为0.3个滴度,用该冻干保护剂制备的疫苗在37℃条件下保存30d,病毒损失率仅为1.0个滴度,且用该耐热型冻干保护剂制备的疫苗,其塑形性和复溶性都非常好。
因此,本发明解决了羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗仅能在-15℃条件下保存和运输的瓶颈技术,使疫苗的储存、运输更为方便。
发明内容
本发明的目的在于提供一种羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗耐热冻干保护剂的配方及其制备方法。本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足,提供一种配制方法简单、成本低、能够应用于规模化生产、并具有良好抗原保护性能的羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗耐热冻干保护剂,以便降低羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗保存条件,延长保存期,从而降低疫苗的保存和使用成本。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的:
本发明的一种羊传染性脓疱病毒弱毒疫苗耐热冻干保护剂中含有:海藻糖30~70g/L,脱脂奶粉10~30g/L,聚乙烯吡咯烷酮10~30g/L,明胶5~15g/L,精氨酸0.5~4g/L,维生素C1~5g/L,剩余成分为超纯水。
优选的,各组分的重量体积百分比为:海藻糖50g/L,脱脂奶粉20g/L,聚乙烯吡咯烷酮20g/L,明胶10g/L,精氨酸1.5g/L,维生素C2.5g/L,剩余成分为超纯水。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供上述羊传染性脓疱病毒弱毒疫苗耐热冻干保护剂的制备方法。
一种羊传染性脓疱病毒弱毒疫苗耐热冻干保护剂的制备方法包括如下步骤如下(按配制1L计算):
1)称取海藻糖30~70g,脱脂奶粉10~30g,聚乙烯吡咯烷酮10~30g,明胶5~15g,将称取得到的上述物质加入超纯水中加热至50~60℃溶解后,于116℃灭菌30分钟后制成A液;
2)称取精氨酸0.5~4g,维生素C1~5g溶解于超纯水中,用孔径为0.22μm滤膜过滤除菌后制成B液;
3)将完成除菌的A液和B液混合,定容至1L,即为所述的耐热冻干保护剂。
在本发明所述的方法中,优选的,称取海藻糖50g,脱脂奶粉20g,聚乙烯吡咯烷酮20g,明胶10g,精氨酸1.5g,维生素C2.5g。
本发明针对羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗的特性,制备羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗的耐热冻干保护剂,该冻干保护剂可以使疫苗在2~8℃保存24个月,病毒效价不发生大的改变。依据该疫苗的冻干工艺进行冻干试验,疫苗产品冻干前后病毒损失率为0.3个滴度,用该冻干保护剂制备的疫苗在37℃条件下保存30d,病毒损失率仅为1.0个滴度。且用该耐热型冻干保护剂制备的疫苗,其塑形性和复溶性都非常好。本发明最大的优点是解决了现有冻干保护剂成分简单、耐热性差,保存、运输不便的等缺陷,提供了一种具有耐热性好、可有效防止羊传染性脓疱病毒抗原成分的降解,配方成分及制备方法简单,可实现大规模生产等优点的耐热冻干保护剂。另外,本发明解决了羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗仅能在-15℃条件下保存和运输的瓶颈技术,使疫苗的储存、运输更为方便。
因此,本发明还提出所述的羊传染性脓疱病毒弱毒疫苗耐热冻干保护剂在制备羊传染性脓疱病毒弱毒疫苗中的应用。
优选的,制备疫苗时,将所述的羊传染性脓疱病毒弱毒疫苗耐热冻干保护剂和羊传染性脓疱病毒抗原按体积比1:1比例混合均匀后,进行分装、冷冻干燥。
其中,优选的,所述的冷冻干燥包括以下步骤:在疫苗装箱前,首先将冻干箱预冷2h,箱内温度达-45℃后,将分装好疫苗装箱,保持-45℃,预冻3h,然后开始抽真空至10-4Pa,接着开始升温,16h内升温至-20℃,之后以5℃/h的速度升温至20℃,维持6h后压塞子出箱。
本发明的耐热冻干保护剂可以使羊传染性脓疱病毒细胞弱毒冻干疫苗在2~8℃条件下保存24个月以上,达到了《中华人民共和国兽医生物制品质量标准》中规定的各项指标。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明,本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的,并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是,在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换,但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
[实施例1]耐热冻干保护剂的制备(按配制1L计算)
羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗耐热冻干保护剂的制备方法,包括如下步骤:
1)称取海藻糖50g,脱脂奶粉20g,聚乙烯吡咯烷酮20g,明胶10g,将称取得到的上述物质加入500mL超纯水中加热至55℃溶解后,于116℃灭菌30分钟后制成A液;
2)称取精氨酸1.5g,维生素C2.5g溶解于200mL超纯水中,用孔径为0.22μm滤膜过滤除菌后制成B液;
3)将完成除菌的A液和B液混合,定容至1L,即为冻干保护剂。
[实施例2]耐热冻干保护剂的制备(按配制1L计算)
羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗耐热冻干保护剂的制备方法,包括如下步骤:
1)称取海藻糖30g,脱脂奶粉30g,聚乙烯吡咯烷酮10g,明胶15g,将称取得到的上述物质加入500mL超纯水中加热至50℃溶解后,于116℃灭菌30分钟后制成A液;
2)称取精氨酸0.5g,维生素C3.5g,溶解于200mL超纯水中,用孔径为0.22μm滤膜过滤除菌后制成B液;
3)将完成除菌的A液和B液混合,定容至1L,即为冻干保护剂。
[实施例3]耐热冻干保护剂的制备(按配制1L计算)
1)称取海藻糖70g,脱脂奶粉10g,聚乙烯吡咯烷酮30g,明胶5g,将称取得到的上述物质加入500mL超纯水中加热至60℃溶解后,于116℃灭菌30分钟后制成A液;
2)称取精氨酸4g,维生素C1g溶解于200mL超纯水中,用孔径为0.22μm滤膜过滤除菌后制成B液;
3)将完成除菌的A液和B液混合,定容至1L,即为冻干保护剂。
[实施例4]羊传染性脓疱病毒弱毒抗原及弱毒疫苗的制备
将羊传染性脓疱病毒HCE株弱毒株(甘肃省畜牧兽医研究所分离、保存)90代细胞种毒,以5%的接种量接种生长良好的犊牛睾丸原代细胞后,培养40~72小时,细胞病变达到75%以上时收获,置-20℃冻融两次,细胞菌检、安全检验合格且病毒毒价达到制苗标准(病毒抗原TCID50均不低于106/0.1mL为合格)即为羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗抗原。将该抗原与耐热冻干保护剂(实施例1制备)以体积比1︰1的比例混匀后,以2mL/瓶在无菌条件下封装于链瓶内,在低温冷冻干燥机内进行冷冻干燥,即为成品弱毒疫苗,将其在8℃以下温度保存。
其中,冷冻干燥的过程包括如下步骤:在疫苗装箱前,首先将冻干箱预冷2h,箱内温度达-45℃后,将分装好的疫苗装箱,保持-45℃,预冻3h,然后开始抽真空至10-4Pa,接着开始升温,16h内升至-20℃,之后以5℃/h的速度升温至20℃,维持6h后压塞子出箱。
[实施例5]羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗耐热冻干保护剂的筛选
1、冻干保护剂对病毒抗原的保护、冻干保护剂的塑形性、复溶性试验
按照表1配方,将各组耐热冻干保护剂的干物质组份按比例混合,保护剂的有效物质组份进行除菌处理:(1)对可高压灭菌的物质:海藻糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、脱脂奶粉、明胶等按各自比例溶于超纯水中,加热至50~60℃溶解后,116℃灭菌30分钟;(2)将不耐高温的物质精氨酸、脯氨酸、维生素C、尿素、谷氨酸钠等也按各自比例溶于超纯水中,用孔径为0.22μm滤膜过滤除菌:各组分别将(1)、(2)两组份混合,分别得到各自的耐热冻干保护剂。
按照实施例4的方法,将抗原与分别按各组配方制备得到的耐热冻干保护剂以体积比1︰1的比例混匀后,无菌条件下以2mL/瓶封装于链瓶内,在低温冷冻干燥机内进行冻干,对制备得到的冻干疫苗中抗原含量进行测定,各配方冻干保护剂对病毒抗原的保护、冻干保护剂的塑形性、复溶性试验结果见表1。
表1冻干保护剂对病毒抗原的保护及塑形性和复溶性
由上表可见,配方1、3、4效果较差,配方2、5较好。将初步筛选保护剂配方2、5进行进一步的耐热试验及保存试验。
2、冻干疫苗低温保存试验
冻干疫苗在-20℃条件下分别保存3个月、6个月、12个月病毒毒价测定结果见表2。
表2冻干疫苗在-20℃条件下保存病毒毒价测定结果
由上表可见,保护剂配方2、5在-20℃条件下保存3个月、6个月、12个月对弱毒抗原保护无显著差异。
3、冻干疫苗耐热试验
3.1冻干疫苗分别在37℃条件下保存7天、15天、30天病毒毒价测定结果见表3。
表3冻干疫苗在37℃条件下保存病毒毒价测定结果
由上表3可以看出,配方5对弱毒抗原耐热保护效果较好,37℃环境保存1个月病毒滴度下降1.0,配方2冻干疫苗病毒滴度下降2.05。由上实验结果可见,配方5对羊传染性脓疱病毒的耐热保护效果较好。
3.2冻干疫苗分别在2~8℃条件下保存3个月、6个月、12个月病毒毒价测定,结果如表4所示。
表4冻干疫苗在2~8℃条件下保存病毒毒价测定结果
由上表4试验结果结合3.1试验结果证明,采用本发明配方5的耐热冻干保护剂所配制的羊传染性脓疱病毒细胞弱毒疫苗耐热性能良好,说明本发明的耐热冻干保护剂对羊传染性脓疱病毒细胞弱毒具有良好的保护效果。
[实施例6]疫苗冻干及其冻干曲线的确定
将本发明的羊口疮弱毒疫苗耐热冻干保护剂(实施例1制备)与制备好的羊口疮病毒培养液(实施例4制备)按体积比1:1的比例混合均匀得到混合液,按2mL/每瓶分装后,用冻干机预先摸索的冻干曲线进行冻干处理,包括以下步骤:将分装好疫苗装入冻干机箱体内,在4h内缓慢降至-45℃,在此温下维持5h(保证疫苗半成品成分冻结),开始抽真空至10-4Pa,然后开始升温,16h内升至-20℃,之后以5℃/h的速度至20℃,维持6h后压塞子出箱。并在该冻干工艺的基础上进行进一步工艺优化,进行如下试验:
6.1预冻速度确定
预冻过程中,冰晶生长造成药品溶液溶质的迁移,当样品温度达到共晶温度时,溶质开始析出,此时,溶质因析出前冰晶的形成与生长而形成网状结构,溶质所形成的网状结构干燥后形成样品的多孔性网状结构。不同降温速率,导致形成的冰晶大小、溶质的网状结构不同,干燥升华速率和干后样品结构也不同。所以,预冻过程在很大程度上决定了冻干过程的快慢和冻干产品的质量。
6.1.1慢冻法
将分装好的疫苗半成品装箱时,搁板温度为室温。在4h内缓慢降至-45℃,在此温下维持5h,开始抽真空至10-4Pa,然后开始升温,16h内升至-20℃,之后以5℃/h的速度升至20℃,维持6h后压塞子出箱即可。比较冻干后产品外观、水分、病毒滴度进行考查、比对。结果见5。
6.1.2速冻法
首先将冻干箱预冷2小时,分装好的疫苗半成品装箱开始时,箱内温度已达-45℃,其余同6.1.1。结果见5。
6.1.3定向结晶法
分装好的疫苗半成品装箱后,将箱内真空室压力调至0.1kPa,搁板温度为10℃的条件下,让溶液开始表面冻结,形成1~3mm左右的冰晶薄层。然后解除真空,在4h内缓慢降至-45℃,在此温下维持5h,开始抽真空至10-4Pa,然后开始升温,16h内升至-20℃,之后以5℃/h的速度升温至20℃,维持6h后压塞子出箱即可。比较冻干后产品外观、水分、冻干前后病毒毒价下降值。结果见5。
表5三种预冻方法冻干结果
以上试验证明,用速冻法虽然总冻干周期长,但抗原毒价下降较低,冻干质量较好,故该冻干保护剂应选用速冻法。
6.2预冻时间的确定
预冻的时间,根据机器的情况来决定,保证抽真空之前所有产品均已冻实。不致因抽真空而冒出瓶外。将疫苗速冻后分别预冻2小时、3小时、4小时、5小时来摸索疫苗冻干的最短预冻时间,对冻干工艺曲线、冻干前后产品病毒毒价下降值、外观及冻干效果进行评价,优化冻干工艺,结果见表6。
表6不同预冻时间对疫苗冻干效果
由上表结果可以看出将预冻时间定为3小时较为合理,冻干疫苗复合标准,冻干质量较好。相比原来的冻干工艺节省2小时时间。
由上述冻干工艺优化试验结合本所预先摸索的冻干工艺,该冻干疫苗最佳的冻干工艺为:在疫苗装箱前,首先将冻干箱预冷2h,箱内温度达-45℃后,将分装好疫苗装箱,保持-45℃,预冻3h,然后开始抽真空至10-4Pa,接着开始升温,16h内升温至-20℃,之后以5℃/h的速度升温至20℃,维持6h后压塞子出箱,即可。
Claims (7)
1.一种羊传染性脓疱病毒弱毒疫苗耐热冻干保护剂,其特征在于所述耐热冻干保护剂中含有海藻糖30~70g/L,脱脂奶粉10~30g/L,聚乙烯吡咯烷酮10~30g/L,明胶5~15g/L,精氨酸0.5~4g/L,维生素C1~5g/L,剩余成分为超纯水。
2.如权利要求1所述的羊传染性脓疱病毒弱毒疫苗耐热冻干保护剂,其特征在于所述耐热冻干保护剂中含有海藻糖50g/L,脱脂奶粉20g/L,聚乙烯吡咯烷酮20g/L,明胶10g/L,精氨酸1.5g/L,维生素C2.5g/L,剩余成分为超纯水。
3.权利要求1或2所述的羊传染性脓疱病毒弱毒疫苗耐热冻干保护剂在制备羊传染性脓疱病毒弱毒疫苗中的应用。
4.如权利要求3所述的应用,其特征在于制备疫苗时将权利要求1或2所述的羊传染性脓疱病毒弱毒疫苗耐热冻干保护剂和羊传染性脓疱病毒抗原按体积比1:1比例混合均匀后,进行分装,冷冻干燥。
5.如权利要求4所述的应用,其特征在于所述的冷冻干燥包括以下步骤:在疫苗装箱前,首先将冻干箱预冷2小时,箱内温度达-45℃后,将分装好的疫苗装箱,保持-45℃,预冻3小时,然后开始抽真空至10-4Pa,接着开始升温,16h内升温至-20℃,之后以5℃/h的速度升温至20℃,维持6h后压塞子出箱。
6.一种制备权利要求1所述的羊传染性脓疱病毒弱毒疫苗耐热冻干保护剂的方法,按配制1L计算,其特征在于包括以下步骤:
1)称取海藻糖30~70g,脱脂奶粉10~30g,聚乙烯吡咯烷酮10~30g,明胶5~15g,将称取得到的上述物质加入超纯水中加热至50~60℃溶解后,于116℃灭菌30分钟后制成A液;
2)称取精氨酸0.5~4g,维生素C1~5g溶解于超纯水中,用孔径为0.22μm滤膜过滤除菌后制成B液;
3)将完成除菌的A液和B液混合,定容至1L,即为所述的耐热冻干保护剂。
7.如权利要求6所述的方法,其特征在于称取海藻糖50g,脱脂奶粉20g,聚乙烯吡咯烷酮20g,明胶10g,精氨酸1.5g,维生素C2.5g。
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