CN103041383A - 一种活疫苗的耐热冻干保护剂、活疫苗冻干粉及其制备方法 - Google Patents
一种活疫苗的耐热冻干保护剂、活疫苗冻干粉及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供耐热冻干保护剂、活疫苗冻干粉及其制备方法,涉及微生物保存领域。耐热冻干保护剂:低聚糖46%~90%,氨基酸1%~9%,明胶1%~9%,酪蛋白水解物1%~9%,聚乙烯基吡咯烷酮1%~9%,甘油1%~9%,普鲁尼克681%~9%。其制备方法为:制备保护剂溶液、活疫苗,干燥:在常压-10℃~2℃保持2~6小时,在100~800mbar0℃~20℃保持10~26小时,在0.01~5.0mbar10℃~28℃保持2~8小时。本发明耐热冻干保护剂,成分及含量搭配合理,使得活疫苗耐热。本发明活疫苗冻干粉的制备方法,避免了冰晶的形成,得到的活疫苗冻干粉在37℃保存3个月,20℃保存18个月。
Description
技术领域
本发明涉及活的微生物保存领域,具体涉及一种活疫苗的耐热冻干保护剂、活疫苗冻干粉及其制备方法。
背景技术
病毒等生物活性物质及其相关制品的热敏感性一直是活疫苗长期保存的瓶颈。我国幅员辽阔,经济水平差异较大,运输、使用过程中疫苗短期暴露高温环境(甚至45℃以上)的现象依然存在,所以对活疫苗的耐热性能提出了更高的要求。
耐热冻干保护剂考虑了活疫苗在较高温度和较长保存时间的情况下,冻干物质可能产生的物理和化学变化对活疫苗存活的影响。但是,现有耐热冻干保护剂仅能使活疫苗在2~8℃条件下保存24个月,37℃条件下保存30天。
活疫苗的冷冻干燥工艺对其保存期也有很大的影响。常规冷冻干燥工艺中,活疫苗首先被超低温冻结(-40℃以下),形成的冰结晶对病毒的囊膜或者细胞壁造成不同程度的伤害,进而影响干燥产品水合后的活性。因此,常规冷冻干燥工艺中,无论如何对耐热保护剂配方进行多大改进,制品的耐热性能还是有限的,室温甚至更高温度的稳定性是不高的。
发明内容
本发明的目的是提供一种活疫苗的耐热冻干保护剂,能够使活疫苗在37℃保存3个月,20℃条件下保存18个月。
本发明的另一目的是提供含有上述耐热冻干保护剂的活疫苗冻干粉。
本发明的再一目的是提供活疫苗冻干粉的制备方法,该制备方法避免了冻干过程中冰晶的形成,对活病毒细胞损伤小,使得活疫苗冻干粉耐热性能强。
本发明的目的采用下述技术方案实现。
一种活疫苗的耐热冻干保护剂,按照重量百分含量由下列物质组成:
低聚糖46%~90%,
氨基酸1%~9%,
明胶1%~9%,
酪蛋白水解物1%~9%,
聚乙烯基吡咯烷酮1%~9%,
甘油1%~9%,
普鲁尼克68 1%~9%。
所述低聚糖为海藻糖。
所述低聚糖为海藻糖和选自蔗糖、乳糖或菊糖中的一种或两种以上物质的混合物,所述低聚糖中海藻糖的质量分数为60%~90%。
所述氨基酸为精氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、谷氨酸和异亮氨酸中的一种或两种以上的混合物。
一种所述耐热冻干保护剂的活疫苗冻干粉。
一种所述活疫苗冻干粉的制备方法,包括如下步骤:用溶剂溶解所述耐热冻干保护剂,得到保护剂溶液;将保护剂溶液与活病毒液混合,得到活疫苗;将活疫苗用真空干燥机按照下述方法干燥:将活疫苗在常压温度为-10℃~2℃条件下保持2~6小时,在真空度为100~800mbar温度为0℃~20℃条件下保持10~26小时,在真空度为0.01~5.0mbar温度为10℃~28℃条件下保持2~8小时,得到活疫苗冻干粉。
所述溶剂为无菌的生理盐水或注射用水或PBS缓冲液或Tris-HCl缓冲液或Hank’s液,所述耐热冻干保护剂与溶剂的质量比为3:6~8。
所述保护剂溶液与活病毒液按照质量比为1:0.5~2混合。
所述活病毒液为鸡新城疫病毒液或猪繁殖与呼吸综合征病毒液。
本发明活疫苗的耐热冻干保护剂,由于其成分及含量的合理搭配,使得活疫苗耐热、耐储存。耐热冻干保护剂中的低聚糖能够置换毒囊膜或者细胞壁中的,让病毒处于休眠状态,降低病毒干燥和保存期的生命活动,进而大大加强其耐热性能。
本发明活疫苗冻干粉的制备方法,避免了冰晶的形成,减少病毒囊膜或者细胞壁的物理损伤,使得活疫苗的耐热性大大增强。
本发明制备的活疫苗冻干粉在37℃保存3个月,20℃条件下保存18个月。
具体实施方式
下面通过实施例进一步解释本发明,但本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1 耐热冻干保护剂的制备
如果没有特殊说明,本实施例中的百分比为重量百分比。
其中,酪蛋白水解物购自ShanHai Richu Bioscience Co..Ltd,批号090901;聚乙烯基吡咯烷酮(K-30)购自国药集团化学试剂有限公司,批号F20111009;普鲁尼克68(Pluronic F 68)购自上海生工生物有限公司,批号HJ0522B2012。
耐热冻干保护剂1配方:
海藻糖 68%,
甘氨酸 6%,
明胶 3%,
酪蛋白水解物 6%,
聚乙烯基吡咯烷酮 6%,
甘油 5%,
普鲁尼克68 6%。
耐热冻干保护剂2配方:
海藻糖 38%,蔗糖 20%,
精氨酸1%、甘氨酸1%、蛋氨酸1%、谷氨酸1%,异亮氨酸3%,
明胶 8%,
酪蛋白水解物 4%,
聚乙烯基吡咯烷酮 9%,
甘油 7%,
普鲁尼克68 7%。
耐热冻干保护剂3配方:
海藻糖 80%,乳糖 10%,
精氨酸 1%,
明胶 1%,
酪蛋白水解物 1%,
聚乙烯基吡咯烷酮 2%,
甘油 2%,
普鲁尼克68 3%。
耐热冻干保护剂4配方:
海藻糖 38%,菊糖 10%,
谷氨酸 9%,
明胶 9%,
酪蛋白水解物 7%,
聚乙烯基吡咯烷酮 9%,
甘油 9%,
普鲁尼克68 9%。
耐热冻干保护剂5配方:
海藻糖 48%, 蔗糖15%,乳糖15%,
精氨酸1%、甘氨酸1%、蛋氨酸 2%,
明胶 3%,
酪蛋白水解物 9%,
聚乙烯基吡咯烷酮 3%,
甘油 1%,
普鲁尼克68 2%。
按照各耐热冻干保护剂的配方称取各成分,获得耐热冻干保护剂1-5。
实施例2 鸡新城疫活疫苗冻干粉的制备及其耐热性能
(1)耐热冻干保护剂的制备
按实施例1方法制得耐热冻干保护剂1-5。
(2)鸡新城疫病毒液(活病毒液)的准备
鸡新城疫病毒液(活病毒液)由南京天邦生物科技有限公司提供。具体制备方法:按照《兽用生物质量质量标准汇编》(2006-2008)相关要求,制备鸡新城疫病毒液(La Sota株),每羽份病毒液病毒含量为107.5EID50(鸡胚检验法)。
(3)鸡新城疫活疫苗冻干粉的制备
将耐热冻干保护剂1与无菌注射用水按照质量比为3:7混合,待耐热冻干保护剂1完全溶解后,用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌,制得保护剂溶液1,4℃保存备用。
按照制备保护剂溶液1的方法,将耐热冻干保护剂2-5,分别配制成相应的保护剂溶液。不同之处在于,保护剂溶液2中的溶剂为无菌PBS缓冲液(pH7.2),耐热冻干保护剂2与无菌PBS缓冲液(pH7.2)按照质量比为3:6混合;保护剂溶液3中的溶剂为无菌Hank’s液(pH7.2),耐热冻干保护剂3与无菌Hank’s液(pH7.2)按照质量比为3:8混合;保护剂溶液4中的溶剂为无菌Tris-HCl缓冲液(pH7.2),耐热冻干保护剂4与无菌Tris-HCl缓冲液(pH7.2)按照质量比为3:6混合;保护剂溶液5中的溶剂为无菌生理盐水,耐热冻干保护剂5与无菌生理盐水按照质量比为3:7混合。
PBS缓冲液(pH7.2):将8.5g NaCl、3.5g Na2HPO4·12H2O和0.25g NaH2PO4·2H2O溶液蒸馏水,定容至1000ml。
Hank’s液(pH7.2)配方:将8.01g NaCl、0.4g KCl、0.14g CaCl2、0.35g NaHCO3、0.06g KH2PO 4和0.34g 葡萄糖溶于蒸馏水,定容至1000ml 。
Tris-HCl缓冲液(pH7.2)配方:将50ml浓度为0.1mol/L三羟甲基氨基甲烷(Tris)溶液与44.7 ml浓度为 0.1mol/L盐酸混匀后,加水稀释至100ml。
将保护剂溶液1-5分别与鸡新城疫病毒液(活病毒液)混合,得到活疫苗1-5.活疫苗1中保护剂溶液1与鸡新城疫病毒液(活病毒液)的质量比为1:1。活疫苗2中保护剂溶液2与鸡新城疫病毒液(活病毒液)的质量比为1:0.5。活疫苗3中保护剂溶液3与鸡新城疫病毒液(活病毒液)的质量比为1:2。活疫苗4中保护剂溶液4与鸡新城疫病毒液(活病毒液)的质量比为1:1.5。活疫苗5中保护剂溶液5与鸡新城疫病毒液(活病毒液)的质量比为1:0.5。
将活疫苗1用真空干燥机按照下述方法干燥:将活疫苗1在常压、温度为-10℃条件下保持2小时,在真空度为100mbar温度为0℃条件下保持10小时,在真空度为0.01mbar温度为10℃条件下保持2小时,得到鸡新城疫活疫苗冻干粉1。
将活疫苗2用真空干燥机按照下述方法干燥:将活疫苗2在常压、温度为2℃条件下保持6小时,在真空度为800mbar温度为20℃条件下保持26小时,在真空度为5.0mbar温度为28℃条件下保持2~8小时,得到鸡新城疫活疫苗冻干粉2。
将活疫苗3用真空干燥机按照下述方法干燥:将活疫苗3在常压、温度为-4℃条件下保持4小时,在真空度为450mbar温度为10℃条件下保持18小时,在真空度为2.5mbar温度为20℃条件下保持5小时,得到鸡新城疫活疫苗冻干粉3。
按照活疫苗3的干燥方法,将活疫苗4干燥得到鸡新城疫活疫苗冻干粉4。按照活疫苗2的干燥方法,将活疫苗5干燥得到鸡新城疫活疫苗冻干粉5。
对照疫苗A按照名称为“鸡新城疫活疫苗耐热冻干保护剂、其制备方法及应用”、专利号为ZL200510115162.0的发明专利,实施例3中“A组试验疫苗”的制备方法。保护剂配方为:明胶1.2g,乳糖8g,精氨酸1g,山梨醇4g,蒸馏水定容100ml,蒸汽灭菌后与鸡新城疫病毒液(活病毒液)的质量比为1:1混合,-30℃入箱,预冻在-45℃以下5小时后升温,曲线全程共计48小时,升华过程中真空度控制在10mHg以下,冷凝器保持在-70℃,得到鸡新城疫活疫苗对照疫苗A。
(4)鸡新城疫活疫苗冻干粉耐热性能的比较
按照《中国兽药典》(2010版)中鸡胚检测法检测鸡新城疫活疫苗冻干粉1-6和对照疫苗A在不同条件下保存后的毒价。
表1鸡新城疫活疫苗冻干粉与对照疫苗A耐热性能的比较
通过表1可以看出,采用本发明耐热冻干保护剂制备的活疫苗冻干粉的耐热性能显著好于对照疫苗A,表现在37℃保存3个月病毒毒价基本无损失,而对照疫苗损失1.1个滴度,差异明显;而且,本发明制备的活疫苗冻干粉在20℃可保存24个月,说明本发明耐热冻干保护剂可以大大增强活疫苗的耐热性能。
注:按照《中国兽药典》(2010版),疫苗产品在保质期内毒价下降1.0 Log2以下为合格。
实施例3 猪繁殖与呼吸综合征活疫苗冻干粉的制备及其耐热性能
(1)耐热冻干保护剂的制备
按实施例1方法制得耐热冻干保护剂1-5。
(2)猪繁殖与呼吸综合征病毒液(活病毒液)的准备
猪繁殖与呼吸综合征病毒液(活病毒液)由南农高科生物制品有限公司提供。具体制备方法:按照《兽用生物质量质量标准汇编》(2006-2008)相关要求,制备猪繁殖与呼吸综合征病毒液(R98株),每头份病毒液病毒含量为106.0TCID50(细胞检验法)。
(3)猪繁殖与呼吸综合征活疫苗冻干粉的制备
分别用耐热冻干保护剂1-5制备相应的猪繁殖与呼吸综合征活疫苗冻干粉1-5。
猪繁殖与呼吸综合征活疫苗冻干粉1的制备方法同鸡新城疫活疫苗冻干粉1;猪繁殖与呼吸综合征活疫苗冻干粉2的制备方法同鸡新城疫活疫苗冻干粉2;猪繁殖与呼吸综合征活疫苗冻干粉3的制备方法同鸡新城疫活疫苗冻干粉3;猪繁殖与呼吸综合征活疫苗冻干粉4的制备方法同鸡新城疫活疫苗冻干粉4;猪繁殖与呼吸综合征活疫苗冻干粉5的制备方法同鸡新城疫活疫苗冻干粉5。不同之处仅在于,猪繁殖与呼吸综合征活疫苗冻干粉采用的活病毒液为猪繁殖与呼吸综合征病毒液。
对照疫苗B:按照名称为“一种耐热型家畜用疫苗的制备方法”、申请号为201010202115.0发明专利申请中实施例4方法制备。明胶3wt%、蔗糖6wt%、EDTA 1wt%,然后用双蒸水定溶到合适的刻度,121℃高压灭菌30min;谷氨酸单钠3wt%、磷酸氢二钾1wt%、磷酸二氢钾0.52wt%,牛血清白蛋白3wt%、胰蛋白胨2wt%用双蒸水定溶到合适的刻度,用0.22μm 的滤膜除菌,然后将2组分按1:1 混合,得到疫苗耐热保护剂。将合格的病毒液和配制好的冻干保护剂1:1 混合后,充分摇匀,定量分装后立即进行冷冻干燥。将分装好的疫苗装入冻干机箱体内,在2h 内缓慢降温至-45℃,在此温度下维持5h 后,抽真空至10-4Pa,开始升温,16h 内升至-20℃,之后以2℃ /h 的速度升温至20℃,维持6h 加塞出箱,冻干全程为46h,得到对照疫苗B。
(4)疫苗耐热性能的比较
按照《中国兽药典》(2010版)中细胞测定法检测猪繁殖与呼吸综合征活疫苗冻干粉1-5及对照疫苗B在不同条件下保存后的毒价,具体结果如表2所示。
表2猪繁殖与呼吸综合征活疫苗冻干粉与对照疫苗B热性能的比较
通过表2可以看出,对照疫苗B耐热能力很差,而采用本发明保护剂制备的疫苗的耐热性能较好,37℃储存可达3个月,20℃储存可达18个月(病毒滴度损失≤1,合格),说明本发明耐热冻干保护剂可以大大增强活疫苗的耐热性。
Claims (9)
1.一种活疫苗的耐热冻干保护剂,按照质量百分含量由下列物质组成:
低聚糖46%~90%,
氨基酸1%~9%,
明胶1%~9%,
酪蛋白水解物1%~9%,
聚乙烯基吡咯烷酮1%~9%,
甘油1%~9%,
普鲁尼克68 1%~9%。
2.根据权利要求1所述活疫苗的耐热冻干保护剂,其特征在于所述低聚糖为海藻糖。
3.根据权利要求1所述活疫苗的耐热冻干保护剂,其特征在于所述低聚糖为海藻糖和选自蔗糖、乳糖或菊糖中的一种或两种以上物质的混合物,所述低聚糖中海藻糖的质量分数为60%~90%。
4.根据权利要求2或3所述活疫苗的耐热冻干保护剂,其特征在于所述氨基酸为精氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、谷氨酸和异亮氨酸中的一种或两种以上的混合物。
5.一种含有权利要求4所述耐热冻干保护剂的活疫苗冻干粉。
6.一种权利要求5所述活疫苗冻干粉的制备方法,其特征在于包括如下步骤:用溶剂溶解所述耐热冻干保护剂,得到保护剂溶液;将保护剂溶液与活病毒液混合,得到活疫苗;将活疫苗用真空干燥机按照下述方法干燥:将活疫苗在常压、温度为-10℃~2℃条件下保持2~6小时,在真空度为100~800mbar温度为0℃~20℃条件下保持10~26小时,在真空度为0.01~5.0mbar温度为10℃~28℃条件下保持2~8小时,得到活疫苗冻干粉。
7.根据权利要求6所述活疫苗冻干粉的制备方法,其特征在于:所述溶剂为无菌的生理盐水、注射用水、PBS缓冲液、Tris-HCl缓冲液或Hank’s液,所述耐热冻干保护剂与溶剂的质量比为3:6~8。
8.根据权利要求7所述活疫苗冻干粉的制备方法,其特征在于:所述保护剂溶液与活病毒液按照质量比为1:0.5~2混合。
9.根据权利要求8所述活疫苗冻干粉的制备方法,其特征在于:所述活病毒液为鸡新城疫病毒液或猪繁殖与呼吸综合征病毒液。
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