CN113577262A - 一种耐热保护剂及其作为禽用冻干疫苗稀释液的应用与新城疫耐热活疫苗及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种耐热保护剂及其作为禽用冻干疫苗稀释液的应用与新城疫耐热活疫苗及其制备方法。该疫苗的制备方法为将感染有新城疫病毒耐热疫苗株的鸡胚尿囊液用PBS液稀释,第一次加入耐热保护剂,混合液置于2~8度保存;用PBS将上述步骤得到的病毒储存液稀释,然后第二次加入耐热保护剂,充分混匀后定量分装。该疫苗具有与新城疫耐热冻干活疫苗相近的耐热、安全、有效等特点,但又无需冻干过程、减少抗原损耗、不仅节约了生产资源,也更适合大规模制备和临床使用。该耐热保护剂作为禽用冻干疫苗的稀释液使用,将其与市场上销售的其他疫苗稀释液进行热稳定性比较,本发明对疫苗的耐热保护效果及稳定性远大于其他疫苗稀释液。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域,具体而言,涉及一种耐热保护剂及其作为禽用冻干疫苗稀释液的应用与新城疫耐热活疫苗及其制备方法。
背景技术
新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)为副粘病毒科禽腮腺炎病毒属成员,是有囊膜的负链RNA病毒。由NDV引起的新城疫(Newcastle disease,ND)是一种极易传染的毁灭性疾病,死亡率可达90%以上,被国际兽疫局认定为两种A类禽病之一(另一种为禽流感)。ND的防控以免疫预防为主。当前国际上生产和使用的ND疫苗有两大类,即活疫苗和灭活疫苗,活疫苗又包括低毒力和中等毒力活疫苗。其中,低毒力活疫苗以其使用方便(可通过拌料、饮水、喷雾、滴鼻、点眼或注射等多种方式给苗)和毒副作用较小等优点在我国应用最为广泛。但低毒力活疫苗耐热性能较差和冷藏条件要求高,常因保存或使用不当而影响疫苗免疫效果,不利于在我国气温普遍较高的南方地区和冷藏条件较差的农村进行大面积推广应用。因此,NDV耐热活疫苗在我国有着较为广阔的应用前景。
目前,通过耐热冻干保护剂的方法,已经取得了较好的成果,已经研制出了新城疫耐热冻干活疫苗,耐热保护剂通常包含很多组分,包括明胶、牛奶、蔗糖、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、精氨酸、谷氨酸、VC、硫脲、山梨醇等。对保护剂中可高压灭菌和不耐高温的有效组分分别进行灭菌和过滤除菌,混合后即为冻干耐热保护剂,使用时按1:1比例加入到病毒抗原液中,分装后进行冷冻干燥。产品在2~8度保存24个月,病毒的效价无明显下降,37度放置7天,效价下降约100.5EID50/羽份。冻干的全过程需要1-2天。
针对以上冻干疫苗工艺存在配方复杂、冻干耗时长、抗原损耗大等缺点,有必要研发一种无需冻干且耐热保护剂配方更为简单的新城疫耐热活疫苗。
此外,现有的新城疫耐热活疫苗均是冻干剂型的,免疫接种前需要以疫苗稀释液对其进行溶解稀释后进行注射使用。但使用目前的稀释液稀释后的疫苗稳定性还有待进一步提升。故有必要研发一种稳定性更高的稀释液。
发明内容
本发明为解决上述技术问题提供一种耐热保护剂及其作为禽用冻干疫苗稀释液的应用与新城疫耐热活疫苗及其制备方法。该耐热活疫苗具有与新城疫耐热冻干活疫苗相近的耐热、安全、有效等特点,但同时又无需冻干过程、减少抗原损耗、节约生产成本和时间,不仅节约了生产资源,也更适合大规模制备和临床使用。并且,该耐热保护剂作为禽用冻干疫苗的稀释液使用,对新城疫冻干活疫苗进行稀释,将其与市场上销售的其他疫苗稀释液进行热稳定性比较,发现本发明稀释液对疫苗的耐热保护效果及稳定性远大于其他疫苗稀释液。
为了实现上述发明目的,本发明采用的方案如下:
一种耐热保护剂,所述耐热保护剂由以下组分按重量份组成:明胶0.3~0.8份,海藻糖3~5份,L-谷氨酸0.05~0.2份,维生素C 0.05~0.2份,水100份。
所述的耐热保护剂的制备方法,是将明胶和海藻糖溶解于水中,高压灭菌;将L-谷氨酸、维生素C溶解于水中,过滤除菌;将两者混匀。
一种新城疫耐热活疫苗的制备方法,所述方法如下:
提供上述的耐热保护剂;
病毒储存液的制备:将新鲜的、感染有新城疫病毒耐热疫苗株的鸡胚尿囊液用PBS液稀释,第一次加入耐热保护剂与稀释的尿囊液混合,混合液置于2~8度保存;
疫苗制备:按照测定上述步骤所得到的病毒储存液的病毒效价,用PBS液将上述步骤得到的病毒储存液稀释至107.5~108.5EID50/ml,即得到稀释的病毒液,然后第二次加入耐热保护剂,使得所述稀释的病毒液体积与两次加入的耐热保护剂体积之和的比例为0.8-1.2:1,充分混匀后,进行定量分装,制成液体剂型的新城疫耐热活疫苗。
优选地,所述新城疫病毒耐热疫苗株为TS09-C株。
一种新城疫耐热活疫苗,所述新城疫耐热活疫苗为按照上述方法所制备得到的新城疫耐热活疫苗。
所述的耐热保护剂在作为禽用冻干疫苗稀释液中的应用。
优选地,所述应用如下:提供新城疫冻干疫苗;将所述新城疫冻干疫苗用所述的耐热保护剂进行稀释至使用浓度。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
1)本发明在半成品病毒液储存时加入了耐热保护剂,有效延长了半成品的保存期,无需冷冻保存,避免了冻融过程中的病毒效价损耗;半成品可以直接稀释配制成成品疫苗,无需冻干过程,避免了由于冻干而造成的病毒效价损耗,可极大地节约生产成本。
2)本发明在疫苗制备过程中无需冻干过程,缩短了疫苗的制备周期,使得生产工序更简化,也减少了能耗。
3)本发明在疫苗使用过程中,无需注射器等辅材,可直接通过滴鼻/点眼、饮水等方式接种鸡,减少了免疫步骤和成本。
4)本发明所述的耐热保护剂用作冻干疫苗稀释液,配方简单,有效节约了资源,更适合大规模生产。以耐热保护剂作为疫苗稀释液对新城疫冻干活疫苗进行稀释,将其与市场上销售的其他疫苗稀释液进行热稳定性比较,发现本发明稀释液对疫苗的耐热保护效果远大于其他疫苗稀释液。本发明的耐热保护剂作为禽用疫苗稀释液使用具有生产成本低、耐热保护效果好等优点。
附图说明
图1是本发明实施例1至实施例4,以及比较例1至比较例11得到的疫苗在37度保存7天后得到的稳定性结果图。
图2是本发明实施例5和比较例12将新城疫冻干活疫苗LaSota株稀释后得到的疫苗置于26摄氏度24小时的稳定性结果图。
图3是本发明实施例5和比较例12将新城疫冻干活疫苗LaSota株稀释后得到的疫苗置于37摄氏度24小时的稳定性结果图。
图4是本发明实施例5和比较例12将新城疫冻干活疫苗LaSota株稀释后得到的疫苗置于50摄氏度90分钟的稳定性结果图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例进一步对本发明进行说明,但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
本实施例提供一种耐热保护剂,该耐热保护剂由以下组分组成:明胶50g,海藻糖400g,L-谷氨酸10g,维生素C10g,水10000ml。
该耐热保护剂的制备方法为:将50g明胶和400g海藻糖溶解于5000ml水中,高压灭菌;将10gL-谷氨酸、10g维生素C溶解于5000ml水中,以0.22微米的滤膜过滤除菌;将两者混匀后备用。
在本实施例中,明胶、海藻糖、L-谷氨酸和维生素C的纯度均为食品级。水为纯化水。
本实施例还提供一种新城疫耐热活疫苗,所述新城疫耐热活疫苗由以下方法制备:
病毒储存液的制备:将新城疫病毒TS09-C耐热株接种9日龄SPF鸡胚,5天后收集病毒尿囊液100ml,将鸡胚病毒尿囊液用100ml 0.01M PBS稀释。第一次加入200ml上述的耐热保护剂与稀释的尿囊液混合,混合好的病毒储存液置于2~8度保存;
疫苗制备:按照测定的上述病毒储存液的病毒效价,取上述病毒储存液,用3600ml0.01M PBS将其稀释至107.5EID50/ml,即得到的稀释的病毒液的体积为4000ml。然后第二次加入上述的耐热保护剂3800ml,使得稀释的病毒液与两次加入的耐热保护剂体积之和的比例为1:1。充分混匀后,进行定量分装,制成液体剂型的新城疫耐热活疫苗。
为分析耐热保护剂是否对新城疫病毒TS09-C疫苗株的安全性和免疫原性造成影响,将制备的液体剂型新城疫耐热活疫苗以滴鼻/点眼的方式接种两周龄SPF雏鸡,剂量为106.0EID50/只,设置PBS稀释的TS09-C株和空白对照组。连续观察两周,未见免疫鸡出现明显的临床症状。免疫两周后,采集分离血清,采用血凝抑制试验,测定新城疫抗体水平。结果发现本发明液体疫苗组和PBS稀释的TS09-C组的抗体水平相近,均大于23。因此,本发明制备的液体剂型新城疫活疫苗对SPF雏鸡是安全的,可引发较好的免疫反应。
实施例2
本实施例与实施例1大致相同,不同之处在于,耐热保护剂由以下组分按重量百分比组成:明胶30g,海藻糖500g,L-谷氨酸5g,维生素C5g,水10000ml。
实施例3
本实施例与实施例1大致相同,不同之处在于,耐热保护剂由以下组分按重量百分比组成:明胶80g,海藻糖300g,L-谷氨酸20g,维生素C 20g,水10000ml。
实施例4
本实施例与实施例1大致相同,不同之处在于,耐热保护剂由以下组分按重量百分比组成:明胶50g,海藻糖500g,L-谷氨酸20g,维生素C 20g,水10000ml。
比较例1
本比较例与实施例1大致相同,不同之处在于选取其他的耐热疫苗株接种9日龄SPF鸡胚,其分别为V4、HB92、TS09和I-2株。将制备得到的四种液体剂型的新城疫耐热活疫苗的热稳定性与实施例1中TS09-C疫苗株接种9日龄SPF鸡胚得到的液体剂型的新城疫耐热活疫苗的热稳定性进行比较(如图1所示),37度保存7天后,TS09-C株的效价损耗较少,TS09-C株的稳定性是最强的。
比较例2
本比较例与实施例1大致相同,不同之处在于选取新城疫病毒非耐热LaSota株为接种疫苗株。
比较例3
本比较例与实施例1大致相同,不同之处在于选取青岛易邦生物工程有限公司的新城疫耐热冻干活疫苗(La1)作为对照。结果如图1所示,37度保存7天后,TS活疫苗效价下降了100.75TCID50/ml,La1活疫苗也下降了100.75TCID50/ml。因此,本发明的液体剂型耐热活疫苗与新城疫耐热冻干活疫苗具有相近的热稳定性。
比较例4
本比较例与实施例1大致相同,不同之处在于耐热保护剂由以下组分按重量百分比组成:明胶50g,蔗糖400g,L-谷氨酸10g,维生素C10g,水10000ml。
比较例5
本比较例与实施例1大致相同,不同之处在于耐热保护剂由以下组分按重量百分比组成:脱脂牛奶50g,蔗糖400g,L-谷氨酸10g,维生素C10g,水10000ml。
比较例6
本比较例与实施例1大致相同,不同之处在于耐热保护剂由以下组分按重量百分比组成:脱脂牛奶50g,海藻糖400g,L-谷氨酸10g,维生素C10g,水10000ml。
比较例7
本比较例与实施例1大致相同,不同之处在于耐热保护剂中明胶的重量百分比分别为100g,150g,300g和20g。
比较例8
本比较例与实施例1大致相同,不同之处在于耐热保护剂由以下组分按重量百分比组成:明胶50g,海藻糖400g,L-谷氨酸10g,硫脲10g,水10000ml。
比较例9
本比较例与实施例1大致相同,不同之处在于耐热保护剂中不同之处在于耐热保护剂由以下组分按重量百分比组成:明胶50g,海藻糖400g,精氨酸10g,VC10g,水10000ml。
比较例10
本比较例与实施例1大致相同,不同之处在于耐热保护剂中不同之处在于耐热保护剂由以下组分按重量百分比组成:明胶50g,海藻糖400g,精氨酸10g,硫脲10g,水10000ml。
比较例11
本比较例与实施例1大致相同,不同之处在于明胶、海藻糖、L-谷氨酸和VC的纯度为工业级和分析纯级。
实施例1至实施例4,以及比较例4至比较例11的稳定性结果如图1所示。实施例1、2、3、4的结果表明,对耐热保护剂的各组分进行微调,37度保存7天,疫苗效价下降范围为0.5-0.75lgTCID50/ml。将实施例1与比较例1比对,四个耐热株V4、HB92、TS09和I-2的效价下降范围为0.75-3.0lgTCID50/ml。将实施例1与比较例2比对,非耐热LaSota株效价下降为3.0lgTCID50/ml。。将实施例1与比较例4、5、6、7、8、9、10比对,分别将各组分改变后,疫苗的效价下降范围为1.0-3.0lgTCID50/ml。将实施例1与比较例11比对,分析纯级的疫苗稀释液效价下降与食品级的稀释液基本一致,优于工业级的稀释液。
实施例5
本实施例还提供该耐热保护剂在作为禽用冻干疫苗稀释液中的应用,该应用如下:
提供新城疫冻干活疫苗(LaSota株);
参照冻干活疫苗的使用剂量说明书,将所述新城疫冻干活疫苗用实施例1中的耐热保护剂进行稀释至使用浓度。
将稀释后的疫苗分别置于26和37度24小时,50度90分钟,测定了疫苗效价下降情况,稳定性数据如图2至图4(其中,NDV Diluent和LoSota Diluent为本实施例所对应的数据)。
另外,将实施例1中的耐热保护剂用水稀释10倍以后,再作为稀释液来稀释所述新城疫冻干活疫苗,同样也有较好的耐热保护效果,可更进一步地降低使用成本,如图2和图3所示的NDV Diluent(10)数据。
为分析耐热保护剂作为疫苗稀释液是否对冻干疫苗的安全性和免疫原性造成影响,将耐热保护剂稀释后的LaSota冻干疫苗免疫SPF鸡,剂量为106.0EID50/只,设置PBS稀释的LaSota株和空白对照组。连续观察两周,未见免疫鸡表现出明显的临床症状。免疫两周后,采集分离血清,采用血凝抑制试验,测定新城疫抗体水平。结果发现本发明耐热保护剂组和PBS组的抗体水平相近,均大于23。因此,以耐热保护剂作为稀释液未对疫苗的安全性和免疫原性造成影响。
比较例12
本比较例与实施例5大致相同,不同之处在于选取3种市场上常用的疫苗稀释液作为对照,3种市场上常用的疫苗稀释液生产厂家分别为吉林正业生物制品股份有限公司、哈药集团和四川海林格生物制药有限公司,其结果分别在图中以Diluent1、Diluent2和Diluent3示意。结果如图2至图4所示,在26度保存24小时,以本发明稀释的疫苗效价下降为0,其他3种稀释液的疫苗效价下降大于100.5TCID50/ml。在37度保存24小时,以本发明稀释的疫苗效价下降为100.15TCID50/ml,其他3种稀释液的疫苗效价下降大于101.25TCID50/ml。50度条件下的保存结果与其他温度相近。。
Claims (7)
1.一种耐热保护剂,所述耐热保护剂由以下组分按重量份组成:明胶0.3~0.8份,海藻糖3~5份,L-谷氨酸0.05~0.2份,维生素C 0.05~0.2份,水100份。
2.如权利要求1所述的耐热保护剂的制备方法,其特征在于,所述制备方法是将明胶和海藻糖溶解于水中,高压灭菌;将L-谷氨酸、维生素C溶解于水中,过滤除菌;将两者混匀。
3.一种新城疫耐热活疫苗的制备方法,其特征在于,所述方法如下:
提供如权利要求1所述的耐热保护剂;
病毒储存液的制备:将新鲜的、感染有新城疫病毒耐热疫苗株的鸡胚尿囊液用PBS液稀释,第一次加入耐热保护剂与稀释的尿囊液混合,混合液置于2~8度保存;
疫苗制备:按照测定上述步骤所得到的病毒储存液的病毒效价,用PBS液将上述步骤得到的病毒储存液稀释至107.5~108.5EID50/ml,即得到稀释的病毒液,然后第二次加入耐热保护剂,使得所述稀释的病毒液体积与两次加入的耐热保护剂体积之和的比例为0.8-1.2:1,充分混匀后,进行定量分装,制成所述新城疫耐热活疫苗。
4.如权利要求3所述的新城疫耐热活疫苗的制备方法,其特征在于,所述新城疫病毒耐热疫苗株为TS09-C株。
5.一种新城疫耐热活疫苗,其特征在于,所述新城疫耐热活疫苗为按照权利要求3或4所述方法所制备得到的新城疫耐热活疫苗。
6.如权利要求1所述的耐热保护剂在作为禽用冻干疫苗稀释液中的应用。
7.如权利要求6所述的应用,其特征在于,所述应用如下:
提供新城疫冻干疫苗;
将所述新城疫冻干疫苗用权利要求1所述的耐热保护剂进行稀释至使用浓度。
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