CN101947321A - 活疫苗用耐热冻干保护剂及其制备方法及鸡新城疫活疫苗 - Google Patents
活疫苗用耐热冻干保护剂及其制备方法及鸡新城疫活疫苗 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种活疫苗用耐热冻干保护剂及其制备方法，以及采用该冻干保护剂的鸡新城疫活疫苗，其中活疫苗用耐热冻干保护剂是由以下重量百分含量的组分组成：海藻糖10-15%，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1-2%，明矾1-2%，谷氨酰胺1-2%，山梨醇2-10%，磷酸二氢钾0.1-0.5%，维生素C0.5-1%，余量为水。本发明的活疫苗用耐热冻干保护剂，与传统疫苗相比具有稳定性好、保存时间长、保存条件低、活疫苗的活性损伤小、溶解性好、原料简单等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种鸡新城疫活疫苗的耐热冻干保护剂，同时涉及一种该耐热冻干保护剂的制备方法，以及采用该耐热冻干保护剂的鸡新城疫活疫苗。
背景技术
新城疫(Newcastle disease,ND)也称亚洲鸡瘟或伪鸡瘟，由新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)引起的一种禽类急性、高度接触性、致死性传染病广泛流行于世界许多国家，主要特征是呼吸困难，下痢、神经紊乱，黏膜和浆膜出血，严重危害世界养禽业，被世界卫生组织(OIE)列为A类传染病。
NDV是单股、负链、不分节段的RNA病毒，为有囊膜的近似球形粒子，直径一般为100—400nm，有囊膜的病毒粒子一般呈圆形，但常因囊膜破损而形态不规则，也可见横断面直径100nm左右的不同长度的细丝。病毒囊膜上有8nm长的纤突，病毒粒子内部为一直径约17nm的卷曲的核衣壳。一般在55℃经45分钟或者太阳直射下经30分钟灭活，但NDV在4℃经几周，在-20℃经几个月，在-70℃经几年仍能保持感染力。大多数去污剂能迅速将其灭活，但碳酸氢钠和NaOH的消毒效果不稳定。NDV对酸、碱的耐受力较强，在pH 2和pH10条件下可存活数小时。总的来说，NDV对理化因素的抵抗力较强，能在自然界顽强存活。影响其在宿主体外生存的主要因素有病毒的数量、毒株的种类、温度、湿度、阳光照射、贮存条件及是否存在有机物等。
ND是对养禽业危害最大的烈性传染病之一，而新城疫活疫苗是预防该类传染病的主要疫苗之一。活疫苗是微生物的自然强毒株通过物理的、化学的以及生物学的方法，连续传代，使其对原宿主动物失去致病力或只引起亚临床感染，但仍保持良好的免疫原性、遗传特性的毒株，用以制备的疫苗。鸡新城疫活疫苗一般是通过把鸡ND疫苗毒接种9-11日龄鸡胚，经过4-5天的继续孵化，扩增病毒，然后收取含有大量鸡新城疫疫苗毒的尿囊液冷冻干燥而成。其成本相对较小，适合大规模推广使用。这类疫苗常能有效的刺激机体的免疫系统，全面快速的激发体液免疫和细胞免疫，给易感鸡提供更全面的疫苗保护。疫苗毒还可从免疫鸡传给未免疫的鸡，使其获得部分免疫力。其使用方便，可作为群体免疫（饮水免疫、气雾免疫）使用。但活疫苗的缺点主要表现接种机体后毒力可能返强导致散毒或发病，运输、保存、使用时要求的条件较高，需要保持在冷链状态下。
在我国的禽用疫苗中，冻干弱毒疫苗占相当大的比例。目前国内疫苗生产企业常用的保护剂主要是蔗糖、牛奶、明胶等，组方简单，保护性能较差。如果在2-8℃条件下，保存期只有3-6个月，常需要在-15℃以下保存，保存条件较为苛刻，使疫苗的长期保存和长途运输受到很大限制，在具体的使用过程中容易造成免疫失败而造成疫病流行。
发明内容
本发明的目的是提供一种保存条件相对宽松、保存时间长的活疫苗用耐热冻干保护剂。
为了实现以上目的，本发明活疫苗用耐热冻干保护剂所采用的技术方案是：一种活疫苗用耐热冻干保护剂，是由以下重量百分含量的组分组成：海藻糖10-15%，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）1-2%，明矾1-2%，谷氨酰胺1-2%，山梨醇2-10%，磷酸二氢钾0.1-0.5%，维生素C0.5-1%，余量为水。
所述的水为注射用水。
本发明的目的还在于提供一种耐热冻干保护剂的制备方法。
本发明耐热冻干保护剂的制备方法所采用的技术方案是：一种鸡新城疫活疫苗的耐热冻干保护剂的制备方法，将明矾、聚乙烯吡咯烷酮、谷氨酸钠、山梨醇溶于水后进行高温高压灭菌；将海藻糖、维生素C加水溶解后用微孔滤膜过滤除菌；将灭菌后的各原料混合得到耐热冻干保护剂。
本发明的目的还在于提供一种采用耐热冻干保护剂的鸡新城疫活疫苗。
本发明的鸡新城疫活疫苗所采用的技术方案是：一种耐热冻干保护剂的鸡新城疫活疫苗，将鸡新城疫活疫苗与耐热冻干保护剂采用0.9-1.2：1的重量比均匀混合，加入抗生素，然后进行冷冻干燥，得到鸡新城疫活疫苗；其中耐热冻干保护剂是由以下重量百分含量的组分组成：海藻糖10-15%，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）1-2%，明矾1-2%，谷氨酰胺1-2%，山梨醇2-10%，磷酸二氢钾0.1-0.5%，维生素C0.5-1%，余量为水。
所述抗生素为氨苄青霉素和硫酸链霉素。
所述冷冻干燥的具体步骤为：将加入抗生素后的混合物置入0-4℃的冻干箱内，以1-2℃/min的速度降至-30～-40℃，并在此温度下维持2-3h，然后开启真空泵至箱内真空度达到0.01mber时开始升温，在14-20h时间内升温至-10～-5℃，再以每小时5-8℃升温至20-25℃，并在此温度下维持4-6h，得到耐热冻干保护剂。
本发明的活疫苗用耐热冻干保护剂，与传统疫苗相比，耐热保护剂疫苗具有以下优点：⑴保存温度较高，在2℃-8℃时保护性能相对稳定，便于贮存、运输和使用；⑵保存时间长，通常在2℃-8℃能保存2年以上；⑶耐热保护剂减少了病毒在冷冻干燥过程中各种理化因素可能对制品活性的损伤，活疫苗在保存时间内的活性变化较小，对活疫苗起到了很好的保护作用；⑷耐热保护剂组方中多采用分子量很高且易溶的物质如海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等原料，所以产品易溶性好；⑸保护剂配方选用相对灵活，易于寻找最优化的适合该生物制品的保护剂。
具体实施方式
实施例
1、鸡新城疫活疫苗制备
测定鸡新城疫疫苗株血凝效价为640，用无菌生理盐水稀释20倍，在无菌条件下，将新城疫疫苗株稀释液0.2ml接入9-10日龄的SPF鸡胚，每个鸡胚接种于尿囊腔中，用石蜡封口置36℃培养箱孵化4-5d，培养结束后在4℃冰箱过夜，然后在无菌条件下取出尿囊液。最后测定病毒血凝效价在604-1280之间，再用0.45μ微孔滤膜，加压过滤。
2、耐热冻干保护剂的配置
本保护剂可分为两部份配置：一部分是可耐高温的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）1-2%、明矾1-2%、谷氨酰胺1-2%、山梨醇2-10%、磷酸二氢钾0.1-0.5%溶于注射用水后116℃灭菌15-30分钟；另一部分是将不耐热的海藻糖10-15%和维生素C0.5-1%加注射用水溶解后用微孔滤膜过滤除菌。最后将分别除菌后的保护剂混合均匀，即为耐热冻干保护剂。
3、配苗及冻干
将活疫苗与耐热冻干保护剂按0.9-1.2：1进行配置，同时加入抗生素，抗生素可以选用常规含量的常规抗生素，本实施例采用10000-20000单位/ml的氨苄青霉素或10000-20000μg/ml 的硫酸链霉素；定量分装进行冻干干燥，冷冻干燥可以采用常规方法进行，本实施例采用如下具体冷冻干燥：冻干箱预先降温至0-4℃，把分装好的疫苗放入冻干箱内，再以1-2℃/min的速度降温至-36～-40℃，并在此温度下维持2-3h后，启动真空泵在30min之内使真空度达到0.01mber，当真空度达到时开始升温，在14-20h升温至-10～-5℃，以后以每小时5-8℃升温至20-25℃，并在此温度下维持4-6h后即可。冻干全过程需要25-38h。
冻干后的疫苗每羽份苗含量应≥106EID50
4、成品检验
4.1、无菌检验：将制备好的耐热冻干保护剂接种在常规的培养基中，放入37℃恒温培养过夜，同时设立对照。在24-72h后，接种疫苗的培养基均无菌落产生，而对照培养基上出现大量菌落，试验结果说明所制备的耐热冻干保护剂经除菌后，无菌检验为阴性。
4.2、性状检验：将成品疫苗保存在2-8℃条件下定期取出，观察其性状，在保存24个月其性状没有变化。
4.3、疫苗保存期试验
将冻干干燥好的疫苗分别放置于2-8℃、37℃条件下保存，与不同时间检测疫苗效价变化情况。
（1）效力检验：将保存在2-8℃、37℃条件下的疫苗定期取出，按瓶签注明的羽份，用灭菌注射用水稀释至1羽份/0.1ml，在作10倍系列稀释，取10-5、10-6、10-7三个稀释度，每个稀释度接种5枚10日龄SPF鸡胚的尿囊腔，0.1ml/胚，置37℃孵育，在接种48-120h内死亡的鸡胚取出，收获尿囊液，将同一稀释度的尿囊液混合，分别测定红细胞凝集价，至120h，取出所有活的鸡胚，分别测定凝集价。当凝集价≥1︰128者判为感染，计数半数感染量。
本试验的对照组1为常规5%蔗糖脱脂乳配制的普通冻干保护剂配置的新城疫活疫苗，对照组2为购置美国梅里亚公司生产的新城疫活疫苗，实验组为利用本发明耐热冻干保护剂配置的新城疫活疫苗，具体采用的技术方案如表1所示，
表1 实验组中耐热冻干保护剂的应用参数
| 实验组1 | 实验组2 | 实验组3 | |
| 海藻糖（%） | 10 | 12.5 | 15 |
| 聚乙烯吡咯烷酮（%） | 1 | 2 | 1.5 |
| 明矾（%） | 2 | 1.5 | 1 |
| 谷氨酰胺（%） | 1 | 1.5 | 2 |
| 山梨醇（%） | 6 | 2 | 10 |
| 磷酸二氢钾（%） | 0.1 | 0.3 | 0.5 |
| 维生素C（%） | 0.5 | 0.75 | 1 |
| 水 | 余量 | 余量 | 余量 |
| 活疫苗：耐热冻干保护剂（重量） | 0.9：1 | 1：1 | 1.2：1 |
（2）试验结果，见表2、表3
表2疫苗在2-8℃条件下保存6、12、18、24个月效价测定结果
| 组别 | 基础效价（EID50/0.1ml） | 6个月 | 12个月 | 18个月 | 24个月 |
| 实验组1 | 107.83 | 107.38 | 107.36 | 107.38 | 107.0 |
| 实验组2 | 107.53 | 107.13 | 107.13 | 107.0 | 106.8 |
| 实验组3 | 107.83 | 107.35 | 107.15 | 107.13 | 107.0 |
| 对照组1 | 107.8 | 107.25 | 106.83 | 105.0 | 104.13 |
| 对照组2 | 107.5 | 107.36 | 107.5 | 107.17 | 107.0 |
表3疫苗在37℃条件下保存7天、15天效价测定结果
| 组别 | 基础效价（EID50/0.1ml） | 7天 | 15天 |
| 实验组1 | 107.8 | 107.0 | 106.17 |
| 实验组2 | 107.63 | 106.83 | 106.0 |
| 实验组3 | 107.83 | 107.17 | 106.13 |
| 对照组1 | 107.83 | 106.38 | 105.5 |
| 对照组2 | 107.83 | 107.17 | 106.38 |
从以上实验结果可以看出，用本发明配置的耐热冻干保护剂的新城疫疫苗，在不同温度下比用普通冻干保护剂的新城疫活疫苗免疫的试验鸡的平均抗体水平要高1-2个滴度，并且疫苗的保存时间增长，保存条件降低，并与进口耐热冻干保护剂疫苗的保护效果相近。
试验结果说明，采用本发明的耐热冻干保护剂所配制的鸡新城疫活疫苗就有良好的耐热性，并对鸡新城疫活疫苗具有良好的保护性。
Claims (6)
1.一种活疫苗用耐热冻干保护剂，其特征在于：是由以下重量百分含量的组分组成：海藻糖10-15%，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）1-2%，明矾1-2%，谷氨酰胺1-2%，山梨醇2-10%，磷酸二氢钾0.1-0.5%，维生素C 0.5-1%，余量为水。
2.根据权利要求1所述的鸡新城疫活疫苗的耐热冻干保护剂，其特征在于：所述的水为注射用水。
3.一种如权利要求1所述鸡新城疫活疫苗的耐热冻干保护剂的制备方法，其特征在于：将明矾、聚乙烯吡咯烷酮、谷氨酸钠、山梨醇溶于水后进行高温高压灭菌；将海藻糖、维生素C加水溶解后用微孔滤膜过滤除菌；将灭菌后的各原料混合得到耐热冻干保护剂。
4.一种采用如权利要求1所述耐热冻干保护剂的鸡新城疫活疫苗，其特征在于：将鸡新城疫活疫苗与耐热冻干保护剂采用0.9-1.2：1的重量比均匀混合，加入抗生素，然后进行冷冻干燥，得到鸡新城疫活疫苗；其中耐热冻干保护剂是由以下重量百分含量的组分组成：海藻糖10-15%，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）1-2%，明矾1-2%，谷氨酰胺1-2%，山梨醇2-10%，磷酸二氢钾0.1-0.5%，维生素C 0.5-1%，余量为水。
5.根据权利要求4所述的鸡新城疫活疫苗，其特征在于：所述抗生素为氨苄青霉素或硫酸链霉素。
6.根据权利要求4所述的鸡新城疫活疫苗，其特征在于：所述冷冻干燥的具体步骤为：将加入抗生素后的混合物置入0-4℃的冻干箱内，以1-2℃/min的速度降至-30～-40℃，并在此温度下维持2-3h，然后开启真空泵至箱内真空度达到0.01mber时开始升温，在14-20h时间内升温至-10～-5℃，再以每小时5-8℃升温至20-25℃，并在此温度下维持4-6h，得到耐热冻干保护剂。
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