CN106215186A - 羊口疮活疫苗耐热保护剂及其冻干粉以及该冻干粉的制备方法 - Google Patents

羊口疮活疫苗耐热保护剂及其冻干粉以及该冻干粉的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种羊口疮活疫苗耐热保护剂及其冻干粉以及该冻干粉的制备方法，该耐热保护剂由下述质量百分含量的物质组成：聚乙烯吡咯烷酮3%—5%、山梨醇1%—3%、低聚糖10%—30%、多聚蛋白胨1%—3%、谷氨酸钠1%—3%、维生素C0.1%—0.3%、磷酸二氢钾0.052%、磷酸氢二钾0.164%、犊牛血清5%—10%，余量由蒸馏水补足。本发明耐热保护剂，由于其成分及含量的合理搭配，使得羊ORF活疫苗耐热、耐储存。采用本发明耐热保护剂制备的羊ORF弱毒活疫苗冻干粉，避免了冰晶的形成，减少病毒囊膜的物理损伤，使得活疫苗冻干粉在25°C可保存2个月，2—8°C条件下保存24个月。

Description

羊口疮活疫苗耐热保护剂及其冻干粉以及该冻干粉的制备 方法
技术领域
本发明属于微生物保存领域，具体涉及一种耐热保护剂。
背景技术
病毒等生物活性物质及其相关制品的热敏感性一直是活疫苗长期保存的瓶颈。我国幅员辽阔，经济水平差异较大，运输、使用过程中疫苗短期暴露高温环境(甚至45℃以上) 的现象依然存在，所以对活疫苗的耐热性能提出了更高的要求。
羊传染性脓疱皮炎（ORF）弱毒疫苗是我所科研人员在20世纪80年代经过多年技术攻关，获得的一项重大成果，也是预防该传染病的主要疫苗之一。在疫苗制备过程中，用的保护剂主要是蔗糖、牛奶、明胶等，组方简单，保护性能较差，在2—8℃条件下，保存期只有3—6个月，一般需在-15℃以下保存。使疫苗的长期保存和长途运输受到很大限制，加上基层防疫部门缺乏必要的冷冻和冷藏设施，容易因免疫失败而造成疫病流行。
耐热冻干保护剂考虑了活疫苗在较高温度和较长保存时间的情况下，冻干物质可能产生的物理和化学变化对活疫苗存活的影响。目前，耐热冻干保护剂的研究在我国虽然已有大量研究，但是以羊传染性脓疱皮炎皇城株（ORF-HCE）种毒为对象的却很少。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够增强羊口疮活疫苗耐热性能的耐热保护剂。
本发明的另一个目的是提供一种该疫苗耐热保护剂的冻干粉。
本发明的再一个目的是提供一种该疫苗耐热保护剂的冻干粉的制备方法。
本发明的目的采用如下技术方案实现：一种羊口疮活疫苗耐热保护剂，由下述质量百分含量的物质组成：聚乙烯吡咯烷酮3%—5%、山梨醇1%—3%、低聚糖10%—30%、多聚蛋白胨1%—3%、谷氨酸钠1%—3%、维生素C0.1%—0.3%、磷酸二氢钾0.052%、磷酸氢二钾0.164%、犊牛血清5%—10%，余量由蒸馏水补足。
优选的，各组分的质量百分含量如下：聚乙烯基吡咯烷酮 5%，山梨醇2%，多聚蛋白胨2%，谷氨酸钠2%，低聚糖20%，维生素C 0.1%，磷酸二氢钾0.052%，磷酸氢二钾0.164%，犊牛血清10%，余量由蒸馏水补足。
优选的，所述低聚糖为蔗糖、乳糖中的一种或两种。
上述的羊口疮活疫苗耐热保护剂所制成的冻干粉。
上述羊口疮活疫苗耐热保护剂冻干粉的制备方法，包括如下步骤：
（1）配制保护剂溶液：对耐热的物质：聚乙烯吡咯酮、低聚糖、多聚蛋白胨、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾，按各自比例溶于1/2的蒸馏水中，在112℃—116℃温度下灭菌30-40分钟；将不耐高温的物质：山梨醇、谷氨酸钠、维生素C，均按各自比例溶于剩余1/2的蒸馏水中，用孔径0.22微米滤膜过滤除菌；犊牛血清用孔径0.22微米滤膜过滤除菌；将上述二种溶液和犊牛血清按4.5:4.5:1比例混合，得到冻干保护剂溶液；
（2）将保护剂溶液分别与羊活病毒液混合，得到活疫苗；
（3）将活疫苗冷冻干燥，即得冻干活疫苗。
优选的，所述步骤（2）中保护剂溶液分别与羊活病毒液按照1: 2是质量比混合。
优选的，所述步骤（2）中活病毒液为85—89代羊传染性脓疱皮炎皇城株弱毒液。
优选的，所述步骤（3）冷冻干燥的方法为：将活疫苗在10℃进箱，以每5分钟1℃的速度降至-40℃以下，维持2h，抽真空，然后将产品由-40℃以下温度升至-10℃，持续约14h，以每1h升温10℃，使产品温度升高到30℃时，维持3h后出箱。
本发明耐热保护剂，由于其成分及含量的合理搭配，使得羊ORF活疫苗耐热、耐储存。耐热保护剂中的聚乙烯吡咯酮（PVP）在冻结和干燥过程中，可防止活性组分变性；低聚糖不但能够置换毒囊膜，让病毒处于休眠状态，降低病毒干燥和保存期的生命活动，进而大大加强其耐热性能，还可提高微生物存活率，形成均一悬液，起到水分缓解作用，其中蔗糖还能起到低温保护功能和脱水保护作用；多聚蛋白胨是高分子化合物对微生物有保护作用，可促进其升华形成耐热骨架阻断热传导和热辐射；犊牛血清作为一种蛋白质保护剂，既能保护羊ORF活疫苗抗原的活性，还作为一种外来蛋白质，来保证该疫苗经冻融后的抗原活性，是一种优良的蛋白质稳定剂；谷氨酸钠是蛋白质的基本构成单位，也是最好的填充剂；维生素C阻断冻干样品中氧化链式反应，抑制氧化酶活性，防止样品在冷冻干燥及储藏过程中氧化变质；磷酸二氢钾、磷酸氢二钠在冷冻干燥、储藏过程中，将生物制品pH值调整到活性物质最稳定区域。
采用本发明耐热保护剂制备的羊ORF弱毒活疫苗冻干粉，避免了冰晶的形成，减少病毒囊膜的物理损伤，使得活疫苗冻干粉在25°C可保存2个月，2—8°C条件下保存24个月。
具体实施方式
下面的实施例可以进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例中聚乙烯吡咯酮（PVP-k40）购于国药集团化学试剂有限公司；山梨醇、谷氨酸钠购于Amresco 公司；多聚蛋白胨购于日本制药株式会社；蔗糖、乳糖购于Merck 公司。
以下实施例中耐热保护剂的制备中如果无特殊说明，百分数均指重量百分含量。
实施例1、耐热保护剂按照以下配方混合而得：蔗糖20%，谷氨酸钠、山梨醇、多聚蛋白胨各2%，聚乙烯基吡咯烷酮 5%，维生素C 0.1%，磷酸二氢钾0.052%，磷酸氢二钾0.164%，犊牛血清10%，余量由蒸馏水补足。
实施例2、耐热保护剂按照以下配方混合而得：乳糖10%，蔗糖 10%，谷氨酸钠、山梨醇、多聚蛋白胨各2%，聚乙烯基吡咯烷酮 5%，维生素C 0.1%，磷酸二氢钾0.052%，磷酸氢二钾0.164%，犊牛血清10%，余量由蒸馏水补足。
实施例3、耐热保护剂按照以下配方混合而得：乳糖20%，谷氨酸钠、山梨醇、多聚蛋白胨各2%，聚乙烯基吡咯烷酮 5%，维生素C 0.1%，磷酸二氢钾0.052%，磷酸氢二钾0.164%，犊牛血清10%，余量由蒸馏水补足。
实施例4、耐热保护剂按照以下配方混合而得：鹿糖30%，谷氨酸钠、山梨醇各2%，多聚蛋白胨、聚乙烯基吡咯烷酮各3%，维生素C 0.1%，磷酸二氢钾0.052%，磷酸氢二钾0.164%，犊牛血清5%，余量由蒸馏水补足。
实施例5、耐热保护剂按照以下配方混合而得：乳糖30%，谷氨酸钠、多聚蛋白胨各2%，山梨醇、聚乙烯基吡咯烷酮各3%，维生素C 0.3%，磷酸二氢钾0.052%，磷酸氢二钾0.164%，犊牛血清5%，余量由蒸馏水补足。
实施例6、耐热保护剂制备，与实施例1不同之处在于采用乳糖或蔗糖各10%。。
实施例7、疫苗冻干粉的制备：
（1）配制保护剂溶液：对耐热的物质：聚乙烯吡咯酮、蔗糖、多聚蛋白胨、磷酸二氢钾、磷酸氢钠，按各自比例溶于1/2的蒸馏水中，采用搅拌器使之充分溶解，采用112℃—116℃温度的高压蒸汽灭菌30-40分钟；将不耐高温的物质：山梨醇、谷氨酸钠、维生素C，均按各自比例溶于剩余1/2的蒸馏水中，用孔径0.22微米滤膜过滤除菌；犊牛血清用孔径0.22微米滤膜过滤除菌；将上述二种溶液和犊牛血清按4.5:4.5:1比例混合，得到冻干保护剂溶液，4°C保存备用。
（2）将保护剂溶液分别与羊ORF病毒液按1:2比例混合，得到活疫苗。
（3）将活疫苗用真空冷冻干燥机在同一冻干曲线下进行冷冻干燥，即得羊ORF冻干活疫苗。
实施例8、冷冻干燥的方法：将活疫苗在10℃进箱，以每5分钟1℃的速度降至-40℃以下，维持2h，抽真空，然后将产品由-40℃以下温度升至-10℃，持续14h，以每1h升温10℃，使产品温度升高到30℃时，维持3h后出箱，全程约28h。
《羊口疮活疫苗冻干粉耐热性能测定》
（1）耐热保护剂的制备：按实施例1-5的配方，采用实施例7的方法制得耐热保护剂溶液1—5。
（2）羊传染性脓疱皮炎皇城株（ORF-HCE）种毒液(活病毒液)，由本申请单位甘肃省畜牧兽医研究所生产并提供，本申请单位具有《新兽药证书》，生产用病毒液的具体制备方法按照《新兽药证书》的相关要求，制备羊活疫苗病毒液，每头份病毒液病毒含量为：该病毒的TCID50应在0.lml10-5以上。
（3） 羊ORF弱毒活疫苗冻干粉的制备：将活疫苗用真空冷冻干燥机在同一冻干曲线下进行冷冻干燥，即得羊ORF冻干活疫苗1-5。
对照疫苗：以传统的保护剂，即将疫苗基础液、明胶蔗糖溶液（含12%明胶和40%蔗糖）、无糖脱脂牛奶按3ml：0.6ml：0.9ml的体积比混匀，作为冻干活疫苗作对照。
（4） 羊ORF冻干活疫苗耐热性能的比较按照《中国兽药典》中病毒感染力的测定（TCID50）方法进行测定。
羊传染性脓疱皮炎冻干活疫苗与对照疫苗的比较分别见下表1（物理性状、剩余水份测定结果），表2（三批疫苗在不同的保存环境、保存时间病毒损失量测定结果）。
由上述结果可以看出，按照实施例1—5生产的冻干活疫苗的与常规冻干疫苗在物理性状和冻干后水份含量比较中差异不明显，但在疫苗的各种保存期试验中均表现出了比常规冻干疫苗更稳定的耐热性能。同时，按照实施例1生产的耐热性羊orf弱毒活疫苗的耐热效果更加突出，在37 ℃放置3周病毒含量下降0.4个百分点，在25 ℃存放60天病毒含量下降0.3个百分点，在4 ℃存放24个月病毒含量下降0.6个百分点，说明本发明在该疫苗的应用中具有很好的耐热保护效果。

Claims (8)

1.一种羊口疮活疫苗耐热保护剂，其特征在于它由下述质量百分含量的物质组成：聚乙烯吡咯烷酮3%—5%、山梨醇1%—3%、低聚糖10%—30%、多聚蛋白胨1%—3%、谷氨酸钠1%—3%、维生素C0.1%—0.3%、磷酸二氢钾0.052%、磷酸氢二钾0.164%、犊牛血清5%—10%，余量由蒸馏水补足。
2.根据权利要求1所述的羊口疮活疫苗耐热保护剂，其特征在于：各组分的质量百分含量如下：聚乙烯基吡咯烷酮 5%，山梨醇2%，多聚蛋白胨2%，谷氨酸钠2%，低聚糖20%，维生素C0.1%，磷酸二氢钾0.052%，磷酸氢二钾0.164%，犊牛血清10%，余量由蒸馏水补足。
3.根据权利要求1所述的羊口疮活疫苗耐热保护剂，其特征在于：所述低聚糖为蔗糖、乳糖中的一种或两种。
4.权利要求1-3任意一项所述的羊口疮活疫苗耐热保护剂所制成的冻干粉。
5.权利要求4所述的羊口疮活疫苗耐热保护剂冻干粉的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）配制保护剂溶液：对耐热的物质：聚乙烯吡咯酮、低聚糖、多聚蛋白胨、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾，按各自比例溶于1/2的蒸馏水中，在112℃—116℃温度下灭菌30-40分钟；将不耐高温的物质：山梨醇、谷氨酸钠、维生素C，均按各自比例溶于剩余1/2的蒸馏水中，用孔径0.22微米滤膜过滤除菌；犊牛血清用孔径0.22微米滤膜过滤除菌；将上述二种溶液和犊牛血清按4.5:4.5:1比例混合，得到冻干保护剂溶液；
（2）将保护剂溶液分别与羊活病毒液混合，得到活疫苗；
（3）将活疫苗冷冻干燥，即得冻干活疫苗。
6.权利要求5所述的羊口疮活疫苗耐热保护剂冻干粉的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中保护剂溶液分别与羊活病毒液按照1: 2是质量比混合。
7.权利要求5所述的羊口疮活疫苗耐热保护剂冻干粉的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中活病毒液为85—89代羊传染性脓疱皮炎皇城株弱毒液。
8.权利要求5所述的羊口疮活疫苗耐热保护剂冻干粉的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）冷冻干燥的方法为：将活疫苗在10℃进箱，以每5分钟1℃的速度降至-40℃以下，维持2h，抽真空，然后将产品由-40℃以下温度升至-10℃，持续约14h，以每1h升温10℃，使产品温度升高到30℃时，维持3h后出箱。
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