CN104013570B - 一种依诺肝素钠注射液及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种依诺肝素钠注射液及其制备工艺。本发明是将添加指定类型的抗氧剂和调节pH工艺应用于依诺肝素钠注射液的制备。具体由依诺肝素钠、维生素C、L‑半胱氨酸及注射用水配制而成，pH调节剂调节注射液pH为5.5‑7.5。与现有技术相比，本发明的技术方案使依诺肝素钠注射液在稳定性上大大提高，特别是在药液的颜色变深及活性下降、药液pH大幅下降方面有明显改善，并且该工艺简单，适用于工业化大生产。

Description

一种依诺肝素钠注射液及其制备工艺
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种依诺肝素钠注射液及其制备工艺。
背景技术
依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，系由猪小肠黏膜提取的肝素经苄基酯化后，碱降解获得的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐，为多糖混合物，平均分子量为4500道尔顿左右。1933年获得FDA批准，在美国上市，其主要作用机制在于通过与抗凝血酶及其复合物结合，抑制Xa因子和IIa因子的活性，其主要适应症包括:预防活动受限患者发生的深度静脉血栓、预防腹部手术收存在血栓栓塞并发症患者的深度静脉血栓、与阿司匹林合用预防不稳定型心绞痛和无Q波心肌梗塞患者发生的动脉血栓、与华法林合用用于无肺栓塞的急性深度静脉栓塞的患者、由各种原因引起的弥漫性血管内凝血、也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。
依诺肝素钠具有较强的抗Xa活性和较低的抗IIa活性，因此相对于普通肝素，具有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用时间长、使用方便和出血作用少的优点。由于普通肝素在临床使用上的不便和具有较大的副作用，因此依诺肝素钠在临床上使用量远远大于肝素钠。
通过对依诺肝素钠结构和理化性质的分析，发现其主链上不饱和的半缩醛结构，使依诺肝素钠对热和氧化剂极不稳定，致使依诺肝素钠制剂在放置过程中，发生变质。
依诺肝素钠注射液通常的生产工艺为：将依诺肝素钠原料溶解在冷却后的注射用水中，然后无菌过滤和灌装，最后检查、包装。按上述工艺生产出来的依诺肝素钠注射液的pH、颜色和活性稳定性方面较差，特别是加速实验过程中，加速实验后期，药液呈现稳定性不好的情况，包括pH出现较大幅度的下降、颜色发生明显变化、药液效价降低等，因此按照普通无菌工艺生产的注射液存在一定的质量问题。
专利CN102085178A通过氮气保护和pH调节工艺来增加溶液的稳定性，但实际操作繁琐，给生产带来不便的同时并不能从根本上解决水中氧含量的问题，导致溶液颜色在长期放置和加速试验中逐渐加深，引起活性下降。
发明内容
鉴于传统工艺并不能很好的解决依诺肝素钠注射液稳定性的问题，发明人通过大量试验筛选，找到有效解决现有技术中存在问题的途径。
本发明的目的在于提供一种性质稳定的依诺肝素钠注射液。
所述注射液是将添加指定类型的抗氧剂和调节pH工艺应用于依诺肝素钠注射液的制备。
所述的抗氧剂包含适量的维生素C和L-半胱氨酸。
维生素C又称抗坏血酸，是水溶性抗氧化剂，也是血浆中最有效的抗氧化剂，维生素C不仅有抗氧化作用，在一定条件下也有促氧化作用。试验发现L-半胱氨酸的加入，与VC相互协作，有效的减低了溶液中氧的含量，对依诺肝素钠注射液的稳定性有很好的提高作用。
所述的依诺肝素钠注射液由依诺肝素钠、维生素C、L-半胱氨酸及注射用水配制而成，pH调节剂调节注射液pH为5.5-7.5；
其中，所述的pH调节剂为HCl、醋酸或NaOH；
抗氧化剂加入量过小，抗氧化效果甚微；抗氧化剂加入量过大，影响药效，因此依诺肝素钠、维生素C和L-半胱氨酸的重量比为1:（0.01-0.1）:（0.01-0.1）；优选为1:（0.01-0.05）:（0.01-0.05）；进一步优选为1:0.05:0.05。
不同初始pH的依诺肝素钠注射液在室温下放置变化情况，如下表所示：
本发明发明人按照实施例3的方案制备不同起始pH的注射液，在室温下放置不同的时间，考察了其对应的pH和效价的变化，如表I和表II所示。
表I试验编号
试验编号 I II III IV V VI
起始pH 5.5 6.0 6.2 6.5 7.0 7.5
表II不同起始pH的依诺肝素钠注射液在室温下放置变化情况
由此，本发明优选注射液的pH为5.5-7.0，进一步优选pH为5.5-6.5。
一种依诺肝素钠注射液的制备方法，包含如下步骤:
（1）先将L-半胱氨酸溶于冷至室温的注射用水中，得L-半胱氨酸的溶液。
（2）将依诺肝素钠与维生素C迅速溶于步骤1）中的L-半胱氨酸的溶液中，然后调节溶液pH到5.5-7.5，得混合溶液。
（3）将步骤3）中混合溶液通过无菌过滤系统过滤，然后无菌灌装，得依诺肝素钠注射液针剂。
与现有技术相比，本发明的技术方案使依诺肝素钠注射液在稳定性上大大提高，特别是在药液的颜色变深及活性下降、药液pH大幅下降方面有明显改善，本发明依诺肝素钠注射液稳定性更好，注射液的pH、颜色及效价在长期及加速过程无明显变化，并且该工艺简单适用，适用于工业化大生产。
具体实施例
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代，均包括在本发明的保护范围之内。本发明未尽述内容均为现有技术。
实施例1
按如下配方，配制依诺肝素钠注射液：
按上述配方，先将L-半胱氨酸溶于冷至室温的注射用水中，得L-半胱氨酸的溶液；将依诺肝素钠与维生素C迅速溶于上述L-半胱氨酸的溶液中，用0.5mol/L的NaOH调节溶液pH到6.2，然后将其通过无菌过滤系统进行无菌过滤，并无菌灌装，得到5000支0.6ml/支依诺肝素钠注射液针剂。
实施例2
按如下配方，配制依诺肝素钠注射液：
按上述配方，先将L-半胱氨酸溶于冷至室温的注射用水中，得L-半胱氨酸的溶液；将依诺肝素钠与维生素C迅速溶于上述L-半胱氨酸的溶液中，用0.5mol/L的NaOH调节溶液pH到6.2，然后将其通过无菌过滤系统进行无菌过滤，并无菌灌装，得到5000支0.6ml/支依诺肝素钠注射液针剂。
实施例3
按如下配方，配制依诺肝素钠注射液：
按上述配方，先将L-半胱氨酸溶于冷至室温的注射用水中，得L-半胱氨酸的溶液；将依诺肝素钠与维生素C迅速溶于上述L-半胱氨酸的溶液中，用0.5mol/L的NaOH调节溶液pH到6.2，然后将其通过无菌过滤系统进行无菌过滤，并无菌灌装，得到5000支0.6ml/支依诺肝素钠注射液针剂。
实施例4
按如下配方，配制依诺肝素钠注射液：
按上述配方，先将L-半胱氨酸溶于冷至室温的注射用水中，得L-半胱氨酸的溶液；将依诺肝素钠与维生素C迅速溶于上述L-半胱氨酸的溶液中，用0.5mol/L的NaOH调节溶液pH到6.2，然后将其通过无菌过滤系统进行无菌过滤，并无菌灌装，得到5000支0.6ml/支依诺肝素钠注射液针剂。
实施例5
按如下配方，配制依诺肝素钠注射液：
按上述配方，先将L-半胱氨酸溶于冷至室温的注射用水中，得L-半胱氨酸的溶液；将依诺肝素钠与维生素C迅速溶于上述L-半胱氨酸的溶液中，用0.5mol/L的NaOH调节溶液pH到6.2，然后将其通过无菌过滤系统进行无菌过滤，并无菌灌装，得到5000支0.6ml/支依诺肝素钠注射液针剂。
对比实施例1
对比实施例1按照CN102085178A的实施例1进行。
对比实施例2
按如下配方，配制依诺肝素钠注射液：
按上述配方，将亚硫酸氢钠，溶入已经冷却的注射用水中，得亚硫酸氢钠溶液，接下来向该溶液中溶入依诺肝素钠，用0.5mol/L的NaOH调节溶液pH到6.2，然后将其通过无菌过滤系统进行无菌过滤，并无菌灌装，得到5000支0.6ml/支依诺肝素钠注射液针剂。
对比实施例3
按如下配方，配制依诺肝素钠注射液：
按上述配方，将维生素C，溶入已经冷却的注射用水中，得维生素C溶液，接下来向该溶液中溶入依诺肝素钠，并用用0.5mol/L的NaOH调节溶液pH到6.2，然后将其通过无菌过滤系统进行无菌过滤，并无菌灌装，得到5000支0.6ml/支依诺肝素钠注射液针剂。
对比实施例4
按如下配方，配制依诺肝素钠注射液.
按上述配方，将L-半胱氨酸，溶入已经冷却的注射用水中，得L-半胱氨酸溶液，接下来向该溶液中溶入依诺肝素钠，并用0.5mol/L的NaOH调节溶液pH到6.2，然后将其通过无菌过滤系统进行无菌过滤，并无菌灌装，得到5000支0.6ml/支依诺肝素钠注射液针剂。
表征实施例
将上述各实施例所得针剂样品，在室温下进行稳定性考察，具体数据见下表：
室温对比
由此可见，加入抗氧化剂比仅通过惰性气体保护，依诺肝素钠注射液的稳定性更好；L-半胱氨酸与Vc协同作用，使得依诺肝素钠注射液的稳定性优于单独使用L-半胱氨酸或Vc。

Claims (7)

1.一种依诺肝素钠注射液，其特征在于，由依诺肝素钠、维生素C、L-半胱氨酸及注射用水配制而成，pH调节剂调节注射液pH为5.5-7.5；所述的pH调节剂为HCL、醋酸或NaOH；其中依诺肝素钠、维生素C和L-半胱氨酸的重量比为1:（0.01-0.1）:（0.01-0.1）。
2.如权利要求1所述的一种依诺肝素钠注射液，其特征在于，其中依诺肝素钠、维生素C和L-半胱氨酸的重量比为1:（0.01-0.05）:（0.01-0.05）。
3.如权利要求1所述的一种依诺肝素钠注射液，其特征在于，其中依诺肝素钠、维生素C和L-半胱氨酸的重量比为1:0.05:0.05。
4.如权利要求1所述的一种依诺肝素钠注射液，其特征在于，调节注射液pH为5.5-7.0。
5.如权利要求1所述的一种依诺肝素钠注射液，其特征在于，调节注射液pH为5.5-6.5。
6.如权利要求1所述的一种依诺肝素钠注射液，其特征在于，调节注射液pH为6.2。
7.一种如权利要求1-6任一权利要求所述的依诺肝素钠注射液的制备方法，其特征在于，包含如下步骤:
（1）先将L-半胱氨酸溶于冷至室温的注射用水中，得L-半胱氨酸的溶液；
（2）将依诺肝素钠与维生素C迅速溶于步骤1中的L-半胱氨酸的溶液中，然后调节溶液pH到5.5-7.5，得混合溶液；
（3）将步骤2中混合溶液通过无菌过滤系统过滤，然后无菌灌装，得依诺肝素钠注射液针剂。
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