CN101627967B - 盐酸氨溴索液体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸氨溴索液体制剂及其制备方法。该方法包括如下步骤：将盐酸氨溴索、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中，混匀得到溶液I，然后将溶液I进行过滤，得到盐酸氨溴索液体制剂。本发明制备方法中没有引入活性炭，避免了使用活性炭后造成将活性炭微粒引入制剂中从而对人体产生伤害的危险，同时还保证了制剂中有效成份的稳定性、成品的安全性(即能有效提高盐酸氨溴索的化学稳定性、降低制剂中微粒含量、提高制剂纯度)。

Description

盐酸氨溴索液体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸氨溴索液体制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索为溴已新在人体内的代谢产物，化学名称为反-4[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇盐酸盐。化学结构式如下所示：分子式：C₁₃H₁₈Br₂N₂O·HCl，分子量：414.57。

盐酸氨溴索是一种新的黏痰溶解药。黏液高分泌是慢性气道炎症性疾病的重要病理生理特征，可加重呼吸道气流阻塞，加速肺功能下降，气道贮留的黏液亦成为细菌生长的良好培养基，导致气道内感染的发生及加重，而感染及后续炎性产物又进一步引起黏液高分泌，从而形成恶性循环，增加疾病的住院率及死亡率。气道黏液的黏弹性主要由其中的黏蛋白所决定，盐酸氨溴索能分解其中的多糖部分，并增加呼吸道粘膜浆液腺体的分泌，减少黏液腺分泌，从而降低痰液黏度，促进黏液排除的作用，对肺泡表面活性物质的合成与分泌，有显著的促进作用，增加支气管纤毛运动，起到显著排痰，改善呼吸状况的作用。

盐酸氨溴索的药理作用机制为：

(1)促进纤毛上皮的再生和纤毛正常功能的恢复，加速黏膜纤毛的运动，从而维护上呼吸道的自净机制，防止有害因素的损伤。

(2)氨溴索通过抑制气道上皮细胞对钠盐的吸收，调节浆液性与粘液性的分泌，增加溶胶层深度，使纤毛活动空间增加，活化纤毛运输系统，廓清呼吸道，使痰液中唾液酸含量减少，降低了痰液粘度，有利于排痰。

(3)刺激肺泡II性细胞合成和分泌肺泡表面活性物质，防止肺泡萎缩和肺不张，协助纤毛区痰液的运送。

(4)氨溴索有协同抗生素的作用，增加抗生素肺组织/血浆浓度比，缩短抗生素治疗的时间。

盐酸氨溴索除作为祛痰药外，在大剂量使用时还具有增加肺表面活性物质生成，抑制超氧化物和过氧化物生成的作用，在临床上广泛用于新生儿呼吸窘迫综合征和急性呼吸窘迫综合征，以及急性肺损伤的治疗。为了适应临床需要，需生产高剂量的盐酸氨溴索针剂。

盐酸氨溴索的水溶液不够稳定，光、热、氧都能够使盐酸氨溴索降解，因此，按常规方法制备高剂量的盐酸氨溴索针剂十分困难。目前盐酸氨溴索针剂的制备工艺中通常采用活性炭工艺去除药液的热原。但是由于活性炭带有电荷，进入液体后分散在注射用水中构成胶体溶液，能透过滤棒及滤膜，从而使制剂污染了新的微粒杂质，这种微粒不能在体内代谢，故可能引发肉芽肿、肺水肿、静脉炎、血栓、组织坏死、过敏、热原、肿瘤样反应等多种反应，存在严重影响输液人群身体健康的潜在危害。所以设计完善的制备工艺对提高产品质量和用药安全性方面有着重要的意义。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种制备盐酸氨溴索液体制剂的方法。

本发明所提供的制备盐酸氨溴索液体制剂的方法，包括如下步骤：将盐酸氨溴索、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中，混匀得到溶液I，然后将溶液I进行过滤，得到盐酸氨溴索液体制剂。

上述过程中，所述盐酸氨溴索、渗透压调节剂和稳定剂的比例可为(15-50)g∶(18-50)g∶(100-300)ml。

上述过程中，所述盐酸氨溴索、渗透压调节剂和稳定剂的比例具体可为15g∶18g∶200ml，30g∶20g∶100ml，50g∶50g∶250ml或20g∶18g∶300ml。

上述过程中，所述将盐酸氨溴索、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中的方法可为先将盐酸氨溴索溶于50-80℃的注射用水中，再向其中加入稳定剂和渗透压调节剂。

上述过程中，在所述得到溶液I后、所述过滤前，可包括先将所述溶液I的pH值调至3.5-3.9的步骤。

所述pH值是用冰醋酸与柠檬酸的混合溶液或磷酸盐缓冲液进行调节的。

上述过程中，在所述过滤前，可包括将所述溶液I的温度降至大于等于40℃小于等于45℃的步骤；此步骤可以在调节溶液I的pH值之前或之后进行。

上述过程中，所述过滤的方法可包括如下步骤：将所述溶液I进行0.22μm孔径过滤，得到滤液a；再将滤液a进行截留分子量为10000道尔顿的超滤，得到滤液b；将滤液b进行0.22μm孔径过滤，得到滤液c；将滤液c进行0.22μm孔径过滤，得到盐酸氨溴索液体制剂。

上述过程中先降温再过滤，实际上是采用冷却除杂精滤法去除药液中的杂质。

上述过程中，可包括将所述盐酸氨溴索液体制剂进行封装的步骤；所述封装在避光、无氧的条件下进行。所述封装的方法具体可为：在避光条件下，先向安瓿中充入氮气置换出瓶内氧气，灌装后再充入氮气，保持灌装过程在无氧的条件下进行。将所述盐酸氨溴索液体制剂封装入2ml/5ml/10ml安瓿。

上述过程中，可包括将所述盐酸氨溴索液体制剂进行灭菌的步骤；所述灭菌的方法是在115℃-121℃的条件下，热压灭菌15-50分钟。

上述过程中，所述稳定剂可为丙二醇或吐温-80。

上述过程中，所述渗透压调节剂可为氯化钠、甘露醇、木糖醇、葡萄糖或山梨醇。

上述过程中，所述液体制剂可为注射剂，具体可为针剂。

上述过程中，所述盐酸氨溴索液体制剂可为每1ml制剂中含有15-50mg盐酸氨溴索的盐酸氨溴索液体制剂。

上述任一所述方法得到的盐酸氨溴索液体制剂也属于本发明的保护范围。

其中，所述盐酸氨溴索液体制剂的组成可为：每毫升盐酸氨溴索液体制剂中含有(15-50)mg盐酸氨溴索、(18-50)mg渗透压调节剂和0.1-0.3ml稳定剂，其余为注射用水。

所述液体制剂具体可为如下制剂：每毫升液体制剂中含有15mg盐酸氨溴索、18mg渗透压调节剂和0.2ml稳定剂，其余为注射用水；或，每毫升液体制剂中含有30mg盐酸氨溴索、20mg渗透压调节剂和0.1ml稳定剂，其余为注射用水；或，每毫升液体制剂中含有50mg盐酸氨溴索、50mg渗透压调节剂和0.25ml稳定剂，其余为注射用水；或，每毫升液体制剂中含有20mg盐酸氨溴索、18mg渗透压调节剂和0.3ml稳定剂，其余为注射用水。

所述液体制剂可为注射剂，具体可为针剂。

本发明的盐酸氨溴索液体制剂的制备方法中，先溶解盐酸氨溴索，再溶解渗透压调节剂，有利于盐酸氨溴索的溶解，克服了盐酸氨溴索略溶于水的缺陷。

本发明制备方法中，加入稳定剂可以使盐酸氨溴索液体制剂耐受高温灭菌，灭菌后的制剂性质稳定，不产生其它降解产物。

本发明制备方法中，将溶解后的溶液pH值调节在3.5～3.9，能够使盐酸氨溴索更加稳定，不降解，能够使经高温灭菌后的产品pH值无变化。

将上述溶液，采用冷却除杂精滤法，先将溶液的温度调节在45℃以下，使盐酸氨溴索中的某些大分子物质或杂质通过温度的降低而析出，使用0.22μm滤器循环过滤，去除析出的大分子物质、药液中存在的细菌和颗粒以及不溶性杂质，使药液中的细菌的残存量大大降低，提高制剂的稳定性。

工艺中采用10000道尔顿分子量的超滤器超滤，去除了内毒素和原料中可能存在的大分子物质，提高溶液的澄清度，进一步降低了灭菌前药液的微生物污染水平，提高了制剂的无菌保证水平，从而降低盐酸氨溴索注射液的不良反应发生率，提高了产品的安全性。采用这样的配滤工艺，减少了杂质的引入，防止细菌的产生，提高了盐酸氨溴索在溶液状态下的稳定性。

整个产品的灌装过程都采取避光的措施，采用二次充氮法，灌装前后向容器内充入高纯度氮气(99.99％)(即保证无氧)，上述灌装过程中的两项措施目的一是防止日光对产品稳定性的影响，二是去除容器内残存的氧，防止产品在贮藏过程中被氧化，从而增加产品的稳定性。

最后的灭菌步骤中，采用的工艺条件是115℃-121℃，热压灭菌15-50分钟，使产品的无菌保证水平达到F0值为10～30，使产品达到无菌保证的要求。

本发明的盐酸氨溴索液体制剂的制备方法，先溶解盐酸氨溴索，再溶解渗透压调节剂，有利于盐酸氨溴索的溶解，克服了盐酸氨溴索略溶于水的缺陷；加入稳定剂可以使盐酸氨溴索液体制剂耐受高温灭菌，灭菌后的制剂性质稳定，避免降解产物的产生；将溶液pH值调节在3.5～3.9，能够使盐酸氨溴索更加稳定，使经高温灭菌后的产品pH值无变化；采用冷却除杂精滤法，能够使盐酸氨溴索中可能存在的大分子物质和杂质在低温时析出从而通过精滤去除，提高制剂的稳定性和安全性。工艺中采用10000道尔顿分子量的超滤器超滤，去除了内毒素和大分子物质，提高溶液的澄清度，降低灭菌前药液的微生物污染水平；灌装过程采取避光措施，采用二次充氮法，灌装前后向容器内充入高纯度氮气(99.99％)保证无氧，防止产品在贮藏过程中被氧化，提高产品在贮藏期的稳定性；采用115℃-121℃、热压灭菌15-50分钟，使产品的无菌保证水平达到F0值为10～30，提高产品的无菌保证水平，提高产品的安全性。本制备方法没有引入活性炭，避免了使用活性炭后造成将活性炭微粒引入制剂中从而对人体产生伤害的危险，同时还保证了制剂中有效成份的稳定性、成品的安全性(即能有效提高盐酸氨溴索的化学稳定性、降低制剂中微粒含量、提高制剂纯度)。实验证明，本发明方法得到的制剂中不溶性微粒、可见异物、有关物质的含量都极低，符合质量标准要求，而且其中的盐酸氨溴索纯度高，稳定性好，批间稳定，质量可靠；另外，本发明方法省去活性炭吸附步骤，工艺简单，便于生产操作和控制，适合大规模生产。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

盐酸氨溴索购自陕西汉江药业股份有限公司，其产品批号是0612003。

盐酸氨溴索标准品购自中国药品生物制品检定所，产品目录号为100599-200502。

加速试验：是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮藏提供必要的资料。供试品有三批，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于1、2、3、6个月取样进行检测。

长期试验：是在接近药物的实际贮藏条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供依据。供试品有三批，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样进行检测。

下述各实施例的配制过程及灌装过程在万级洁净区的局部百级下进行。

实施例1：盐酸氨溴索注射剂的制备，共1000ml。

一、盐酸氨溴索针剂的制备

在无菌操作室中，将15g盐酸氨溴索溶解于80℃的注射用水中，再加入氯化钠18g，搅拌至充分溶解，加入丙二醇200ml，搅拌均匀，得到溶液I。

用10％冰醋酸与柠檬酸的混合溶液调节pH值至3.6。

在无菌操作室中，将上述溶液I温度降低至40℃，将溶液I用0.22μm孔径滤器进行过滤，得到滤液a。

将滤液a用截留分子量为10000道尔顿的超滤器超滤，得到滤液b。

用注射用水将滤液b补足至1000ml，再用0.22μm孔径滤器进行过滤，得到滤液c。

再将滤液c用0.22μm滤器过滤，得到滤液d。

对滤液d进行如下指标检验：盐酸氨溴索含量、药液PH值、色泽、可见异物、不溶性微粒，有关物质；检验合格，将滤液d在避光环境下封装于2ml/5ml/10ml安瓿中(封装前、后向安瓿中充入高纯氮气)，再经115℃热压灭菌30分钟，即得到盐酸氨溴索针剂。

由上述方法制得的针剂中盐酸氨溴索的含量约为15mg盐酸氨溴索/ml针剂，将“15mg盐酸氨溴索/ml针剂”作为标示量，在下述检测中使用。

二、盐酸氨溴索针剂的检测

取按照步骤一所述方法制备的、不同批次的、保存不同时间的盐酸氨溴索针剂进行检测。

1、检测盐酸氨溴索的含量

检测加速实验和长期实验中，不同时间点的针剂中的盐酸氨溴索含量，均按照如下方法进行。

精密量取针剂，向其中加入流动相[以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二铵0.132g，加水约850ml溶解后，用10％磷酸调PH＝7.0，加水稀释至1000ml)∶乙腈＝40∶60]稀释至每1ml含盐酸氨溴索0.03mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；另取盐酸氨溴索标准品，用上述流动相稀释成每1ml含盐酸氨溴索0.03mg的溶液作为对照液。

按下述步骤进行检测：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二氢铵0.132g，加水约850ml溶解后，用10％磷酸调PH＝7.0，加水稀释至1000ml)∶乙腈＝40∶60为流动相；检测波长为246nm，进样量20μl，流速1.0ml/min，主成份峰的保留时间为4.5-5.5min。

分别取上述供试液和对照液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算盐酸氨溴索的含量，计算公式如下：

盐酸氨溴索含量百分比＝盐酸氨溴索浓度/标示量×100％

标示量为实验一中的“15mg盐酸氨溴索/ml针剂”。

实验设3次重复，检测结果如表1-1和表1-2所示，结果表明：

盐酸氨溴索在加速实验和长期实验中不同时间点的针剂中的浓度几乎相同，盐酸氨溴索含量均在97％以上，符合要求。

表明本发明的针剂中盐酸氨溴索含量稳定，没有降解。

2、检测盐酸氨溴索注射剂中的“有关物质”的含量

“有关物质”的定义：针剂中除盐酸氨溴索以外的其它物质。

检测方法：取针剂，向其中加流动相[流动相组成为：磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二铵0.132g，加水约850ml溶解后，用10％磷酸调PH＝7.0，加水稀释至1000ml)-乙腈(40∶60)]，混匀，得到的溶液中盐酸氨溴索的浓度为0.15mg/ml，作为供试溶液。

进行色谱检测，色谱条件为：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二氢铵0.132g，加水约850ml溶解后，用10％磷酸调PH＝7.0，加水稀释至1000ml)-乙腈(40∶60)为流动相；检测波长为246nm，进样量20μl，流速1.0ml/min，主成份峰的保留时间为3～8min。

取上述供试溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的3倍(即24分钟内的所有色谱图)，供试品溶液色谱图中杂质峰面积为总峰面积减去主峰面积(总峰面积中不包括保留时间0.35min以前的色谱峰)。按照标准，各杂质峰峰面积的和不得大于总峰面积的1.0％。

“有关物质”的计算方法：

实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表1-1和表1-2所示。结果表明，本发明制得的盐酸氨溴索针剂中的“有关物质含量”均小于0.5％，符合低于1.0％的要求。

3、检测盐酸氨溴索注射剂中的“不溶性微粒”的含量

“不溶性微粒”是指注射剂中的颗粒状杂质。

检测方法：采用光阻法测定。取5ml针剂作为供试液，用水将取样杯外壁洗净，将5ml供试液置于取样杯中，超声处理(80～120W)30秒脱气或静置适当时间脱气后，将取样杯置于取样器上，开启搅拌或手动缓缓转动，使溶液均匀(避免气泡产生)，然后进行检测。

实验设3次重复，第一次数据不计，取后续测定结果的平均值，计算每个取样杯所含的微粒数；检测结果如表1-1和表1-2所示。结果表明，本发明制得的盐酸氨溴索针剂中的“不溶性微粒”的含量符合标准要求。标准要求为：每1ml中含粒径大于10μm小于25μm的微粒不得超过25粒，每1ml中含粒径大于25μm小于50μm的微粒不得过3粒。

4、检测盐酸氨溴索针剂中的“可见异物”的含量

“可见异物”是指针剂中目视可以观测到的、粒径大于50μm的不溶性物质。

检测方法：采用灯检法检查，取装有本发明针剂的瓶，擦净外壁，轻轻旋转和翻转瓶，使瓶中的药液中存在的可见异物悬浮(注意不使药液产生气泡)，将瓶置于灯检仪黑色背景下，在2000～3000lx光照强度下轻轻翻转，目检视。

实验设3次重复，检测结果如表1-1和表1-2所示。结果表明，本发明制得的盐酸氨溴索针剂中未检出可见异物。

综上分析各指标表明，本发明得到的盐酸氨溴索针剂中能引起不良反应的大分子等物质含量非常低。

表1-1盐酸氨溴索针剂加速试验结果

表1-2盐酸氨溴索针剂长期试验结果

实施例2：盐酸氨溴索针剂的制备，共1000ml。

配制过程及灌装过程在万级洁净区的局部百级下进行。

一、盐酸氨溴索注射剂的制备

在无菌操作室中，将30g盐酸氨溴索溶解于50℃的注射用水中，再加入甘露醇20g，搅拌至充分溶解，加入丙二醇100ml，搅拌均匀，得到溶液。

用10％冰醋酸与柠檬酸的混合溶液调节PH值至3.8。

在无菌操作室中，将上述溶液I温度降低至45℃，然后将溶液I用0.22μm孔径滤器进行过滤，得到滤液a。

将滤液a用截留分子量为10000道尔顿的超滤器超滤，得到滤液b。

用注射用水将滤液b补足至1000ml，再用0.22μm孔径滤器进行过滤，得到滤液c。

再将滤液c用0.22μm孔径滤器过滤，得到滤液d。

对滤液d进行如下指标检验：盐酸氨溴索含量、药液PH值、色泽、可见异物、不溶性微粒，有关物质；检验合格，将滤液d在避光环境下封装于2ml/5ml/10ml安瓿中(封装前、后向安瓿中充入高纯氮气)，再经115℃热压灭菌40分钟，即得到盐酸氨溴索针剂。

由上述方法制得的针剂中盐酸氨溴索的含量为30mg盐酸氨溴索/ml针剂。

二、盐酸氨溴索针剂的检测

取按照步骤一所述方法制备的、不同批次的、保存不同时间的盐酸氨溴索针剂进行检测。

1、检测盐酸氨溴索的含量

检测加速实验和长期实验中，不同时间点的针剂中的盐酸氨溴索含量，均按照实施例1中所述方法进行。标示量为“30mg盐酸氨溴索/ml针剂”。

试验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表2-1、2-2所示。结果表明：

盐酸氨溴索在加速实验和长期实验中不同时间点的针剂中的浓度几乎相同，盐酸氨溴索含量如表2-1、2-2所示，均在98％以上，符合要求。

表明本发明的针剂中盐酸氨溴索含量稳定，没有降解。

2、检测盐酸氨溴索针剂中“有关物质”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表2-1、2-2所示。结果表明，本发明制得的盐酸氨溴索针剂中的“有关物质含量”均小于0.5％，符合低于1.0％的要求。

3、检测盐酸氨溴索针剂中的“不溶性微粒”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

实验设3次重复，检测结果如表2-1、2-2所示。结果表明，本发明制得的盐酸氨溴索针剂中的“不溶性微粒”含量少，符合要求。

4、检测盐酸氨溴索针剂中“可见异物”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

实验设3次重复，检测结果如表2-1、2-2所示。结果表明，本发明制得的盐酸氨溴索针剂中未检出可见异物。

综上分析各指标表明，本发明得到的盐酸氨溴索针剂中能引起不良反应的大分子等物质非常低。

表2-1盐酸氨溴索注射剂加速试验结果

表2-2盐酸氨溴索注射剂长期试验结果

实施例3：盐酸氨溴索针剂的制备，共1000ml。

配制过程及灌装过程在万级洁净区的局部百级下进行。

一、盐酸氨溴索针剂的制备

在无菌操作室中，将50g盐酸氨溴索溶解于60℃的注射用水中，再加入木糖醇50g，搅拌至充分溶解，加入吐温-80 250ml，搅拌均匀，得到溶液I。

用10％磷酸盐缓冲液调节PH值至3.7。

在无菌操作室中，将上述溶液I温度降低至42℃，然后将溶液I用0.22μm孔径滤器进行过滤，得到滤液a。

将滤液a用截留分子量为10000道尔顿的超滤器超滤，得到滤液b。

用注射用水将滤液b补足至1000ml，再用0.22μm孔径滤器进行过滤，得到滤液c。

再将滤液c用0.22μm孔径滤器过滤，得到滤液d。

对滤液d进行如下指标检验：盐酸氨溴索含量、药液PH值、色泽、可见异物、不溶性微粒，有关物质；检验合格，将滤液d在避光环境下封装于2ml/5ml/10ml安瓿中(封装前、后向安瓿中充入高纯氮气)，再经121℃热压灭菌15分钟，即得到盐酸氨溴索针剂。

由上述方法制得的针剂中盐酸氨溴索的含量为50mg盐酸氨溴索/ml针剂。

二、盐酸氨溴索针剂的检测

取按照步骤一所述方法制备的、不同批次的、保存不同时间的盐酸氨溴索针剂进行检测。

1、检测盐酸氨溴索的含量

检测加速实验和长期实验中，不同时间点的针剂中的盐酸氨溴索含量，均按照实施例1中所述方法进行。标示量为“50mg盐酸氨溴索/ml针剂”。

实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表3-1、3-2所示。结果表明，

盐酸氨溴索在加速实验和长期实验中不同时间点的针剂中的浓度几乎相同，盐酸氨溴索含量如表3-1、3-2所示，均在98％以上，符合要求。

表明本发明的针剂中盐酸氨溴索含量稳定，没有降解。

2、检测盐酸氨溴索针剂中“有关物质”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表3-1、3-2所示。结果表明，本发明制得的盐酸氨溴索针剂中的“有关物质含量”均小于0.5％，符合低于1.0％的要求。

3、检测盐酸氨溴索针剂中的“不溶性微粒”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

实验设3次重复，第一次数据不计，取后续测定结果的平均值，计算每个取样杯所含的微粒数；检测结果如表3-1、3-2所示。结果表明，本发明制得的盐酸氨溴索针剂中的“不溶性微粒”的含量符合标准要求。

4、检测盐酸氨溴索针剂中“可见异物”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

实验设3次重复，检测结果如表3-1、3-2所示。结果表明，本发明制得的盐酸氨溴索针剂中未检出可见异物。

综上分析各指标表明，本发明得到的盐酸氨溴索针剂中能引起不良反应的大分子等物质非常低。

表3-1盐酸氨溴索注射剂加速试验结果

表3-2盐酸氨溴索注射剂长期试验结果

实施例4、盐酸氨溴索针剂的制备，共1000ml。

配制过程及灌装过程在万级洁净区的局部百级下进行。

一、盐酸氨溴索注射剂的制备

在无菌操作室中，将20g盐酸氨溴索溶解于70℃的注射用水中，再加入氯化钠18g，搅拌至充分溶解，加入丙二醇300ml，搅拌均匀，得到溶液I。

用10％磷酸盐缓冲液调节PH值至3.6。

在无菌操作室中，将上述溶液I温度降低至40℃，然后将溶液I用0.22μm孔径滤器进行过滤，得到滤液a。

将滤液a用截留分子量为10000道尔顿的超滤器超滤，得到滤液b。

用注射用水将滤液b补足至1000ml，再用0.22μm孔径滤器进行过滤，得到滤液c。

再将滤液c用0.22μm孔径滤器过滤，得到滤液d。

对滤液d进行如下指标检验：盐酸氨溴索含量、药液PH值、色泽、可见异物、不溶性微粒，有关物质；检验合格，将滤液d在避光环境下封装于2ml/5ml/10ml安瓿中(封装前、后向安瓿中充入高纯氮气)，再经121℃热压灭菌20分钟，即得到盐酸氨溴索针剂。

由上述方法制得的针剂中盐酸氨溴索的含量为20mg盐酸氨溴索/ml针剂。

二、盐酸氨溴索针剂的检测

取按照步骤一所述方法制备的、不同批次的、保存不同时间的盐酸氨溴索针剂进行检测。

1、检测盐酸氨溴索的含量

检测加速实验和长期实验中，不同时间点的针剂中的盐酸氨溴索含量，均按照如实施例1中所述方法进行。标示量为“20mg盐酸氨溴索/ml针剂”。

实验设3次重复，检测结果如表4-1、4-2所示，结果表明，酸氨溴索在加速实验和长期实验中不同时间点的针剂中的浓度几乎相同，盐酸氨溴索含量如表4-1、4-2所示，均在98％以上，符合要求。

表明本发明的针剂中盐酸氨溴索含量稳定，没有降解。

2、检测盐酸氨溴索针剂中“有关物质”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

实验设2次重复，结果取平均数。检测结果如表4-1、4-2所示。结果表明，本发明制得的盐酸氨溴索针剂中的“有关物质含量”均小于0.5％，符合低于1.0％的要求。

3、检测盐酸氨溴索针剂中的“不溶性微粒”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

实验设3次重复，第一次数据不计，取后续测定结果的平均值，计算每个取样杯所含的微粒数；检测结果如表4-1、4-2所示。结果表明，本发明制得的盐酸氨溴索针剂中的“不溶性微粒”的含量符合标准要求。

4、检测盐酸氨溴索针剂中“可见异物”的含量

方法：与实施例1中所述一致。

实验设3次重复，检测结果如表4-1、4-2所示。结果表明，本发明制得的盐酸氨溴索针剂中未检出可见异物。

综上分析各指标表明，本发明得到的盐酸氨溴索针剂中能引起不良反应的大分子等物质非常低。

表4-1盐酸氨溴索注射剂加速试验结果

表4-2盐酸氨溴索注射剂长期试验结果

Claims (4)

1.一种制备盐酸氨溴索液体制剂的方法，包括如下步骤：将盐酸氨溴索、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中，混匀得到溶液I，然后将溶液I进行过滤，得到盐酸氨溴索液体制剂；

所述将盐酸氨溴索、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中的方法为：将盐酸氨溴索溶于50℃-80℃的注射用水中，再向其中加入所述稳定剂和所述渗透压调节剂；

所述方法中，在所述得到溶液I后、所述过滤前，包括先将所述溶液I的pH值调至3.5-3.9的步骤；所述pH值是用冰醋酸与柠檬酸的混合溶液或用磷酸盐缓冲液进行调节的；

所述过滤的方法包括如下步骤：将所述溶液I进行0.22μm孔径过滤，得到滤液a；再将滤液a进行截留分子量为10000道尔顿的超滤，得到滤液b；将滤液b进行0.22μm孔径过滤，得到滤液c；将滤液c进行0.22μm孔径过滤，得到盐酸氨溴索液体制剂；

所述盐酸氨溴索、渗透压调节剂和稳定剂的比例为(15-50)g∶(18-50)g∶(100-300)ml；

所述方法中，在所述过滤前，包括将所述溶液I的温度降至大于等于40℃小于等于45℃的步骤；

所述稳定剂为丙二醇或吐温-80。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇、木糖醇、葡萄糖或山梨醇。

3.由权利要求1或2所述方法得到的盐酸氨溴索液体制剂。

4.根据权利要求3所述的液体制剂，其特征在于：所述盐酸氨溴索液体制剂的组成为：每毫升盐酸氨溴索液体制剂中含有(15-50)mg盐酸氨溴索、(18-50)mg渗透压调节剂和(0.1-0.3)ml稳定剂，其余为注射用水。