BR112014018576B1

BR112014018576B1 - inserto de matriz porosa compressível, método para produzir o mesmo, conjunto de peças, seringa farmacêutica e método para pré-carregar uma seringa

Info

Publication number: BR112014018576B1
Application number: BR112014018576-0A
Authority: BR
Inventors: Bruce Roser
Original assignee: Stablepharma Limited
Priority date: 2012-01-27
Filing date: 2013-01-28
Publication date: 2020-11-10
Also published as: BR112014018576A8; GB201201426D0; ZA201406703B; JP2015506243A; AP3655A; US10821210B2; CA2896377A1; AU2013213448A1; CN104363889A; EP2806854A1; AU2013213448B2; AU2013213448A9; JP5976843B2; IN2014MN01411A; CA2896377C; GB2498774A; EP2806854B1; AP2014007896A0; CN104363889B; MX2014009081A

Abstract

INJEÇÕES APERFEIÇOADAS. Trata-se de uma seringa que contém uma matriz porosa compressível, matriz porosa compressível esta que tem nela um produto farmacêutico em um vidro solúvel. São também apresentados métodos para produzir e usar a seringa em insertos de matriz porosa compressível para inserção em um cilindro da seringa.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001]A invenção refere-se a métodos para a injeção parenteral de medicamentos, em particular a uma seringa hipodérmica, tipicamente usada na administração de medicamentos, na qual as drogas ou vacinas são estabilizadas em uma matriz porosa contida no corpo da seringa.

ANTECEDENTES

[002]A seringa tem uma longa história. Um tipo de seringa com um corpo e um êmbolo esteve em uso nos tempos da Roma antiga. Entretanto, as substâncias farmacêuticas só foram rotineiramente injetadas com uso da agulha e da seringa hipodérmicas desde a sua a sua invenção por volta de 160 anos atrás. Surpreendentemente a aparência e o desenho básico da seringa se alteraram pouco em mais de um século e meio desde então. Uma série de refinamentos levou à seringa descartável padrão altamente eficaz de hoje, a qual ainda funciona da mesma maneira que o dispositivo original. Dezesseis bilhões de seringas são usados anualmente. A popularidade duradoura indica uma “adequação à finalidade” impressiva. Entretanto, na verdade existem sérias desvantagens que são apenas toleradas porque nenhuma solução eficaz para elas ainda não foi concebida.

[003]A primeira desvantagem é que a seringa padrão conforme fornecida deve ser manualmente enchida no momento da injeção como uma dose precisamente aspirada do produto farmacêutico. Isto é usualmente feito a partir de um pequeno frasco fornecido separadamente que contém a droga em solução. Além do custo e do inconveniente de fornecer o frasco pequeno, o processo leva às vezes à aspiração de uma dose incorreta ou até mesmo de drogas incorretas serem introduzidas a partir do frasco pequeno incorreto e injetadas.

[004]Uma seringa que foi fornecida pré-enchida com a dose correta já nela seria uma alternativa mais barata e mais segura. Várias tentativas foram feitas para desenvolver e popularizar tais seringas pré-enchidas (W096/40077.WO99/27983), mas seringas pré-enchidas sofrem também de sérias desvantagens. Em primeiro lugar, embora uma seringa vazia possa ser armazenada indefinidamente à temperatura ambiente, quando pré-enchida com mais drogas lábeis ela precisa de armazenamento refrigerado. Uma vez que as seringas de plástico padrão são ligeiramente permeáveis ao vapor de água, elas não podem ser usadas para armazenar drogas dissolvidas na água, exceto por um curto tempo. Caso contrário, a droga pode ser danificada por concentração excessiva e a correção da dose se toma incerta. Alternativamente, as seringas de vidro, que são impermeáveis ao vapor de água, podem ser usadas, mas elas representam um custo adicional de injeções e também constituem um perigo agudo. Seringas de vidro quebrado podem ferir tanto o paciente quanto o trabalhador da saúde.

[005]Em segundo lugar, embora a necessidade de refrigerar as drogas mais instáveis possa ser melhorada secando-se a droga (usualmente em conjunto com agentes estabilizadores) os resultados são menos do que perfeitos. As drogas que são secadas por congelamento em ampolas ainda são refrigeradas para armazenamento prolongado e ainda precisam ser aspiradas para dentro da seringa depois da re-hidratação. Pode ser usada uma alternativa, a de secar soluções de droga no interior da seringa propriamente dita. Para a capacidade de utilização eficaz, a droga seca deve estar sob uma forma finamente dividida de modo a se dissolver imediatamente com a re-hidratação. Esta forma seca pode ser obtida ou por secagem por congelamento (WO99/27983) ou por secagem com espuma a vácuo (W096/40077). Estes são processos difíceis e dispendiosos. As drogas secadas por congelamento desta maneira são usualmente mantidas refrigeradas para estabilidade ótima. Entretanto uma secagem com espuma a vácuo cuidadosamente formulada e processada pode proporcionar um produto passível de armazenamento à temperatura ambiente, seguro e adequado. Entretanto, há uma grande variabilidade no grau de formação de espuma com muitas seringas deixando de formar espuma de todo. As formidáveis dificuldades de fabricação para a obtenção de uma secagem bem sucedida dentro da seringa que contém o produto farmacêutico sob forma líquida e os custos elevados tem sufocado a realização do processo. Outra desvantagem técnica é que os produtos secos deste tipo ainda exigem vários minutos para redissolverem-se completamente e não são adequados como formulações imediatamente injetáveis.

[006]Este problema é particularmente agudo na indústria das vacinas, uma vez que praticamente todas as vacinas são instáveis em algum grau e é necessário mantê-las em armazenamento refrigerado. Esta “cadeia fria”, que deve estender-se por todo o percurso da fábrica a depósitos provinciais não é segura e frequentemente se danifica. Em 2008, dezessete bilhões de dólares em vacinas foram administrados em todo o mundo. Entre 2006 e 2015 espera-se que o custo de graduação da cobertura e distribuição de novas vacinas em todo o mundo se eleve para 78 bilhões de dólares (OMS, UNICEF, Banco Mundial, O estado das vacinas e imunização no mundo, 3o. ed. Genebra, Organização Mundial da Saúde (2009)). A Organização Mundial da Saúde (OMS) assinala que isto não será possível com o uso de formatos de vacina padrão (“Revolucionando Imunizações”) Jodar L, Aguado T., Lloyd J. e Lambert P-H. Genetic Engineering News fev. 15 (1998)). O custo da cadeia fia para a indústria das vacinas e para organizações de saúde não governamentais que realizam campanhas de imunização é enorme. A OMS estimou que apenas o custo de manutenção da cadeia fria é de mais de 200 milhões de dólares anualmente. Alem disto, as campanhas de imunização podem atingir apenas os que vivem próximo da última conexão da cadeia fria. Por causa das rupturas no armazenamento à temperatura correta, entre 50% e 70% de todas as vacinas são danificados (PATH, Prevenção de Congelamento Acidental na Cadeia Fria: uma Introdução ao Congelamento da Cadeia Fria e Algumas Opções para Reduzi-lo (2003)). Um requisito muito importante de qualquer novo processo para estabilizar e distribuir vacinas é determinado pelo custo muito grande dos esforços de vacinação em âmbito mundial. As tecnologias dispendiosas descritas acima não são de uso prático na maior parte das áreas.

[007]As campanhas de vacinação exigem equipe médica treinada para assegurar que a dose seja corretamente injetada e não mostre sinais óbvios de deterioração. A necessidade de reconstituir frascos pequenos de algumas vacinas, tais como contra sarampo, febre amarela e BCG, no campo é também uma preocupação séria. Mediante a re-hidratação, estas vacinas se tornam instáveis novamente e não podem ser armazenadas. Elas devem ser injetadas prontamente após a reconstituição, o que frequentemente não é possível em campanhas de vacinação em massa. A reconstituição deve ser feita precisamente para assegurar a dosagem correta e ela também introduz uma fonte potencial de contaminação que tem levado a desastres clínicos.

[008]É frequentemente necessário ministrar mais de uma vacina em uma seção e, se vacinas multivalentes não estiverem disponíveis devido à incompatibilidade química de alguns dos componentes, podem ser necessárias duas ou mais injeções. A OMS tem realçado estes problemas encorajando ativamente a pesquisa sobre a próxima geração de vacinas multivalentes estáveis que são apresentadas em injeções únicas e não tem necessidade de refrigeração (J. Lloyd Technology Giees para distribuição de vacinas no século XXI, Organização Mundial da Saúde Genebra (2000) em colaboração com o Departamento de Vacinas e Substâncias Biológicas UNICEF, Lloyd J. e Aguado M. T. Dispositivos de Injeção de Monodose Pré-Enchidos: Um padrão de segurança para novas vacinas ou uma revolução na distribuição de imunizações? Publicação da OMS, maio (1998). Aguado M. T., Jodar L, Lloyd J., Lambert P. H. questões de Política Geral: vacinas sólidas injetáveis: um papel na imunização futura?” Publicação da OMS N°. A59781).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009]Para resolver os problemas descritos acima, esta invenção propõe uma seringa farmacêutica convencional que compreende um material farmacêutico estabilizado em um vidro seco solúvel que reveste as superfícies dos vazios em uma matriz porosa compressível que é localizada dentro do corpo da seringa entre o êmbolo e o encaixe de agulha.

[010]Ao se introduzir a água na seringa, o vidro solúvel se dissolve rapidamente para liberar o material farmacêutico para dentro da água para injeção. A compressão da matriz porosa no final do curso de injeção assegura a distribuição da dose completa da vacina.

[011]Por conseguinte, a seringa da presente invenção é adequada para ministrar um produto farmacêutico portado por líquido a um paciente. A seringa contém um produto farmacêutico estabilizado em um vidro que é solúvel em um líquido transportador (água, solução salina, por exemplo) e que está em uma matriz porosa compressível localizada no corpo da seringa, de modo que o vidro se dissolve no líquido transportador, liberando assim o produto farmacêutico para dentro do líquido transportador a ser ministrado ao paciente.

[012]Uma ampla faixa de moléculas bioativas pode ser estabilizada por secagem em vidros solúveis, particularmente vidros de açúcar (ver US4891319, GB2187191, US 5955448, por exemplo). Estas substâncias ativas estabilizadas, secas, não são afetadas por temperaturas elevadas ou de congelamento. O mecanismo subjacente à estabilização marcante de moléculas por determinados açúcares é a capacidade de secar soluções para passar por transformação vítrea e não por cristalização. A trealose de dissacarídeo forma prontamente vidros estáveis (Gren JL. & Angeel CA. Relações de fase de vitrificação em soluções aquosas de sacarídeo e anomalia da trealose J. Phys. Chem. 93 2880-28882 (1989)) e tem propriedades de estabilização excelentes.

[013]Uma das vantagens da presente invenção e que a matriz porosa compressível que tem o vidro que contém o produto farmacêutico nela pode ser seca fora da seringa e em seguida inserida na seringa durante a etapa de fabricação sob uma forma que pode ser fabricada de maneira fácil e barata e armazenada à temperatura ambiente sem deterioração e poder ser usada imediatamente sem qualquer estabilização. A secagem pode ser obtida por secagem a ar que é uma maneira adequada e de baixo custo de secar o vidro que contém o produto farmacêutico.

[014]A apresentação de formulações de dose estáveis, prontas para injetar que são relativamente baratas e empacotadas na seringa propriamente dita reduz consideravelmente os custos uma vez que os custos de armazenamento e distribuição adicionais para outros equipamentos são economizados. Esta é uma vantagem específica com formulações de vários componentes que contêm mais de um ingrediente ativo, tais como vacinas multivalentes. As dificuldades com compatibilidade química com vários componentes são reduzidas uma vez que eles são armazenados sob uma forma estável, seca. Também é evitada a necessidade de prover vários frascos que contêm os diversos ingredientes ativos.

[015]A invenção é também definida nas declarações anexas da invenção e nas reivindicações.

[016]Em um primeiro aspecto, a invenção provê uma seringa que compreende um produto farmacêutico em um vidro solúvel, na qual o vidro solúvel está em uma matriz porosa compressível. Sob um segundo aspecto, a invenção provê um inserto de matriz porosa compressível que compreende um produto farmacêutico em um vidro solúvel, inserto este que é adequado para inserção no corpo de uma seringa.

[017]Com relação ao primeiro aspecto, a invenção provê uma seringa farmacêutica que compreende um corpo da seringa e que tem uma matriz porosa compressível no corpo da seringa na qual a matriz porosa compressível tem nela um produto farmacêutico em um vidro solúvel.

[018]Com relação ao segundo aspecto, a invenção provê um inserto de matriz porosa compressível que é o corpo de uma matriz porosa compressível que tem nele um produto farmacêutico em um vidro solúvel, inserto este que é adequado para inserção no corpo de uma seringa para distribuição do produto farmacêutico a um sujeito.

[019]Recursos preferidos ou opcionais da invenção não serão apresentados. Estes podem ser aplicados de maneira única ou em combinação com qualquer aspecto ou desenvolvimento da invenção aqui descrita, a menos que o contexto exija o contrário.

[020]O termo seringa refere-se a uma seringa farmacêutica, que é uma seringa adequada para distribuição de um produto farmacêutico para um sujeito, particularmente a distribuição parenteral de um produto farmacêutico a um sujeito (sujeito pode ser também aqui referido como paciente). O termo seringa aqui utilizado abrange qualquer dispositivo de injeção farmacêutico, como, por exemplo, um dispositivo usado para inoculações em massa. Uma seringa compreende tipicamente um corpo, que é um compartimento para reter ou receber um líquido para injeção e um êmbolo para atuar o descarregamento do líquido do corpo para distribuição do líquido para um sujeito. O êmbolo pode ser encaixado em uma extremidade do corpo, enquanto a outra extremidade do corpo tem uma saída conectada, ou conectável, a uma agulha (uma agulha hipodérmica, por exemplo) ou a uma tubulação ou outro aparelho médico. Um êmbolo de seringa tem tipicamente um elemento de vedação em uma extremidade, que se encaixa apertadamente no corpo de seringa de modo a formar uma vedação impermeável. O elemento de vedação é também aqui referido como vedação. Em uso, o aperto do êmbolo para dentro do corpo impele o fluido (ar e/ou líquido) o fluido do corpo para fora da saída da extremidade de agulha da seringa, ao passo que a retirada para fora do êmbolo introduz o fluido no corpo, através da extremidade de agulha da seringa. A introdução de fluido em uma seringa pode ser referida como aspiração. A retirada de fluido para fora da seringa pode ser referida como expulsão ou descarregamento ou, no contexto da distribuição de fluido a um paciente, injeção.

[021]Antes que a seringa da presente invenção seja usada para distribuição de produto farmacêutico para um sujeito, ela está em um estado de armazenamento. A seringa em seu estado de armazenamento pode ter o êmbolo pelo menos parcialmente no corpo, ou êmbolo pode estar fora do corpo. O êmbolo pode ser acondicionado separadamente do corpo. Em seu estado de armazenamento, a extremidade de agulha da seringa pode ser conectada ou presa a uma agulha, ou a agulha pode ser fornecida separadamente, e neste caso não há agulha conectada ou presa à extremidade de agulha da seringa. A seringa em seu estado de armazenamento pode conter a matriz porosa compressível no interior do corpo, e/ou a matriz pode ser presa à vedação do êmbolo. A seringa em seu estado de armazenamento é tipicamente armazenada no ar e tem ar no corpo. No estado de armazenamento não há fluido transportador no corpo da seringa. A seringa pode ser apresentada em seu estado de armazenamento em um acondicionamento empacotado estéril e/ou a vácuo.

[022]A porosidade é fração de vazios em um material. Se a porosidade de um material é cp, então a sua densidade, p, está relacionada com cp em ψ= (OQ - z?) / PQ, onde pQ é a densidade livre de poros. A porosidade pode ser expressa como um valor entre 0-1 ou como uma porcentagem entre 0-100%, onde a porcentagem indica a fração de vazio no material. Matrizes porosas adequadas para uso na presente invenção podem ter porosidades de até cerca de 70%, de até cerca de 80%, de até cerca de 85%, de até cerca de 90%, de até cerca de 95% ou de até cerca de 98%. Matrizes porosas adequadas para uso na presente invenção podem ter porosidades de pelo menos cerca de 50%, de pelo menos cerca de 60%, de pelo menos cerca de 70%, de pelo menos cerca de 80%, de pelo menos cerca de 90% ou de pelo menos cerca de 95%. Matrizes porosas adequadas para uso na invenção podem ter porosidade de cerca de 40-95%, de cerca de 50-95%, de cerca de 60- 95%, cerca de 70-95% ou de cerca 80-95%.

[023]As matrizes porosas da presente invenção têm de preferência um tamanho de porto de entre cerca de 1 micron e cerca de 2 mm, entre cerca de 10 micron e cerca de 1 mm ou de entre cerca 10 micron e cerca de 1 mm, ou entre cerca de 10 micron e cerca de 100 micron. O tamanho de poro refere-se ao diâmetro de poro médio.

[024]A área de superfície específica de uma matriz porosa como uma espuma é quantidade de área de superfície dentro de um dado volume ou massa de espuma. As matrizes porosas para uso da presente invenção proporcionam um área de superfície grande na qual uma solução de material formador de vidro pode ser seca de modo a se obter uma matriz com um vidro nela. As matrizes porosas da invenção têm de preferência uma área de superfície específica elevada. As matrizes porosas da invenção têm de preferência uma área de superfície específica de cerca de 0,1-100 m2/g, cerca de 1-20 m2/g, cerca de 5-20 m2/g, cerca de 10-20 m2/g, cerca de 10-50m2/g, cerca de 10-500 m2/g, cerca de 50-500 m2/g, pelo menos cerca de 0,1 m2/g, pelo menos cerca de 1 m2/g, pelo menos cerca de 10 m2/ g ou cerca de 10 m2/g ou cerca de 20 m2/g.

[025]Um material compressível aceita redução no volume por pressão aplicada de modo a se formar um compacto. Um material ou produto compressível pode ser também denominado de material ou produto conformável. A compressibilidade no contexto da presente invenção pode ser medida e/ou expressa como a razão do volume não comprimido original para o volume do compacto comprimido. Uma matriz compressível para uso na presente invenção pode ter uma compressibilidade de cerca de 5:1 ou mais, o que significa que o seu volume no estado não comprimido é cerca de 5 vezes ou mais o seu volume no estado comprimido. Uma matriz compressível para uso na presente invenção pode ter uma compressibilidade de cerca de 2:1 ou mais, de cerca de 3:1 ou mais, de cerca de 4:1 ou mais, de cerca de 5:1 ou mais, de cerca de 10:1 ou mais, de cerca de 20:1 ou mais ou de cerca de 50:1 ou mais.

[026]Uma matrizes porosas compressível pode ser um corpo de espuma sólido, que é um corpo que compreende cavidades ou células de gás em um corpo sólido. A espuma é de preferência uma espuma de célula aberta, isto é, uma espuma na qual alguns ou a maioria das cavidades ou células de gás se conectam umas com as outras e com o lado externo do corpo de espuma. As cavidades ou células de uma matriz porosa podem ser também referidas como vazios. Espumas preferidas são espumas de celulose, espumas de melamina e espumas de poliéter reticulado hidrofílicas. A matriz porosa pode ser formada a partir de celulose, polietileno, polipropileno, poliéster, poliuretano de poliéter, poliuretano, acetato de polivinila, resina de formaldeido de melamina ou esponja natural.

[027]A matriz porosa compressível é de preferência insolúvel, ou seja, a matriz porosa compressível é insolúvel em um líquido transportador (água, solução salina, por exemplo), especificamente, é insolúvel no líquido transportador que será usado para distribuir o produto farmacêutico para o sujeito. De preferência, a matriz porosa compressível é insolúvel na água.

[028]Uma matriz porosa compressível pode se apresentar sob a forma de um bloco, um cilindro ou um prisma, opcionalmente um bloco cilindro ou prisma alongado, que podem ter um corte transversal circular ou não circular (retangular, por exemplo). Uma matriz sob a forma de um bloco alongado pode ser inserido ou contido em um corpo da seringa de modo que o bloco alongado se desloque em seu comprimento ao longo do eixo geométrico longitudinal do corpo de seringa. Uma matriz porosa compressível pode ser também referida como estrutura de sustentação porosa compressível.

[029]Um vidro é um sólido não cristalino. Em particular, um vidro é um sólido duro, é um sólido não cristalino duro, quebradiço. Vidros são sólidos amorfos, o que significa que sua estrutura é destituída da regularidade dos sólidos cristalinos. Os vidros podem ser definidos como sólidos não cristalinos que apresentam uma transição no comportamento (a transição vítrea) com a temperatura. O termo “vidro” refere-se aqui a qualquer material vítreo ou substância vítrea, isto é, qualquer sólido não cristalino ou amorfo. Em particular, o termo vidro refere-se aqui a vidro orgânico e refere-se a qualquer sólido formado a partir de um material formador de vidro orgânico. Um vidro adequado para uso na presente invenção é um vidro solúvel.

[030]Os materiais formadores de vidro incluem aminoácidos, açúcares, álcoois de açúcar, carboidratos, derivados e polióis de carboidratos (que incluem polióis de carboidrato e não carboidrato) conforme aqui descrito. O material formador de vidro pode ser qualquer açúcar formador de vidro não reativo, tal como trealose, rafinose ou sacarose ou misturas de açúcares ou qualquer outro formador de vidro de carboidrato. Materiais formadores de vidro são também aqui referido como estabilizadores, excipientes de estabilização, ou preservativos, uma vez que um produto farmacêutico pode ser armazenado no vidro formado a partir do material formador de vidro sem perdas substanciais de atividade por desnaturação, agregação ou outros mecanismos.

[031]Um vidro pode ser produzido preparando-se uma solução de um material formador de vidro em um solvente, solução esta que pode ser referida como solução preservativa ou solução estabilizadora. Por exemplo, uma solução que compreende cerca de 5-50% w/v, cerca de 10-30% w/v ou cerca de 10-50% w/v de material formador de vidro ou uma solução que compreende cerca de 5%, cerca de 7,5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45% ou cerca de 50% w/v de material formador de vidro. O material formador de vidro pode ser a trealose. O vidro para uso na presente invenção é preparado pela secagem de uma solução de material formador de vidro, como, por exemplo, por secagem com ar. O material formador de vidro na solução formadora de vidro se vitrifica mediante a secagem. Em particular, o vidro da presente invenção pode ser preparado preparando-se uma solução de 10-30% w/v de trealose e pela secagem da solução, de preferência com secagem com ar. Na preparação de vidros para uso em modalidades da invenção, um produto farmacêutico é também incluído na solução formadora de vidro. Com a secagem da solução formadora de vidro, o produto farmacêutico é estabilizado no vidro. Tal vidro pode ser referido como vidro que contém produto farmacêutico.

[032]Uma matriz porosa compressível pode ter nela um vidro que compreende um produto farmacêutico. Uma matriz porosa proporciona uma área de superfície grande na qual uma solução formadora de vidro pode ser secada. A superfície da matriz compreende as superfícies externas da matriz e as superfícies internas que são formadas pelas cavidades, células ou vazios formadoras de poros ou pela matriz. Com a secagem, a solução formadora de vidro forma um vidro na matriz porosa; neste contexto, um vidro na matriz porosa é um vidro sobre pelo menos algumas das superfícies internas da matriz, isto é, as superfícies formadas pelas cavidades, células ou vazios formadores de poros da matriz. As superfícies internas da matriz são assim revestidas com vidro. A matriz pode ser referida como revestida com vidro ou impregnada com vidro.

[033]O produto farmacêutico no vidro é de preferência estabilizado no vidro. Tal produto farmacêutico pode ser aqui denominado de produto farmacêutico estabilizado em vidro, produto farmacêutico estabilizado ou produto farmacêutico estável em um vidro. 0 termo estável ou estabilizado refere-se a uma substância, tal como um produto farmacêutico, que retém essencialmente sua estabilidade e integridade física e químicas quando do armazenamento. Em particular, uma substância estável ou estabilizada é um produto farmacêutico (tal como uma proteína terapêutica ou uma vacina) que retém sua atividade, como, por exemplo, sua atividade biológica ou terapêutica mediante armazenamento. Diversas técnicas analíticas para medir a estabilidade das proteínas são conhecidas e são examinadas em Jones, A., Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90 (1993). A estabilidade e/ou a atividade podem ser medidas após o armazenamento a uma temperatura selecionada por um período de tempo selecionado. A atividade biológica ou terapêutica pode ser medida, por exemplo, como atividade enzimática, atividade de ligação (ligação de um anticorpo com seu antígeno, por exemplo) ou capacidade de omitir um resultado ou resposta específica (in vitroou in vivo).

[034]O produto farmacêutico estável ou estabilizado da invenção pode ser o produto que retém pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70&, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% de atividade após armazenamento por um período de até 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias ou até 2, 4, 8 ou 12 semanas ou até 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 ou 38 meses a uma temperatura de entre 10- 60°C, 10-50°C, 10-40°C, 20-50 °C, 20-40°C ou a cerca de 18°C, 20°C, 25°C, 37°C, 45°C, 50°C, 60°C ou 70°C. Por exemplo, o produto farmacêutico estável ou estabilizado da invenção pode ser que retenha pelo menos cerca de 80% de atividade após o armazenamento por 2, 4, 8 ou 12 semanas a 37°C, ou pode ser um que retenha pelo menos cerca de 80% de atividade após o armazenamento por cerca de 2, 4, 8 ou 12 semanas a 45°C. A atividade percentual refere-se à atividade do produto farmacêutico após armazenamento como uma porcentagem da atividade do mesmo produto farmacêutico em forma fresca (não armazenada).

[035]O termo “solúvel” refere-se a uma substância que é capaz de ser dissolvida em ou como se em um fluido. O termo solúvel pode referir-se a uma substância, tal como um vidro, que é solúvel em um solvente como a água e/ou um solvente aquoso tal como solução salina fisiológica. No contexto da presente invenção, tal solvente pode ser denominado de líquido transportador, o termo solúvel pode referir-se a uma substância, tal como um vidro, que é solúvel em um óleo e ou solvente orgânico. No contexto da presente invenção, o vidro solúvel é de preferência solúvel na água.

[036]lnversamente, o termo insolúvel referir-se a uma substância que não é dissolvida em um fluido. O termo insolúvel pode referir-se a uma matriz porosa compressível que é insolúvel em um solvente tal como a água e ou um solvente aquoso tal como uma solução salina fisiológica. No contexto da presente invenção, tal solvente pode ser denominado de líquido transportador. O termo insolúvel pode referir-se a uma matriz porosa compressível que é insolúvel em óleo e/ou em um solvente orgânico. No contexto da presente invenção, uma matriz porosa compressível é de preferência insolúvel na água.

[037]De preferência, um vidro solúvel é um vidro solúvel seco. O termo “seco” refere-se a um vidro que tem um teor de umidade residual de cerca de 0,1- 10% w/w, 0,1-5% w/w, cerca de 0,1-2,5% w/w, cerca de 0,1-1% w/w, cerca de 0,05- 1% w/w, cerca de 0,05-15 w/w, cerca de 0,1% w/w, cerca de 0,5% w/w, cerca de 1% w/w, cerca de 2,5% w/w, cerca de 5% w/w ou cerca de 10% w/w.

[038]O termo “produto farmacêutico” refere-se a qualquer material farmacêutico, agente farmacêutico ou produto farmacêutico que inclui agentes terapêuticos, drogas, agentes profiláticos tais como vacinas. O produto farmacêutico pode ser qualquer substância bioativa. Os produtos farmacêuticos incluem vacinas, drogas antiinflamatórias, analgésicos, drogas anti-artríticas, anti-espasmódicos, antidepressivos, anti-psicóticos, tranqüilizantes, drogas anti-ansiedade, antagonistas narcóticos, agentes antiparksonianos, agentes agonistas colinérgicos, drogas quimoterapêuticas, agentes imunodepressivos, agentes antivirais, agentes antimacrobianos, supressores de apetite, anticolinérgicos, anti-eméticos, anti- histamínicos, agentes anti-enxaqueca, vasodilatadores coronarianos, cerebrais ou periféricos, agentes hormonais, contraceptives, agentes antitrombóticos, diuréticos, agentes anti-hipertensivos, drogas cardiovasculares opióides e semelhantes.

[039]Os produtos farmacêuticos podem ser qualquer tipo de substância. Tais substâncias incluem, mas não se limitam a, composições subcelulares, células, bactérias, vírus e moléculas que incluem, mas não se limitam a, lipídios, substâncias orgânicas, proteínas e peptídeos (sintéticos e naturais), substâncias miméticas de peptídeo, hormônios (peptídeo, esteróides e corticosteróide, polímeros de aminoácido D L, olissacarídeos, polissacarídeos, nucleotídeos, oligonucleotídio e acidonucléicos, inclusive DNA e RNA, híbridos de acidonucléico de proteína, pequenas moléculas e agentes análogos fisiologicamente ativos deles. Além disto, os modificadores podem ser derivados de fontes naturais ou fabricados por meios recombinados ou sintéticos e incluem agentes análogos agonistas e agentes homólogos.

[040]Os produtos farmacêuticos podem ser substâncias que são profilaticamente ativas. Em particular, tais substâncias incluem imunogenes tais como vacinas. Vacinas adequadas incluem, mas não se limitam a, vírus vivos e atenuados, vetores de nucleotídeo que codificam antigenes, bactérias vivas e atenuadas, antigenes, antigenes mais auxiliares e haptênio acoplados a transportadores. Particularmente preferidas são vacinas eficazes contra difteria, tétano, coqueluche, botulismo, cólera, Dengue, Hepatite A, B, C e E, hemophílos influenzab, vírus da herpes, helicobacterium pylori, influenza, encefalite japonesa meningococci A, B e C, sarampo, caxumba, vírus de papiloma, poliopneumococci, rubéola, rotavirus, vírus de siπcicial, Shiglla, tuberculose, febre amarela e combinações deles. O componente antigênico das vacinas pode ser também produzido por técnicas de biologia molecular para produção de peptídeos recombinantes ou proteínas de fusão que contêm uma ou mais de uma proteína derivada de um patógeno. Por exemplo, foi mostrado que as proteínas de fusão que contém um antígeno e a sub-unidade B da toxina de cólera induzem uma resposta de imunidade ao antígeno. Sanchez et alii (1989) Proc. Nat/ A cad Sei USA 86:481- 485. Vacinas são particularmente adequadas para incorporação à composição de dosagem única. Elas são estáveis indefinidamente em condições ambientais e podem ser redissolvidas em diluente estéril imediatamente antes da inoculação. De preferência, a composição imunogênica contém uma proporção de uma auxiliar suficiente para aperfeiçoar a resposta de imunidade ao imunogene. Auxiliares adequados incluem, mas não se limitam a, sais de alumínio, fosfato de cálcio, misturas de esqualênio (SFA-1), peptídeo de muramila, derivados da saponina, microbactéria e preparações de parede, monofosforilipídeo A, derivados do ácido micólico, agentes tensoativos de copolímeros de bloco não iônico, Quil A, sub- unidade B da toxina da cólera, polifosfazeno e derivados e complexos imunoestimulantes (ISCOMs), tais como os descritos por Takahashi et alii (1990) Nature344:873-875. Para uso veterinário e para produção de anticorpos em animais, os componentes antigênicos do auxiliar de Freund podem ser usados. Como ocorre com todas as composições imunogênicas as proporções imunologicamente eficazes dos imunogenes devem ser determinadas empiricamente. Fatores a serem considerados incluem a capacidade de imunização, quer ou não o imunogene seja combinado com ou preso a um auxiliar ou proteína transportadora de outro transportador, rota de administração e o número de dosagens imunizantes a serem administradas. Tais fatores são conhecidos na técnica da vacinação e está bem dentro da perícia de imunologistas para fazer tais determinações sem experimentação indevida. Vários produtos farmacêuticos podem ser incluídos na seringa ou inserto da presente invenção. Assim, a seringa ou inserto pode conter duas ou mais vacinas diferentes, como, por exemplo, 2, 3, 4 ou 5 vacinas diferentes.

[041]O inserto de matriz porosa compressível da invenção é um corpo de matriz porosa compressível que tem nele um vidro que contém um produto farmacêutico, que é adequado para inserção no corpo de uma seringa. A seringa da presente invenção tem tal matriz porosa compressível pré-inserida no corpo. A matriz porosa compressível pode apresentar-se sob forma de um bloco, um cilindro ou um prima, opcionalmente um bloco, cilindro ou prisma alongado, que pode ter um corte transversal circular ou não circular (retangular, processador).

[042]A matriz porosa compressível pode compreender uma substância colorida. A substância colorida pode ser uma substância injetável inerte, não tóxica que está presente na matriz além do produto farmacêutico. Alternativamente, o produto farmacêutico propriamente dito pode ser uma substância colorida. A substância colorida pode estar presente sob as superfícies externas da matriz, ou, adicional ou alternativamente, sobre as superfícies internas da matriz. A substância colorida dá uma cor à matriz quando o corpo da seringa contém um líquido transportador, cor esta que é reduzida após o aperto do êmbolo no corpo da seringa de modo a descarregar o líquido transportador da seringa. Durante o uso da seringa, quando o líquido transportador que compreende o produto farmacêutico é forçado para fora da saída da extremidade de agulha da seringa, pelo menos alguma parte da substância colorida flui para longe da matriz, reduzindo-se assim a cor da matriz. A redução na cor da matriz está assim associada à distribuição bem sucedida do produto farmacêutico. O usuário de uma seringa que contém a matriz é capaz de determinar se o produto farmacêutico foi distribuído para o sujeito.

[043]A presente invenção provê também métodos para produzir as seringas e insertos da invenção, assim como métodos de utilização e os usos das seringas e insectos na distribuição de um produto farmacêutico para um sujeito.

[044]A presente invenção provê um método para produzir uma seringa farmacêutica ou um inserto de matriz porosa compressível. O método compreende entrar em contato com uma matriz porosa compressível com uma solução de material formador de vidro que contém um produto farmacêutico. A solução de material formador de vidro que contém o produto farmacêutico pode entrar nas células da matriz por ação capilar e revestir assim as superfícies internas da matriz (as superfícies formadas pelas células). Entrar em contato com a matriz com a solução formadora de vidro pode compreender mergulhar a matriz parcial ou completamente na solução ou pulverizar a matriz com a solução formadora de vidro. A matriz é em seguida secada, de preferência secada com ar, de modo que a solução formadora de vidro na matriz seja secada de modo a formar um vidro que compreende o produto farmacêutico. O método pode compreender também tratar a matriz com agente bloqueador antes de estabelecer contato dela com a solução formadora de vidro. Alternativa ou adicionalmente, o método pode compreender também tratar a matriz com um surfactante.

[045]A presente invenção provê também um método para pré-carregar uma seringa com um produto farmacêutico, que compreende inserir o inserto de matriz porosa compressível da invenção no corpo de uma seringa. Qualquer seringa convencional pode ser usada e assim pré-carregada com o produto farmacêutico. A proporção de produto farmacêutico presente no vidro no inserto de matriz porosa compressível corresponde a uma dose fixa ou predeterminada desse produto farmacêutico.

[046]A invenção provê também um método para preparar um produto farmacêutico para administração ou distribuição (injeção, por exemplo) para um sujeito. Neste método, o inserto de matriz porosa compressível da invenção é inserido no corpo de uma seringa conforme descrito acima e em seguida um líquido transportador é forçado através da matriz porosa compressível de modo que o produto farmacêutico se torne dissolvido ou disperso no líquido transportador antes da distribuição para o paciente. Neste método, após a inserção do inserto no corpo da seringa, um líquido transportador (água, solução salina, por exemplo) é introduzido na seringa. O líquido transportador pode entrar então na matriz por ação capilar, fazendo com que o vidro na matriz se dissolva. O produto farmacêutico torna-se assim dissolvido, suspenso ou disperso no líquido transportador. Quando o líquido transportador é em seguida forçado para fora da seringa pelo aperto do êmbolo, a matriz é comprimida, forçando-se assim o líquido transportador para fora da matriz, de modo que o produto farmacêutico no qual é dissolvido ou suspenso seja forçado para fora da seringa.

[047]A invenção provê também um método para usar uma seringa ou inserto da invenção para distribuir ou administrar um produto farmacêutico a um sujeito (isto é, um paciente). O método pode compreender o método para preparar o produto farmacêutico para administração ou distribuição para um sujeito conforme descrito acima, e em seguida distribuir um produto farmacêutico ao paciente pelo processo de injeção normal de apertar o êmbolo da seringa, que comprime a matriz porosa de modo a expulsar o produto farmacêutico para dentro do líquido injetado e, portanto, para dentro do paciente.

[048]A invenção provê também um conjunto de peças, que compreende um inserto de matriz porosa compressível da invenção, um corpo da seringa e um êmbolo de seringa. O inserto é solúvel para inserção no corpo da seringa. O conjunto pode compreender também um líquido transportador, líquido transportador este que é um solvente aquoso ou um solvente orgânico. Em uso, o líquido transportador atua como um solvente para dissolver o líquido, de modo que o produto farmacêutico no vidro se tome dissolvido, suspenso ou disperso no líquido transportador. O conjunto pode compreender também uma agulha para conexão com a extremidade de agulha do corpo da seringa.

[049]O líquido transportador é um líquido para transportar o produto farmacêutico para distribuição a um sujeito. O líquido transportador atua como um solvente para o vidro no qual o produto farmacêutico está contido. O líquido transportador pode ser um solvente aquoso (um líquido aquoso) ou um solvente orgânico (um líquido orgânico). Líquidos transportadores preferidos são a água (especificamente água estéril para injeção ou água bacteriostática para injeção) e solução salina (especificamente salina fisiológica).

[050]A presente invenção provê também uma seringa farmacêutica ou inserto de matriz porosa compressível, conforme aqui descrita, na qual o inserto é fixado na vedação de um êmbolo de seringa. O inserto pode ser fixado na vedação por qualquer dispositivo, como, por exemplo por uma cola ou uma fixação. O êmbolo de seringa que sustenta o inserto é adequado para uso com um corpo de seringa de modo a se obter uma seringa acionável.

[051]Um exemplo da invenção, e de resultados experimentais subjacentes à presente invenção, serão descritos por referências aos desenhos anexos.

[052]A Figura 1 mostra a seringa aperfeiçoada fornecida com o produto farmacêutico seco em uma matriz porosa no corpo.

[053]A Figura 2 é um corte transversal transversal que mostra a matriz porosa re-hidratada e sua relação com as paredes do corpo.

[054]A Figura 3 mostra o enchimento da seringa com água estéril ou solução salina e a re-hidratação da vacina para injeção.

[055]A Figura 4 mostra a injeção do produto farmacêutico tornado solúvel e sua expulsão da matriz porosa por compressão.

[056]A Figura 5 mostra os resultados do exemplo experimental 3.

[057]As Figuras 6A e 6B mostram os resultados do exemplo experimental 5.

[058]As Figuras 7A e 7B mostram os resultados do exemplo experimental 6.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FIGURAS

[059]Figura 1a: Corte transversal axial através de uma seringa que contém a matriz porosa pré-carregada. A seringa é mostrada na configuração como se estivesse em armazenamento. O corpo da seringa 1 tem uma extremidade aberta 2 através da qual é inserida um êmbolo 3 com um elemento de vedação 4 anexado que faz uma vedação impermeável com o corpo que aloja a matriz porosa seca 5 que contém o produto estabilizado em vidro. A matriz porosa é localizada no interior do corpo entre o elemento de vedação e a extremidade de agulha com sua agulha hipodérmica 6 anexada. A linha tracejada 7 é a localização do corte transversal transversal da Figura 1b.

[060]Figura 1b: Corte transversal transversal de uma configuração da matriz porosa depois de ter sido re-hidratada em suas dimensões originais, mostrando-se o corpo circular da seringa 8 que contém uma esponja porosa de corte transversal retangular 9 que faz contato com a superfície interna do corpo apenas nos cantos que têm um espaço conformado como segmento de círculo em cada um dos lados que permite a passagem livre de qualquer ar retido durante a purga da seringa. Os cortes transversais axiais das figuras 1a, 2, 3 e 4 são feitos na localização da linha tracejada 10.

[061]Figura 2: Corte transversal axial através de uma seringa que contém a matriz porosa 9 re-hidratada depois que a agulha 6 é inserida em um frasco pequeno de água estéril para injeção 11, pela retirada do êmbolo 12, que re-hidrata a matriz porosa 9 com a água aspirada 13 e dissolve a vacina estabilizada em vidro.

[062]Figura 3: Corte transversal axial através de uma seringa que contém a matriz porosa na posição de inserção, depois que o ar tenha sido expulso através da agulha pronto para injeção.

[063]Figura 4: Corte transversal axial através de uma seringa que contém a matriz porosa no ponto de injeção quando a agulha é inserida no local subcutâneo, intramuscular ou intravenoso 14. Pelo aperto do êmbolo completamente na extremidade de agulha, a matriz porosa é comprimida 15 de modo a expulsar a dose completa para dentro do local de injeção 16.

[064]Figura 5: O hidróxido de alumínio foi seco em 7,5% w/v, 15% w/v e 30% w/v de solução tampão de trealose e recuperado até trinta dias após armazenamento a 55°C. A recuperação foi medida por sedimentação em colunas. A 15% w/v, a concentração de trealose e acima deste auxiliar é recuperada completamente intacta.

[065]Figura 6a: O HepB seco recuperado mostra estabilidade de longo prazo após armazenamento a diversas temperaturas por seis meses. A maior parte da vacina é recuperada sob forma intacta, exceto a 70°C. O controle é a vacina fresca (não armazenada).

[066]Figura 6b: Resposta de anticorpos de grupos de 5 camundongos dadas três doses diferentes de vacina contra hepatite B ou fresca ou estabilizada em trealose com armazenamento em 55°C por dois meses. Todas as respostas são equivalentes a vacinas frescas dentro da variabilidade do ensaio.

[067]Figura 7A: Recuperação de vacina contra tétano auxiliada após secagem numa solução tampão de trealose e armazenamento por mais de oito meses. Embora a vacina não estabilizada perdesse alguma atividade durante a secagem e toda atividade quando do armazenamento, a vacina estabilizada foi recuperada intacta. A recuperação da vacina intacta foi determinada por ensaio imune.

[068]Figura 7B: Níveis de anticorpos medidos em três grupos de 10 camundongos a 4,8 ou 12 semanas após injeção ou com vacina fresca (não armazenamento) ou com formulações secas diferentes de solução tampão de trealose (trehl e treh2) armazenadas a 37° antes da injeção. A resposta de imunidade dos camundongos a ambas as preparações secas foi equivalente à vacina fresca dentro da variabilidade do ensaio.

[069]Obviamente, variações podem ser feitas no formato descrito sem se abandonar a substância da invenção. Por exemplo, o produto pode ser uma droga de vacina ou qualquer material biológico que estaria normalmente sujeito a deterioração se armazenado em solução líquida ou suspensão. Isto inclui produtos tais como hormônios, proteína, e vacinas virais e material genético. Material formador de vidro pode ser quaisquer açúcares formadores de vidro não reativos tais como trealose, rafinose ou sacarose ou misturas de açúcares ou qualquer outro formador de vidro de carboidrato; também aminoácidos formadores de vidro tais como glutamato de monossódio (MSG), aspartato de monossódio (MAS) ou uma mistura de MSG/MSA ou outros vidro estabilizadores solúveis ou misturas dos elementos acima podem ser usados, e a seringa pode ser uma seringa padrão ou uma seringa autodesabilitadora ou outro dispositivo de distribuição de líquido ou um dispositivo para inoculações em massa. Em uma modalidade alternativa, o líquido transportador pode ser uma emulsão do tipo de óleo em água ou água em óleo e sendo assim o produto ativo pode tornar-se associado à fase aquosa da emulsão à medida que a fase aquosa dissolve o vidro. Em outra alternativa, um solvente em óleo pode ser usado em conjunto com um produto farmacêutico hidrofóbico estabilizado em vidro solúvel em óleo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[070]A presente invenção é um aperfeiçoamento nas seringas tipicamente usadas para dar injeções parenterais de agentes farmacêuticos. Ela incorpora o material farmacêutico estabilizado pela secagem dele em uma solução de excipiente estabilizador, como, por exemplo, a trealose, de modo a se formar um vidro em uma matriz porosa tridimensional e compressível que é então localizada dentro do corpo de uma seringa de plástico convencional entre o êmbolo e o encaixe de agulha. Esta seringa pode ser então armazenada por períodos prolongados a temperaturas ambientes e está pronta para uso imediato mediante a introdução da água para injeção, a ação capilar introduz o líquido solvente na matriz porosa e o vidro solúvel nela se dissolve rapidamente de modo a liberar o produto farmacêutico para dentro do líquido para injeção. Uma vantagem significativa da presente invenção é que ela não usa alojamentos adicionais e é projetada para ser fabricada com alteração mínima nos processos de fabricação existentes. Em uso, ela também não exige alterações da técnica de injeção padrão e não exige treinamento. Ela é, portanto, de custo mínimo.

[071]Em uma realização preferida da presente invenção, o material farmacêutico é secado em uma matriz porosa compressível em uma ampla faixa de tamanhos possíveis e é em seguida introduzida no corpo de uma seringa apropriadamente dimensionada, seringa esta que tem tipicamente um volume interno maior que o da matriz. Assim, mesmo um volume grande de matriz porosa pode ser acomodado na seringa e consequentemente um volume grande de produto ativo secado nela.

[072]Por exemplo, uma matriz porosa compressível sob a forma de um bloco retangular que mede 6 mm x 6 mm x 10 mm em seu estado não comprimido, e que tem um vidro que compreende um produto farmacêutico nele, pode ser introduzida no corpo de uma seringa de 2ml (uma seringa que tem um volume dispensa máximo de 2ml). Neste exemplo, a matriz porosa compressível em seu estado não comprimido ocupa 18% do volume do corpo da seringa (o volume interno nominal da seringa). A matriz porosa compressível em seu estado não comprimido pode ocupar pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, cerca de 10-90%, cerca de 20-90%, cerca de 30-90%, cerca de 40-90%, cerca de 50-90%, cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% do volume do corpo da seringa no qual será inserida para uso. Seringas típicas para uso na presente invenção terão volumes de entre cerca de 1-10 ml, e, portanto, blocos de matriz porosa compressível típicos para uso na presente invenção podem ter volumes de entre cerca de 0,1-9 ml (100-9000 ml3) dependendo de qual tamanho de seringa que eles serão inseridos uso. O volume de uma seringa refere-se ao volume do corpo da seringa, isto é, o volume interno do compartimento cilíndrico na seringa que retém um líquido para injeção (assim, por exemplo, uma “seringa de 2mT tem um volume de corpo de 2ml). A matriz porosa compressível pode ser inclinada na direção do seu estado ao comprimido (expandido), o que significa que, durante o aperto do êmbolo de seringa é necessário de modo a forçar a matriz porosa para dentro da forma comprimida.

[073]Além das seringas de plástico descartáveis padrão, podem ser usados diversos outros injetores. Estes incluem, sem restrição, seringas de vidro, seringas autodesabilitadoras, seringas de agulha retrátil e outros dispositivos de injeção. Tais dispositivos podem ter um compartimento para reter um líquido para injeção que compreende um inserto de matriz porosa compressível da invenção. A matriz porosa compressível da invenção pode ser adequada para inserção no compartimento de retenção de líquido de tal dispositivo. Assim, a presente invenção provê um método para armazenar e/ou transportar um produto farmacêutico estabilizado em um vidro que é solúvel em um líquido transportador em que o produto farmacêutico é armazenado em uma estrutura de sustentação porosa compressível em uma passagem para o fluxo para o líquido de modo que o agente possa ser administrado pela aspiração do líquido transportador para dentro dos espaços ou poros da estrutura de sustentação e em seguida fazendo-se com que o líquido seja expelido através da passagem e daí até o paciente à medida que a estrutura de sustentação porosa é comprimida.

[074]Muitas drogas e vacinas altamente multivalentes podem ser facilmente estabilizadas na seringa com um requisito mínimo de concentração prévia. Um procedimento de injeção normal é usado no qual o praticante insere a agulha em um pequeno frasco de água estéril ou solução salina e retira o volume necessário de líquido e o introduz na seringa e em seguida injeta o produto ativo no paciente. Este é o procedimento atualmente usado e é familiar aos trabalhadores em cuidado com saúde, reduzindo-se assim a necessidade de treinamento adicional e as possibilidades de erro. Na verdade, uma vez que a dose apropriada já está na seringa conforme fornecida, qualquer erro no volume de líquido aspirado (desde que seja suficiente para dissolver o produto farmacêutico) não altera a dose distribuída ao paciente.

[075]Em outra modalidade inédita da presente invenção, a matriz porosa que contém o produto farmacêutico é facilmente comprimida após a re-hidratação. A aspiração da água inicia a dissolução do vidro solúvel que contém o produto farmacêutico à medida que o líquido permeia a matriz porosa por capilaridade. Para injeção, o êmbolo de seringa é apertado, de preferência completamente apertado, fazendo com que a compressão da matriz porosa, que expele assim o líquido contido nela, de preferência todo, ou essencialmente todo, o líquido contido nela, e a dose completa do produto farmacêutico seja distribuído ao paciente. O processo de injeção pode ser também executado para se ativar a etapa de desabilitação de uma seringa autodesabilitadora, o que a torna incapaz de reutilização.

[076]Uma matriz porosa compressível que compreende um produto farmacêutico é um inserto de matriz porosa compressível adequado para inserção no corpo de uma seringa para uso na distribuição do produto farmacêutico. Em uso, a matriz porosa compressível é comprimida pela ação de apertar o êmbolo de seringa, isto é, a ação de impelir o êmbolo de seringa na direção da extremidade de agulha do corpo de seringa. Em uso, o êmbolo de seringa introduz um volume de solvente ou líquido transportador (água estéril, solução salina, por exemplo) no corpo da seringa pela ação de levantar o êmbolo, isto é a ação de impelir o êmbolo de seringa na direção da extremidade aberta do corpo da seringa (para longe da extremidade de agulha do corpo da seringa). O solvente re-hidrata a matriz porosa. O solvente é introduzido na matriz porosa e dissolve o vidro no qual o produto farmacêutico está contido, de modo que o produto farmacêutico se torne dissolvido ou suspenso no líquido transportador. O êmbolo é em seguida apertado para distribuir o produto farmacêutico a um sujeito, este aperto do êmbolo comprime a matriz porosa para dentro do seu estado de compressão.

[077]A compressibilidade da matriz porosa é vantajosa porque a ação de comprimir a matriz porosa força o produto farmacêutico para fora da matriz porosa, onde tenderia a ser mantido no líquido transportador pela capilaridade da matriz porosa. A ação de comprimir a matriz porosa força o produto farmacêutico para fora da seringa para distribuição ao sujeito. De preferência, em uso, a ação de apertar o êmbolo de seringa é capaz de forçar para fora da seringa (isto é, descarregamento ou expulsão do corpo da seringa) pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99% ou substancialmente 100% do produto farmacêutico, isto é, o produto farmacêutico que estava no vidro.

[078]Verificamos que algumas matrizes porosas, embora hidrofílicas, absorvem água lentamente. Este problema pode ser superado e a ingestão de água consideravelmente acelerada pela adição de pequenas quantidades de um surfactante biocompatível inerte à solução formadora de vidro antes do carregamento da matriz com o produto farmacêutico na solução estabilizadora e da secagem. Quando tal seringa finalmente venha a ser usada, o surfactante secado na matriz facilita a absorção de solvente e a rápida re-hidratação do produto vitrificado. O uso de surfactante da mesma maneira pode até mesmo tornar determinadas espumas hidrofóbicas adequadas como matrizes para produtos solúveis em água. Exemplos de agentes tensoativos incluem, sem limitação, óleos de rícino de polioxila, polisorbatos e outros agentes injetáveis aprovados pelas autoridades reguladoras.

[079]Em alguns casos, contudo, a recuperação do produto pode ser reduzida pela ligação físico-química da substância com as superfícies da matriz porosa. Isto pode ser superado pelo tratamento prévio da matriz porosa com um agente bloqueador, opcionalmente seguido por lavagem, de modo a se remover o agente bloqueador excessivo e a re-secagem. Exemplos de agentes bloqueadores incluem, sem limitação, proteínas como caseínas ou albuminas de soro, agentes tensoativos tais como detergentes de polissorbato Tween 20 ou Tween 80 ou polímeros tais como pirrolidona ou álcoois de polivinila.

[080]Na fabricação da presente invenção, o produto farmacêutico é misturado, ou dissolvido ou em suspensão, com uma solução preservativa. Ele é absorvido por capilaridade à matriz porosa e em seguida secado por qualquer processo simples tal como secagem com ar, secagem a vácuo, secagem por congelamento, etc. De preferência ele é secado fora da seringa, de preferência, a solução preservativa (solução formadora de vidro) é secada por secagem com ar de modo a se formar um vidro (isto é, um sólido não cristalino). A secagem com ar é adequada, barata e pode ser feita a qualquer temperatura ambiente a cerca de 15°C, a cerca de 20°C ou mais, a cerca de 15°C ou mais, a cerca de 30°C ou mais, a cerca de 40°C ou mais, a cerca de 50°C ou mais, a cerca de 60°C ou mais, a cerca de 70°C ou mais, a cerca de 10°C até cerca de 70°C, a cerca de 10°C até cerca de 60°C, a cerca de 10°C até cerca de 50°C, a cerca de 20°C até cerca de 70°C, a cerca de 20°C até cerca de 60°C, a cerca de 20°C até cerca de 50°C, a cerca de 20°C até cerca de 40°C, a cerca de 15°C até cerca 45°C, a cerca de 20°C até 40°C ou a cerca de 18°C até 25°C. A secagem com ar pode ser feita a uma pressão atmosférica (aproximadamente a 100kPa). A solução preservativa pode ser secada por secagem com ar de um dia para o outro ou dentro de um período de cerca de 1, 2, 4, 8, 16 ou 24 horas ou mais. Uma umidade relativa baixa pode ser usada durante a secagem, por exemplo de entre cerca de 0-20% ou 2-10%. A formação de vidro pode ser opcionalmente facilitada pelo uso de uma solução purgada de quaisquer sólidos menos solúveis por filtragem ou por fervura. A secagem de uma solução preservativa em uma matriz porosa fora da seringa é conveniente e de baixo custo, em comparação com métodos de secagem de uma solução preservativa enquanto está no interior do corpo da seringa. Isto é pelo menos parcialmente porque a secagem de uma solução preservativa em uma matriz porosa fora do corpo da seringa pode ser feita por secagem com ar, e não por secagem a vácuo ou secagem por congelamento.

[081]Na presente invenção, o produto farmacêutico é incluído na solução formadora de vidro antes da secagem e é estabilizado no vidro resultante. Métodos para estabilizar produtos tais como produtos farmacêuticos (inclusive agentes terapêuticos biológicos) são conhecidos e são descritos, por exemplo, nos documentos US 4 892 319, GB2187191, US5955448, W096/40077 e WO211/098837. Na presente invenção, o vidro que contém o produto farmacêutico estabilizado pode formar uma camada sobre as superfícies dos vazios ou células na matriz porosa compressível. A delgacidade relativa desta camada significa que o vidro que contém o produto farmacêutico seca muito rapidamente e completamente e sem seguida se dissolve de maneira relativamente rápida quando do contato com um solvente que pode ser introduzido no corpo de uma seringa para injeção (água estéril ou solução salina, por exemplo).

[082]Exemplos de preservativos incluem, sem limitação, trealose, rafinose ou sacarose e isômeros estruturais delas ou misturas destes ou qualquer outro formador de vidro de carboidrato, aminoácidos formadores de vidro tais como glutamato de monossódio (MSG), aspartato de monossódio (MSA) ou uma mistura de MSG/MSA ou outros vidros estabilizadores solúveis podem ser também usados. O processo de fabricação exige um equipamento adicional mínimo ao usado atualmente. Uma vez que o volume de cada uma das matrizes porosas usadas com qualquer produto específico é o mesmo, elas podem ser carregadas com a dose correta do produto por distribuição precisa a cada inserto de matriz seco quando a dose é distribuída uniformemente por ação capilar.

[083]Alternativamente, uma vez que a capilaridade de cada inserto de matriz porosa fabricado precisamente da mesma batelada é essencialmente a mesma, cada inserto aspirará naturalmente o mesmo volume de droga do grosso da solução. Para produtos farmacêuticos nos quais a dose não é excessivamente crítica, isto pode prover um método simples e barato para dosar as seringas com dose padrão de produto farmacêutico. O aperfeiçoamento é feito simplesmente inserindo-se a matriz porosa seca em uma seringa padrão, tal como uma seringa de plástico descartável, de modo que os custos sejam pouco afetados, tornando estes produtos estáveis aperfeiçoados competitivamente apreçados com os existentes.

[084]A natureza do inserto de matriz porosa usado na seringa não é restrita e alternativas podem ser óbvias para os versados na técnica. Verificou-se que uma espuma ou esponja porosa de célula aberta é ideal mais um tecido urdido ou de feltro flexível no qual o produto ativo é secado em vidro e que é em seguida dobrado ou amassado no corpo da seringa pode funcionar também. De fato, qualquer matriz porosa compressível, seja fabricada por espumação ou por filas urdidas ou de feltro é adequada. A matriz porosa deve ser de alta categoria, esterilizável, adequada para alojar substâncias injetáveis parenteralmente e que não seja derramamento de partículas ou fibras nem contenha substâncias químicas passíveis de extração. A matriz porosa deve ser insolúvel. A matriz, que é comprimida de encontro à abertura da agulha pelo êmbolo, não deve obstruir a abertura. Na prática, matrizes apropriadas com boa estrutura celular aberta são ainda completamente porosas quando comprimidas e não sofrem do problema para os produtos farmacêuticos solúveis em água usuais, um recurso preferido é que a matriz porosa seja de natureza hidrofílico, de modo a absorver prontamente a solução de produto farmacêutico por capilaridade e de modo a redissolvê-la para injeção. Materiais exemplares na fabricação da matriz porosa incluem, sem limitação, materiais dotados de espuma de célula aberta, tais como espumas de celulose ou melamina, materiais de feltro tais como tecidos dotados de feltro por agulha travados com fibra de poliéster ou urdidos, tais como seda, algodão ou tecidos hidrofílicos sintéticos que são suficientemente macios para serem dobrados, amassados ou comprimidos para inserção no corpo da seringa. Matrizes preferidas são espuma de celulose, espuma de poliuretano e espuma de melamina.

[085]Em uma modalidade preferida da invenção, refinamento simples da matriz porosa tornam a seringa mais fácil de usar. Após a aspiração da água, permanece um volume de ar na seringa que estava presente antes da aspiração e ele deve ser removido por ventilação antes da injeção. É também importante evitar que se force o ar através do inserto de matriz porosa, deslocando-se assim o líquido quando se ventila o ar antes da injeção. Para se preservar a simplicidade e a familiaridade de uso, o ar deve ser ventilado pela manobra usual de expelir o ar mantendo-se a seringa em sentido vertical com a agulha na parte mais superior e impelindo-se o ar para fora através da agulha apertando-se o êmbolo até que a seringa contenha líquido apenas. De preferência, portanto, a matriz porosa compressível é conformada e/ou dimensionada para proporcionar uma folga para passagem de ar através ou em volta da matriz quando a matriz é inserida no corpo da seringa, para permitir a passagem de ar através da folga quando da ventilação da seringa,

[086]A seringa da invenção pode ter uma folga para a passagem de ar durante a ventilação da seringa, folga esta que está presente entre a matriz e a parede interna do corpo da seringa. Quando a seringa contém um líquido transportador e a extremidade de agulha da seringa é mantida parte mais superior, a folga permite que bolhas de ar se movam até a saída da extremidade de agulha da seringa e sejam expelidas da seringa antes da injeção. Tal folga pode ser apresentada em um corpo da seringa de corte transversal circular pela apresentação de um inserto poroso compressível que é um bloco, cilindro ou prisma que tem um corte transversal não circular, como, por exemplo, um bloco cubóide ou retangular ou um cilindro que tem um corte transversal oval. A ventilação da seringa pode ser também facilitada por diversas modificações, que incluem tornar o inserto de matriz porosa não circular, como, por exemplo, quadrado, em corte transversal e localizado no interior do cilindro circular sem compressão lateral. Por exemplo, quando o inserto de matriz porosa é quadrado em corte transversal, qualquer ar retido entre o inserto de matriz porosa e o êmbolo é facilmente ventilado em volta do inserto por meio das folgas conformadas com segmentos circulares entre os lados planos do inserto e a superfície interna circular do corpo. As forças capilares na matriz asseguram que o líquido permaneça no inserto durante esta ventilação. Um refinamento semelhante pode ser também obtido fabricando-se a matriz porosa como uma conformação cilíndrica com um diâmetro externo menor que o diâmetro interno do corpo ou como um cilindro oco se encaixa apertadamente no corpo. Outros formatos da matriz porosa para obter ventilação de ar fácil são obviamente possíveis e são evidentes para os versados na técnica. Em outra modalidade, o inserto de matriz porosa que contém um material farmacêutico estabilizado é fixado na vedação na extremidade do êmbolo de seringa de modo que o ar arrastado seja naturalmente localizado acima do inserto durante a manobra de ventilação. O inserto de matriz porosa pode ser fixado na vedação por, por exemplo, uma cola ou fixador. A geometria do inserto pode variar então de um cilindro localizado de maneira centralizada, um cilindro que ocupa o diâmetro total do corpo da seringa ou conformações e tamanhos alternativos que facilitam a rápida liberação do produto farmacêutico estabilizado contido. O diâmetro em corte transversal ou largura máxima em corte transversal (largura no ponto mais largo do corte transversal transversal; transversal ao eixo geométrico longitudinal da seringa quando inserida) do inserto de matriz porosa pode ser menor, em volta do mesmo ou diâmetro interno do corpo da seringa. Se o diâmetro em corte transversal, ou largura máxima, do inserto de matriz porosa for maior que o diâmetro interno do corpo da seringa, então o inserto pode ser inserido no corpo com compressão lateral. Outro refinamento pode ser o acréscimo de uma substância colorida inerte, não tóxica, injetável, ao produto ativo, alterando-se assim a cor observada do inserto de matriz porosa quando é absorvido e secado. A cor pode ser fabricada específica para o produto farmacêutico específico, identificando-se assim qual produto está presente na seringa e assegurando-se na injeção do produto correto. Após o uso, a cor é eliminada da matriz porosa juntamente com o produto ativo, descobrindo-se a cor nativa da matriz. A completude da alteração de cor pode demonstrar a injeção da dose completa de produto ativo. Além disso, a perda de cor na matriz porosa mostra que a seringa foi usada e reduz a possibilidade de reutilização acidental. Substâncias coloridas adequadas incluem a fluoresceína.

[087]Evidentemente, a quantidade de material farmacêutico armazenado e distribuído neste método aqui descrito pode variar dentro de uma faixa muito ampla ajustando-se o tamanho do inserto de matriz porosa de modo a encaixar em qualquer tamanho de seringa. Uma vez que a matriz porosa é escolhida de modo a ter uma capacidade muito elevada para absorver água (da ordem de 50ml/g), é necessário pouco ou nenhum aumento adicional no tamanho do volume total da seringa para acomodar o inserto de matriz porosa. Teoricamente não há limite físico ao tamanho da seringa ou do inserto contido.

[088]A presente invenção é também ilustrada pelos sete Exemplos seguintes que são ilustrativos e não pretendem limitar seu alcance.

EXEMPLOS

[089]Nestes estudos das soluções formadoras de vidro usadas, a trealose dissolvida contida de uma concentração de 10-20% w/v ou 10-30% w/v. As soluções foram ou secadas por secagem com ar a cerca de 50°C ou por secagem por pulverização a cerca de 45°C.

[090]Exemplo 1: Materiais adequados como a matriz porosa. Um programa de seleção para as propriedades da matriz porosa ótima gerou 36 espumas, esponjas e feltros fibrosos, alguns dos quais foram rejeitados porque eles eram espumas de célula fechada não absorventes ou de tamanhos de por inapropriados. A análise das matrizes de célula aberta restantes identificadas como materiais espumados que possuem a maior parte das propriedades necessárias, a espuma de celulose, a espuma de melamina e a espuma de poliéter reticulada hidrofílica. Uma comparação destas mostrou que a espuma de celulose (Técnicas de Espuma FT- SPX, Northants, NN 8 6GR, UK) foi superior às outras no sentido de que era muito absorvente, fácil de limpar por lavagem e esterilizar, livre de agentes de plastificação e outros aditivos tóxicos, secou rapidamente e de maneira uniforme e era barata. A espuma de Melamina Comercial (FT-11M Basotect, 11kg/m3 de densidade, Técnicas de Espuma, Northants, NN 8 6GR, UK) também se hidrataram instantaneamente quando do reumedecimento sem bolhas de ar retidas e era macio e muito compressível quando da injeção, liberando quase todo o líquido absorvido.

[091]Exemplo 2: Testando a liberação do produto modelar. Um sistema modelar foi usado para examinar o comportamento de uma matriz porosa na seringa. Blocos retangulares de espuma de celulose medindo 6mm x 6mm x 10mm foram saturados com 10% w/v de solução formadora de vidro de açúcar que contém um corante de Carmoisina vermelho e colocados em um forno a 40°C. Ele foi completamente secado dentro de 2 horas com encolhimento ligeiro, mas óbvio. Ele foi carregado em uma seringa de plástico de 2ml. 0,8ml foi então aspirado para dentro da seringa. A matriz porosa seca imediatamente enchida com água por ação capilar ganhou novamente seu volume anterior quando úmida e o corante começou a dissolver-se na água. A bolha de ar foi prontamente expelida da seringa da maneira usual. O líquido foi então injetado em gotas em um recipiente de vidro apertando-se o êmbolo de modo a comprimir completamente o inserto de matriz porosa. Todo ou quase todo o corante apareceu no recipiente. Quando da retirada do êmbolo após a injeção, o inserto de matriz porosa se re-expandiu de modo a revelar que a Carmoisina tinha sido expelida de modo que a matriz porosa tivesse quase revertido à sua cor nativa com apenas uma cor de rosa residual pálida.

[092]Exemplo 3: Recuperação de auxiliar de hidróxido de alumínio particulado. O arrastamento possível de particular os agregados coloidais dentro dos poros da matriz foi testado pelo uso do hidróxido de Alumínio auxiliar de vacina aprovado. A recuperação do material é essencial para o uso de vacinas na seringa uma vez que uma proporção majoritária dos antígenos de vacina tende a ser fisioquimicamente ligada ao auxiliar e seria perdido se um arrastamento significativo tivesse ocorrido. Esta substância coloidal em suspensão aquosa foi misturada com solução de trealose e secada. A medição da quantidade de auxiliar carregado e da proporção recuperada indicou a recuperação de cerca de 90% do auxiliar. Os resultados deste experimento são mostrados na Figura 5. Nas modalidades da invenção, a substância coloidal em suspensão aquosa pode ser misturada com trealose e secada em um bloco de matriz poroso de celulose porosa. O bloco pode ser inserido no corpo de uma seringa de 2ml e 0,6ml de água aspirada para medir a recuperação do auxiliar de hidróxido de alumínio. O ar pode ser expelido e o conteúdo da seringa injetado em um pequeno frasco. Com base nos resultados mostrados na Figura 5, seria esperado que as medições da quantidade de auxiliar carregado na matriz porosa indicassem a recuperação de cerca de 90% do auxiliar.

[093]Exemplo 4: Recuperação de produto farmacêutico de proteína modelar. A enzima de fosfatase alcalina foi usada como uma proteína modelar para estudos de estabilidade e recuperação. Ela foi carregada e secada em uma matriz porosa. Algumas matrizes foram colocadas em estudos de estabilidade. A recuperação da proteína matriz foi então medida. Substancialmente toda a proteína medida pela atividade enzimática foi recuperada mesmo após o armazenamento a 37°C ou 45°C por três meses. A variação do resultado numérico é o resultado da variabilidade no ensaio. Estes resultados indicam aproximadamente 100% de recuperação da proteína ativa. Os resultados deste experimento são mostrados na Tabela 1 abaixo. Nas modalidades da invenção uma proteína de interesse pode ser carregada e secada em um bloco de matriz porosa (um bloco de matriz porosa de celulose, por exemplo). O bloco pode ser então colocado em uma seringa. Algumas seringas podem então ser colocadas em estudos de estabilidades para medir a recuperação da proteína a partir da matriz. Com base nos resultados mostrados na Tabela abaixo, seria de esperar que substancialmente toda proteína medida pela atividade enzimática após o armazenamento a 45°C por três meses. Tabela 1

[094]Exemplo 5: Recuperação da vacina contra hepatite B auxiliada. A vacina auxiliada contra a hepatite B foi secada em uma solução tampão de trealose. Algumas foram estabelecidas para estudos de estabilidade (resultados mostrados na Figura 6A), outras usadas para experimentos de recuperação e um terceiro conjunto foi colocado em estudos de estabilidade e após um período foram testadas em sua capacidade de imunidade em camundongos (resultados mostrados na Figura 6B). Os resultados mostraram que a recuperação imediata, a recuperação depois de estudos de estabilidade e a capacidade de imunização desta vacina foram todos equivalentes à vacina seca.

[095]Exemplo 6: Recuperação de vacina toxóide contra tétano auxiliada. Para confirmar a generalidade das descobertas, a vacina toxóide contra o tétano auxiliada foi secada conforme acima em uma matriz porosa. Algumas foram estabelecidas para estudos de estabilidade, outras usadas para experimentos de recuperação (resultados mostrados na Figura 7A) e um terceiro conjunto foi colocado em condições de estudo de estabilidade e depois de um período foi testado quanto à sua capacidade imunológica em camundongos pela medição de anticorpos de soro (resultados mostrados na Figura 7B). Os resultados mostraram que a recuperação imediata e a recuperação depois de estudos de estabilidade e a capacidade imunológica da vacina eram todas equivalentes à vacina seca.

[096]Exemplo 7: Potência da vacina estabilizada recuperada. Para assegurar que o efeito clínico protetor da vacinação seja retido quando se usa esta tecnologia, as seringas carregadas com vacina contra tétano estabilizada como no exemplo 6 são usadas para vacinar camundongos que são então desafiados com uma dose letal de toxina de tétano ativa. É mostrado que a vacina estabilizada e a seringa proporcionam os níveis normais de proteção por um resultado no qual os camundongos de controle são mortos, ao passo que os camundongos imunizados ou com vacina fresca ou com a vacina estabilizada sobrevivem ao desafio.

DECLARAÇÕES DA INVENÇÃO

[097]As declarações numeradas seguintes apresentam aspectos da invenção e fazem parte da descrição. 1. Uma seringa farmacêutica que contém um material farmacêutico estabilizado em um vidro seco solúvel que reveste as superfícies dos vazios em uma matriz porosa que é localizada dentro do corpo da seringa entre o êmbolo e o encaixe de agulha. 2. Uma seringa farmacêutica, de acordo com a declaração 1, caracterizada pelo fato de que a matriz porosa é compressível. 3. Uma seringa farmacêutica, de acordo com a declaração 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a matriz porosa é uma esponja. 4. Uma seringa farmacêutica, de acordo com a declaração 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que matriz porosa é um corpo fibroso. 5. Uma seringa farmacêutica, de acordo com a declaração 2, 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que o corpo poroso é formado a partir de um material natural. 6. Uma seringa farmacêutica, de acordo com a declaração 2, 3 e/ou 4, caracterizada pelo fato de que matriz porosa é formada a partir de um material de plástico sintético. 7. Uma seringa farmacêutica, de acordo com a declaração 5, caracterizada pelo fato de que o corpo poroso é formado a partir de uma esponja natura. 8. Uma seringa farmacêutica, de acordo com a declaração 2, 3 e/ou 4, caracterizada pelo fato de que a matriz porosa é formada a partir de celulose, polietileno, polipropileno, poliéster, poliuretano de poliéter, acetato de polivinila ou resina de formaldeído de melamina. 9. Uma seringa farmacêutica, de acordo com as declarações 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a matriz porosa tem um tamanho de poro funcional de entre 1 micron e 2mm. 10. Uma seringa farmacêutica, de acordo com as declarações 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a matriz porosa tem um tamanho de poro funcional de entre 10 micron e 1mm. 11. Uma seringa farmacêutica, de acordo com as declarações 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a matriz porosa tem um tamanho de poro funcional de entre 10 micron e 100 micron. 12. Uma seringa farmacêutica, de acordo com a declaração 4, caracterizada pelo fato de que a substância vítrea forma um revestimento sobre a superfície das fibras ou poros, definindo assim espaços que permitem a passagem do líquido através deles. 13. Uma seringa farmacêutica, de acordo com a declaração 1, caracterizada pelo fato de que o líquido transportador é aquoso. 14. Uma seringa farmacêutica, de acordo com a declaração 1, caracterizada pelo fato de que o líquido transportador é um solvente orgânico. 15. Uma seringa farmacêutica, de acordo com qualquer declaração anterior, caracterizada pelo fato de que a matriz porosa é tratada com agente bloqueador. 16. Uma seringa farmacêutica, de acordo com qualquer declaração anterior, caracterizada pelo fato de que a matriz porosa é tratada com surfactante. 17. Uma seringa farmacêutica, de acordo com a declaração 1, caracterizada pelo fato de que a matriz porosa é hidrofílica para aplicação de substâncias vítreas solúveis em água e hidrofóbica para aplicação de substâncias vítreas solúveis em óleo. 18. Uma seringa farmacêutica, de acordo com qualquer declaração anterior, caracterizada pelo fato de que o vidro é um vidro de aminoácido, um vidro de açúcar, um vidro de açúcar modificado hidrofobicamente, um vidro de carboidrato ou misturas deles, a seringa sendo para a administração de um produto farmacêutico transportado por líquido para o paciente caracterizado por um material farmacêutico ativo estabilizado em um material vítreo que é solúvel no líquido e que forma um revestimento em dispositivos de sustentação localizados na passagem de modo que o material vítreo se dissolva no líquido, liberando assim o produto farmacêutico para dentro do líquido. 19. Método para armazenar e/ou transportar um agente biológico estabilizado em uma substância vítrea solúvel em um líquido transportador, caracterizado pelo fato de que o agente biológico é armazenado em uma estrutura de sustentação porosa compressível em uma passagem para o fluxo do líquido de modo que o agente possa ser administrado pela aspiração do líquido transportador para dentro dos espaços ou poros da estrutura de sustentação e em seguida fazendo-se com que o líquido seja expelido através da passagem e daí até o paciente à medida que a estrutura de sustentação porosa é comprimida. 20. Método para preparar um produto farmacêutico antes da administração ao paciente, no qual um líquido transportador é levado a fluir ao longo de uma passagem que contém um ingrediente ativo estabilizado por uma substância vítrea de modo que o agente se torne dissolvido ou disperso no líquido antes de ser distribuído ao paciente. 21. Uma seringa farmacêutica que define um corpo esponjoso ou fibroso e um material vítreo que estabiliza um ingrediente ativo depositado nos poros da matriz porosa ou nas fibras do corpo fibroso, os poros ou fibras revestidas definindo os passos entre elas pelo que um solvente pode passar através da matriz, dissolvendo a substância vítrea.

Claims

1. Inserto de matriz porosa (5), que é um corpo de uma matriz porosa tendo nele um produto farmacêutico em um vidro solúvel, CARACTERIZADO pelo fato de que o inserto é inserível dentro do corpo de uma seringa (1) para distribuição do produto farmacêutico a um sujeito, e em que a matriz porosa é uma matriz porosa compressível.

2. Inserto de matriz porosa (5), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a matriz porosa compressível tem uma compressibilidade de 2:1 ou mais.

3. Inserto de matriz porosa (5), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a matriz porosa compressível está na forma de um bloco alongado.

4. Inserto de matriz porosa (5), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a matriz porosa compressível está na forma de um bloco tendo um corte transversal não circular.

5. Inserto de matriz porosa (5), de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o bloco tem um corte transversal retangular.

6. Inserto de matriz porosa (5), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a matriz porosa compressível é uma espuma, uma esponja ou um corpo fibroso.

7. Inserto de matriz porosa (5), de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a matriz porosa compressível é uma espuma de celulose, uma espuma de poliuretano ou uma espuma de melamina.

8. Inserto de matriz porosa (5), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a matriz porosa compressível tem um tamanho de poro funcional de entre: a) 1 micron e 2 mm; b) 10 micron e 1 mm; ou c) 10 micron e 100 micron.

9. Inserto de matriz porosa (5), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a matriz porosa é hidrofílica para a aplicação de substâncias vítreas solúveis em água.

10. Inserto de matriz porosa (5), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que a matriz porosa é hidrofóbica para a aplicação de substâncias vítreas solúveis em óleo.

11. Inserto de matriz porosa (5), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o produto farmacêutico é estabilizado em um vidro seco solúvel na matriz porosa compressível.

12. Inserto de matriz porosa (5), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o vidro é um vidro de aminoácido, um vidro de açúcar, um vidro de açúcar modificado hidrofobicamente, um vidro de carboidrato, ou uma mistura deles.

13. Inserto de matriz porosa (5), de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o vidro é um vidro de trealose.

14. Inserto de matriz porosa (5), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o inserto é fixado na vedação (4) de um êmbolo de seringa (3).

15. Seringa farmacêutica compreendendo um corpo da seringa (1) contendo um inserto de matriz porosa, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a matriz porosa tem nela um produto farmacêutico em um vidro solúvel, CARACTERIZADA pelo fato de que a matriz porosa é uma matriz porosa compressível.

16. Seringa farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que a matriz porosa compressível em um estado não comprimido ocupa pelo menos 10% do volume do corpo da seringa.

17. Seringa farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, CARACTERIZADA pelo fato de que uma folga para a passagem de ar durante a ventilação da seringa está presente entre a matriz porosa compressível e a parede interna do corpo da seringa.

18. Seringa farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, CARACTERIZADA pelo fato de que o inserto é fixado na vedação (4) de um êmbolo de seringa (3).

19. Método para produzir um inserto de matriz porosa (5), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADO por compreender estabelecer contato de uma matriz porosa compressível com uma solução de um material formador de vidro, em que a solução contém um produto farmacêutico, e secar a solução para formar um vidro na matriz porosa compressível, em que o vidro compreende o produto farmacêutico.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO por compreender tratar a matriz porosa compressível com um agente bloqueador antes do contato da matriz com a solução de material formador de vidro contendo o produto farmacêutico.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, CARACTERIZADO por compreender tratar a matriz porosa com um surfactante.

22. Método para pré-carregar uma seringa com um produto farmacêutico, CARACTERIZADO por compreender inserir o inserto de matriz porosa (5), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, dentro do corpo de uma seringa (1).

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO por ainda compreender a etapa em que um líquido transportador é forçado através da matriz porosa compressível de modo que o produto farmacêutico se tome dissolvido ou suspenso no líquido transportador.

24. Conjunto de peças CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um inserto de matriz porosa (5), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, um corpo da seringa (1) e um êmbolo de seringa (3).

25. Conjunto de peças, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um líquido transportador, em que líquido transportador é: a) um solvente aquoso; ou b) um solvente orgânico.