JP2018524067A - アンチトロンビン−ヘパリン組成物を利用する医療機器、システムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
凝固または血液凝固は、血液が液体からゲル状態に変化するプロセスである。これは、止血または身体が損傷した血管からの血液損失を停止するプロセスの一部である。血液凝固はヒトの身体の公知の機能であるが、血液凝固は、手術および静脈内または動脈内カテーテル法などの医療手順中に困難な問題をもたらす場合がある。また、集団のかなり多くの部分が血液凝固障害を経験する場合があり、この障害では不必要な血餅が危険な健康リスクをもたらす。
図は、いくつかの実施形態の例示にすぎず、それにより本技術の範囲を限定するものではないことに留意すべきである。
ペクトル全体にわたって、程度の差はあれ他のヘパリン分子に勝る傾向がある(アルドース末端の比率は、ヘパリンの分子量範囲全体にわたって継続的に変動するので)。これは、最終ATHに対して副作用を有する恐れがある。第1に、ATHは、活性を示さないきわめて短いヘパリン鎖を含有するATH分子の有意な集団を含有するであろう。第2に、残りのATH分子(この超低分子量範囲の外のATH)は、不活性な低分子量ヘパリン鎖と競合するアルドース末端が少なかった、離散した分子量範囲におけるヘパリン鎖の比率が低いヘパリンの集団を含有する。この低アルドース型ヘパリンは、きわめて長い鎖の中に存在する傾向があるが、ATへの連結を必要とするヘパリン鎖の長さおよびアルドース末端の間の直接的関係によって完全には定義されない。
M NaClの塩濃度を含み得る。NaCl以外の塩も使用してよい。高塩濃度は、適切な孔径を有する膜を通した短い鎖の移動を補助できる。ゲル濾過は、サイズによって分子を分離するために、適切な媒体を使用して行うことができる。特定の一例では、ゲル濾過は、1,000から200,000ダルトンの範囲の分子量を有する分子を分離するためのゲル媒体であるSephadex(登録商標)G−200で行うことができる。商用のヘパリンは、ゲル媒体のカラムでゲル濾過でき、最大分子量の鎖を含有する最初の分画、および徐々に少なくなる分子量を含有する後続の分画を有する一連の分画を溶出できる。各分画におけるヘパリンの分子量は判定してよく、望ましい分子量を有する分画はプールしてよい。この方法を使用して、3,000または5,000ダルトンの閾値を下回る分子量を有するヘパリンを含有する分画は、排除できる。必要に応じて、ある閾値を上回るヘパリン鎖も排除できる。例えば、50,000ダルトン、30,000ダルトン、20,000ダルトン、15,000ダルトンまたは10,000ダルトンを上回るヘパリンを含有する分画は、必要に応じて排除できる。次いで、望ましい範囲の分子量を有するプールした分画は、ATHを合成するために使用できる。
基と比較的少量のβ−D−グルコピラノシルウロン酸残基からなる。ヒドロキシルおよびアミン基は、硫酸化およびアセチル化により様々な程度に、誘導体化される。
ATHとポリウレタンカテーテルとの直接インキュベーションを以下のように行った。放射標識ATH(125I−ATH、Na125I(Perkin Elmer、 Woodbridge、ONから)およびヨードビーズ(Thermo Fisher、Ottawa、ONから)を使用して製造業者の指示に従って放射標識したATH)を添加したATH溶液を調製し、その後、非活性化カテーテルとのインキュベーションに使用した。2つのカテーテル(Solomon製、15cm長、7Frenchのポリウレタンカテーテル)を、53mLの1/10希釈PBS中の1mg/mL ATH/125I−ATH溶液を含有するシリンダーに浸した。取り付けられたシリンジにより流体を各カテーテルの内側に引き込み、固定されたシリンジによりその場に保持した。その後、カテーテルを、撹拌棒で撹拌しながら室温で24時間インキュベートした。24時間のインキュベーション後、カテーテルをインキュベーション溶液から除去し、洗浄のために別の容器に移した。カテーテルを60mL体積の、a)0.15Mリン酸ナトリウムpH8.0、b)2M NaCl 0.15Mリン酸ナトリウムpH8.0、c)0.1%SDS 0.15Mリン酸ナトリウムpH8.0(この溶液中で3回洗浄する)、d)0.15M NaCl 0.02Mリン酸ナトリウムpH7.4、およびe)H2O中で逐次的に洗浄した。各洗浄中、洗浄溶液を撹拌棒で撹拌し、シリンジで洗浄溶液をカテーテルの内側で50回上下させた。洗浄後、0.5cmの試料セグメント(1カテーテル当たり3個)を切断し、ガンマ放射活性カウントを取って、カテーテルに結合したままの放射標識ATHの量を決定した。各部分は総表面積が約1cm2であった(内側+外側)。結果を表1に示す。
乾燥しながらのATHとポリウレタンカテーテルとの直接インキュベーションは、以下のように行うことができる。以下の実施例は、ATHまたはポリマー表面いずれかの事前修飾または活性化なしに、非修飾共有結合アンチトロンビン−ヘパリン(ATH)がどのように非反応性不活性ポリマー表面上にコーティングされ得るかを詳細に例示する。適切な緩衝液(4.0から10.0の範囲のpHを有し、および一部のケースでは、約7.4である)中のATH溶液を、0.01mg/mLから10mg/mLの範囲、および一部のケースでは、約1mg/mLのATH濃度(AT部分について)で調製する。最大20個のカテーテル(例えば15cm長ポリウレタンカテーテル)を、53mLのATH溶液を含有するシリンダー中に浸す。取り付けられたシリンジにより流体を各カテーテルの内側に引き込み、固定されたシリンジによりその場に保持する。その後、カテーテルを撹拌棒で撹拌しながら室温で24時間インキュベートする。24時間のインキュベーション後、シリンジを取り外し、カテーテルをインキュベーション溶液から除去し、各カテーテルを、下端部がセルロースフィルター紙に接触するように垂直に保持し、流体を所定の期間(典型的に約1分)、カテーテルの内側および外側から重力により排出する。その後、カテーテルを、下端部をいかなる固体表面に接触させずに、垂直に掛けて乾燥させる(溶媒の蒸発)。最大48時間(一部のケースでは、約18時間)の乾燥は、室温で静止空気、室温で静止窒素ガス、室温で静止希ガス、摂氏60℃まで加熱した開放大気気体、または減圧(凍結乾燥のため)のいずれかで行うことができる。乾燥すると、カテーテルをin vitroで使用するか、または患者における将来の使用もしくは他の医療適用のために密閉袋(気体透過性である膜を有する)に入れ、酸化エチレンへの曝露により滅菌する。
血管を裏打ちする内皮細胞(人工血管表面)上の凝固因子のATH阻害の有効性。ATHによる凝固因子阻害のin vitro調査は主に、血漿または精製タンパク質を含有する緩衝溶液中で行われている。in vivoでは、内皮表面は様々な方法で、例えばトロンビン活性を変えるトロンビンのタンパク質受容体結合部位(例えばトロンボモジュリン(TM))を提供すること、および抗凝固グリコサミノグリカン(GAG)分子(例えばヘパラン硫酸(HS))を発現することで、凝固を調節し得る。この研究の目的は、内皮の存在下でATHおよびAT+H抗凝固活性を比較することであった。
ATH溶液を使用したカテーテルのフラッシュロック。ATH溶液を、pH7.4に設定した緩衝液(例えば0.05M HEPES)を伴うまたは伴わない0.15M NaCl中に調製する。この溶液中のATH濃度は、抗因子Xa活性について約1.5U/mLであるが、一部のケースでは、0.01U/mLから100U/mL抗因子Xa活性の範囲であり得る。ATH溶液を、滅菌空気流を伴うラミナーフローフード内での、0.2μmの孔を有する滅菌フィルターを通した濾過により滅菌する。なおも滅菌環境内で、滅菌濾過したATH溶液を、後に使用直前の滅菌シリンジ中への引き込みのために隔膜を含有する滅菌瓶内に密閉するか、または測定量をキャップした滅菌シリンジ中に取り込む。
木質性結膜炎の処置。ATH溶液を、pH7.4に設定した緩衝液(例えば0.05M HEPES)を伴うまたは伴わない0.15M NaCl中に調製する。この溶液中のATH濃度は典型的に、(AT含有量について)約1mg/mLであるが、0.001mg/mLから11mg/mLの範囲であり得る。ATH溶液を、滅菌空気流を伴うラミナーフローフード内での、0.2μmの孔を有する滅菌フィルターを通した濾過により滅菌する。
最近の予備的データは、ATHがin vitroで内皮対線維芽細胞増殖に対して興味深い差次的効果を発揮することを示唆し、これはATによる影響と反する(以下の表2を参照のこと)。ポリウレタンカテーテルおよび腔内グラフト上に固定化されたATHの広範な調査は、ATHコンジュゲートがin vitroでトロンビンに対する顕著により大きな阻害活性、およびin vivoで抗凝固活性を有することを示している。これらの結果は、肺胞マトリックスに結合したATHは、過剰な局所的トロンビン生成および他の細胞と比較した線維芽細胞蓄積を制御することを補助し得ることを示唆する。
急性ストレス/傷害の状態下の肺のATH処置の調査。通常呼吸または1時間の高い換気量の機械的換気のいずれかにランダム化した新生児動物において、気管内ATHを使用して予備的実験を行った。図4は、1時間の高い換気量の機械的換気を伴う、または伴わない、肺内ATHまたはPBS緩衝液のいずれかで処置した2〜6日齢のラットから採取したクエン酸塩添加血からの再石灰化血漿試料の凝血時間を示す。凝固アッセイは、緩衝液を注入した対照と比較して、ATHは換気と関連付けられる全身性組織因子(TF)活性から血漿凝固時間の低減を除去したことを強く示した(図4を参照のこと)。TF関連肺トロンビン生成およびフィブリン形成は明らかであるので、ATHコンジュゲートによる重要なVIIa−TF複合体の直接的な中和は、血漿阻害剤が低密度である肺内の凝固活性化をブロックし得る。
(RDSまたは機械的換気からの肺損傷を防ぐための)肺内のATH注入の可能性を測定するために、ATHの、空気腔崩壊を防ぎ、ガス移送を改善するための界面活性剤レベルを増大させる肺細胞界面活性剤生成に対する効果を決定するための実験を行った。以下の予備データを回収した(図5を参照のこと)。胎児肺内皮(FDLE)を20日齢のラット胎児から単離し、24ウェル培養プレートのウェル中で培養した。培養培地を100μg/mLのATHまたは対照緩衝液のいずれかで補完した。図5は、緩衝液またはATH(100μg/培養培地mL)のいずれかとインキュベートした、ラット胎児肺内皮(FDLE)細胞が生成した細胞培地の、界面活性剤タンパク質Cについて検査したウェスタンイムノブロットを示す。細胞培地のウェスタンイムノブロットは、ATH(100μg/培養培地mL)とインキュベートしたFDLE細胞により生成された界面活性剤タンパク質Cの増大を示した。
血餅処置のためのATH:フィブリン抗凝固物質。以下は、患者において血餅を標的化するために注射され、血餅表面が正味の抗凝固性質を有するようにさせることができる、フィブリンモノマーに結合したATHの調製方法の提案である。ATH:フィブリン複合体は、重合フィブリンを含有する血餅上のフィブリンのように、他のフィブリンがかなりの濃度で存在する場合それに結合する傾向があるので、ATH:フィブリンの使用は、ATH単独の注射と比較して低濃度で使用され得る非常に有効な血餅中和剤になり得る。既にフィブリンに結合したATHとは異なり、遊離のATHはフィブリン血餅の他に、他の標的上で終了する場合があり、それゆえ、より非常に高い濃度で投与する必要があり得る。以下は、フィブリンモノマーに結合したATHを調製し、それを、血餅を含有する患者に投与する方法である。
Claims (24)
- ポリマー表面をアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートでコーティングする方法であって、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートと前記ポリマー表面との間の連結基を伴わずに、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートが前記ポリマー表面を直接コーティングするように、前記ポリマー表面をアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの溶液と接触させるステップを含む、方法。
- 前記ポリマー表面が、ポリウレタン表面、ポリエチレン表面、ポリプロピレン表面、ポリテトラフルオロエチレン表面、ポリジメチルシロキサン表面、エチレンアクリル酸コポリマー表面、Dacron表面、ポリエステル−ポリウレタン表面、ポリウレタン−ポリカーボネート表面、ポリ塩化ビニル表面、シリコーン表面、ポリジメチルシロキサン表面、ステンレス鋼表面、チタン表面、ラテックスゴム表面、ニチノール表面、ナイロン表面、ポリエチレンテレフタレート表面、ポリスチレン表面、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマー表面が、ポリウレタン表面である、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマー表面が、静脈内カテーテル、動脈内カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル、中心静脈カテーテル、スワン−ガンツカテーテル、冠状動脈ステント、動静脈シャント、機械弁、人工臓器、透析カテーテル、透析用血液回路ライン、透析膜、体外膜酸素添加ライン、体外膜酸素添加膜、および血液保存容器からなる群から選択される医療機器の表面である、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマー表面が、カテーテルの内腔の内部表面であり、前記ポリマー表面をアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの溶液と接触させるステップが、前記カテーテルの前記内腔に前記溶液を引き込むこと、および前記カテーテルを前記溶液と所定の期間インキュベートすることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記期間が、5分間から48時間である、請求項5に記載の方法。
- 前記溶液をインキュベーション後に排出するステップ、および前記内腔内の残留溶液から溶媒を蒸発させるステップをさらに含む、請求項5に記載の方法。
- 前記ポリマー表面が、カテーテルの外部表面であり、前記ポリマー表面をアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートの前記溶液と接触させるステップが、前記カテーテルを前記溶液に浸漬すること、および前記カテーテルを前記溶液と所定の期間インキュベートすることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記期間が、5分間から48時間である、請求項8に記載の方法。
- 前記溶液をインキュベーション後に排出するステップ、および前記カテーテル上の残留溶液から溶媒を蒸発させるステップをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 血栓形成性が低減した医療機器であって、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートとポリマー表面との間の連結基を伴わずに、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートでコーティングされた前記ポリマー表面を含む、医療機器。
- 前記ポリマー表面が、ポリウレタン表面である、請求項11に記載の医療機器。
- 前記医療機器が、静脈内カテーテル、動脈内カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル、中心カテーテル、スワン−ガンツカテーテル、冠状動脈ステント、動静脈シャント、機械弁、人工臓器、透析カテーテル、透析用血液回路ライン、透析膜、体外膜酸素添加ライン、体外膜酸素添加膜、in vivoプロテーゼ、および血液保存容器からなる群から選択される、請求項11に記載の医療機器。
- 医療機器のポリマー表面を凍結乾燥コーティングする方法であって、
前記医療機器の前記ポリマー表面を、連結基の非存在下で、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートおよび溶媒を含むアンチトロンビン−ヘパリン溶液と接触させるステップ、
過剰なアンチトロンビン−ヘパリン溶液を前記ポリマー表面から排出するステップ、ならびに
少なくとも部分減圧下で前記ポリマー表面から溶媒を蒸発させるステップ
を含む、方法。 - 哺乳動物において血栓形成を阻害することにより医学的状態を処置する方法であって、前記哺乳動物に所定の用量のアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを投与するステップを含み、前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲート中のヘパリン鎖の少なくとも98%が、3,000ダルトン超の分子量を有する、方法。
- 前記医学的状態が、呼吸窮迫症候群であり、前記用量の前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを投与するステップが、前記哺乳動物の肺に前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを投与することを含む、請求項15に記載の方法。
- 哺乳動物において木質性結膜炎を処置する方法であって、前記哺乳動物の眼に所定の用量のアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを投与するステップを含む、方法。
- 哺乳動物において機械的換気からの傷害を予防または処置する方法であって、前記哺乳動物の肺に所定の用量のアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを投与するステップを含む、方法。
- 哺乳動物において木質性歯肉炎を処置する方法であって、前記哺乳動物の歯肉に所定の用量のアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを投与するステップを含む、方法。
- アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含む、静脈内または動脈内カテーテルをフラッシュおよびロックするための溶液。
- 静脈内または動脈内カテーテル、
前記カテーテルを通してフラッシュされるように構成されたフラッシュおよびロック溶液であって、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含むフラッシュおよびロック溶液、ならびに
前記フラッシュおよびロック溶液を前記カテーテルに注入するように構成されたシリンジ
を含む、フラッシュおよびロックシステム。 - カテーテルの開通性を維持する方法であって、
前記カテーテルの内開口部が静脈または動脈の内側に開放し、前記カテーテルの外開口部が対象の外側に開放するように、前記カテーテルを前記対象の前記静脈または動脈に挿入するステップ、
前記カテーテルに前記カテーテルの前記外開口部を通してアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含む溶液を注入するステップ、および
前記アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを含む前記溶液の少なくとも一部が前記カテーテル内に残るように、前記カテーテルの前記外開口部を密閉するステップ
を含む、方法。 - アンチトロンビン、ヘパリン、およびフィブリンを含む、血餅を処置するための組成物であって、前記ヘパリンの少なくとも50重量%がアンチトロンビンにコンジュゲートされてアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートを形成し、前記フィブリンの少なくとも一部がアンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートに結合している、組成物。
- 前記フィブリンの少なくとも50重量%が、アンチトロンビン−ヘパリンコンジュゲートに結合している、請求項23に記載の組成物。
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