CN104363889B - 改良注射 - Google Patents

Abstract

一种包含可压缩多孔基体的注射器，所述可压缩多孔基体内有处于可溶性玻璃中的药物。还提供了制备和使用所述注射器和用于插入注射器针筒的可压缩多孔基体的方法。

Description

改良注射

技术领域

本发明涉及药物的非肠道注射方法。具体而言，涉及一种一般用于给药的皮下注射器，其中该注射器的针筒内有含稳定化药物或疫苗的多孔基体。

背景技术

注射器历史悠久。罗马时代曾用过一种带针筒和柱塞的注射器。但是，仅在约160年前，皮下注射针头和注射器发明后，药物注射才成为一种常规方法。令人吃惊的是，从那时起的超过一个半世纪的时间中，注射器的外观和基本设计几乎没有改变。一系列细微改良形成了如今使用的高效标准一次性注射器，其工作原理与其原始装置仍然相同。注射器每年的使用量为160亿支，其经久不衰的流行表明了其出色的适用性。但是，仍存在严重的缺陷，目前仍容忍这些缺陷的原因仅在于尚无有效解决方案。

注射器的首要缺点在于，现供应的标准注射器在注射时必须手动填充,精确吸入药物剂量。这通常从单独供应的含有药物溶液的小瓶中吸取。除了提供该小瓶形成的成本和不便外，该过程有时还导致吸入错误剂量或甚至从错误的小瓶吸入错误药物来注射。

提供含有正确剂量的预装注射器，可能是一种较便宜且较安全的替代方式。已有各方努力，想开发并推行所述预装注射器（WO96/40077、WQ99/27983），但预装注射器也存在严重缺陷。首先，虽然空注射器可以无限期地室温储藏，当预装了较不稳定的药物时，就需要冷冻储藏。由于标准塑料注射器可略微渗透水蒸气，因此不能用于储藏溶于水的药物，除非仅是短时间储藏。否则，该药物就可能因过度浓缩而受损，且其剂量的正确性也变得不确定。可选地，可以使用不透水蒸汽的玻璃注射器，但这会增加注射成本，且构成锐器危险。破碎的玻璃注射器可能令患者和保健工作人员受伤。

其次，虽然可以通过干燥药物（通常与稳定剂联用）来改善大多数不稳定药物的冷冻需求，但结果并不完美。冷冻干燥于安瓶中的药物在长期储藏时仍需冷藏，且仍需要先复水再吸入注射器中。作为一种替代方式，可以在注射器本身中干燥药物溶液。为了有效使用，所述干燥药物必须处于细微粉末的形式，以便能够在复水时立即溶解。该干燥形式可通过冷冻干燥（WO99/27893）或真空泡沫干燥（WO96/40077）来达成，但这些过程困难而昂贵。以此方法冷冻干燥的药物，为了达到最佳稳定性，通常冷冻保存。但是，通过精心配制和操作的真空泡沫干燥，则可以提供一种室温稳定、安全并方便的产品。但是，泡沫形成度的差异性大，有许多注射器完全不产生泡沫。在含有液体形式药物的注射器内进行成功干燥面临艰巨的生产困难，且成本高昂，使该工艺难以被接受。其另一技术缺点在于，此类型的干燥产品仍需要数分钟才能完全重新溶解，不适用于即用型可注射制剂。

该问题在疫苗工业中尤为尖锐，因为事实上所有疫苗都具有某种程度的不稳定性，且需要冷藏保存。这一“冷藏链”必须从工厂一路延伸至地方仓库，可靠性低且故障频出。2008年，全世界用于给药的疫苗价值170亿美元。2006-2015年间，在全球范围内扩大疫苗覆盖率和运送新疫苗的成本预计提升至760亿美元(WHO,UNICEF,WorldBank.Stateoftheworld'svaccinesandimmunization,3rded.Geneva,WorldHealthOrganization,(2009))。世界卫生组织（WHO）指出，这无法通过使用标准疫苗形式来达成("RevolutionizingImmunizations."JodarL,AguadoT,LloydJandLambertP-H.GeneticEngineeringNewsFeb15(1998))。疫苗工业的冷藏链和非政府卫生组织的免疫接种运动的成本巨大。据WHO估计，仅该冷藏链的维护费用每年就超过2亿美元。此外，免疫接种运动仅能惠及那些住地靠近冷藏链最后环节的人。由于正确温度储藏方面的故障，所有疫苗中有50-70%受损(PATH.PreventingAccidentalFreezingintheColdChain:AnIntroductiontoColdChainFreezingandSomeOptionsforReducingIt(2003))。全球范围的疫苗接种工作的巨大成本，对任何用于稳定化和运输疫苗的新工艺均形成一项非常重要的要求。上述昂贵技术在大多数地区都不实用。

免疫接种运动要求受过医疗训练的工作人员确保注射剂量正确及无任何变质迹象。该领域中，某些瓶装疫苗需要复溶，也是个严重隐患，例如麻疹疫苗、黄热疫苗和卡介苗（BCG）。这些疫苗一旦复水，就再次变得不稳定，不能被储藏，必须在复溶后迅速注射，而这在大规模疫苗接种运动中常常是不可能的。复溶必须精确进行，以保证剂量正确，且其可能引入潜在污染源从而引发医疗事故。

通常，一个阶段需要注射多种疫苗，而若多价疫苗因某些成分的化学不稳定性而短缺，则可能需要2次或以上的注射。WHO对这些问题非常重视，积极鼓励对能够单次注射且无需冷藏的下一代稳定多价疫苗的研究(J.Lloyd.Technologiesforvaccinedeliveryinthe21stcentury.WorldHealthOrganizationGeneva(2000)incollaborationwithDepartmentOfVaccinesAndBioiogicalsUNICEF.,LloydJ.andAguadoM.T.Pre-FilledmonodoseInjectionDevices:Asafetystandardfornewvaccines,orarevolutioninthedeliveryofimmunizations?WHOpublicationMay(1998).AguadoMT.,JodarL,LloydJ.,LambertP.H.GeneralPolicyissues:injectablesolidvaccines:aroleinfutureimmunization?"WHOpublicationNoA59781)。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种包含在涂布于可压缩多孔基体孔洞表面的可溶性干燥玻璃中的稳定化药物材料，所述多孔基体位于所述注射器针筒中、柱塞和针头之间。

在该注射器吸入水后，该可溶性玻璃迅速溶解，将该药物材料释放入注射用水中。将该多孔基体压缩至注射行程的尽头，可保障输送全部剂量的疫苗。

相应地，本发明的注射器适用于液载药物对患者的给药。所述注射器包含稳定于玻璃中的药物，所述玻璃可溶于载液（例如，水、盐水）且位于注射器针筒中的可压缩多孔基体内，由此该玻璃可溶解于载液中从而将该药物释放入载液中，以对患者用药。

许多不同的生物活性分子均可以通过在可溶性玻璃中干燥来稳定化，尤其是在糖玻璃中(例如，参见US4891319,GB2187191,US5955448)。这些干燥、稳定化的活性物不受高温和低温影响。这种以某种糖类令分子显著稳定化的原理在于，干燥溶液能够发生玻璃化而非结晶。二糖海藻糖能够容易地形成稳定的玻璃(GreenJL.&AngelCA.PhaserelationsandvitrificationinsaccharidewatersolutionsandthetrehaloseanomalyJPhys.Chem.932880-2882(1989))并具有出色的稳定化性质。

本发明的优点之一在于，包含内有药物的玻璃的所述可压缩多孔基体可以在注射器之外干燥，然后在生产步骤中，将其以容易生产、低成本且能环境温度储藏不变质的形式插入注射器中，在使用时无需任何装配就可立即使用。所述干燥可以通过空气干燥完成，空气干燥法是一种方便而低成本地干燥含药物玻璃的方法。

本发明所提供的稳定的即用型注射剂量制剂相对低成本，且由于包装在注射器自身内，省去了储藏、运输其他设备的额外成本，因此大大降低了成本。这对于含有多种活性成分的多组分制剂（例如多价疫苗）来说尤为有利。由于储藏在干燥、稳定的形式中，降低了多种成分的化学不稳定性带来的困难。此外，避免了需要提供多个小瓶来装盛各种活性成分的需要。

本发明的附属发明声明和权利要求中对本发明做出了进一步限定。

本发明的第一方面中，提供了一种包含位于可溶性玻璃中的药物的注射器，其中该可溶性玻璃位于可压缩多孔基体中。本发明的第二方面中，本发明提供一种包含位于可溶性玻璃中的药物的可压缩多孔基体插入件，所述插入件适用于插入注射器针筒中。

本发明的第一方面中，提供了一种药物注射器，包括注射器针筒，且该注射器针筒中有可压缩多孔基体，其中该可压缩多孔基体内有包含在可溶性玻璃中的药物。

本发明的第二方面中，提供一种可压缩多孔基体插入件，其为一种内有包含在可溶性玻璃中的药物的可压缩多孔基体主体，该插入件适用于插入注射器针筒中，以将该药物输送至对象。

下面将陈述本发明的优选或可选特征。除非另有说明，否则这些特征可单独实施或与本发明此述的任意方面或其改进形式以任意组合实施。

术语“注射器”指的是药物注射器，该注射器适用于将药物输送给对象，尤其是以非肠道方式将药物输送给对象（此处的对象也可称作患者）。本文所称的术语“注射器”涵盖任何药物注射装置，例如用于大规模接种的装置。注射器一般包括：针筒，即用于容纳或接收注射液的隔室；以及，柱塞，用于驱使该液体从针筒排出，以将该液体输送给对象。该柱塞可以装入针筒的一端，而针筒的另一端则设有连接至或可连接至针头（例如，皮下注射针头）、导管或其他医用器械的出口。注射器柱塞的一端一般具有密封件，能紧密地装入注射器针筒，以形成防水密封。本文中还将该密封件称为“密封”。在使用中，将柱塞推压入针筒中，可驱使流体（空气和/或液体）从注射器针头端的出口排出针筒；而向外抽拉柱塞，可通过注射器的针头端将流体抽入针筒中。将流体抽入注射器可以称为“吸入”。将流体推出注射器可称为“驱出”或“排出”或在将流体输送给患者时称为“注射”。

本发明的注射器用于将药物输送给对象之前，处于储藏状态。储藏状态下的该注射器，其柱塞可以部分位于针筒中，或该柱塞可以在针筒外。该柱塞可以与针筒分开包装。在其储藏状态下，该注射器的针头端可以连接或附着针头，或在该注射器的针头端没有连接或附着针头的情况下，可单独提供针头。储藏状态下，该注射器可以在针筒内包含所述可压缩多孔基体，和/或该基体可附着在柱塞的密封上。储藏状态下，该注射器一般储藏在空气中，且其针筒中有空气。储藏状态下，该注射器的针筒中没有载液。储藏状态下，该注射器可以以无菌和/或真空包装的形式提供。

孔隙度是一种材料中孔洞的比例。若一种材料的孔隙度为Φ，则其密度ρ与Φ的关系为：（ρ₀-ρ）/ρ，其中ρ₀为无孔密度。孔隙度可以表达为0-1之间的值，或0-100%之间的百分数，其中该百分数表示该材料中的孔洞比例。本发明适用的多孔基体的孔隙度可高达约70%、高达约80%、高达约85%、高达约90%、高达约95%或高达约98%。本发明适用的多孔基体的孔隙度可以是至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或至少约95%。本发明适用的多孔基体的孔隙度可以是约40-95%、约50-95%、约60-95%、约70-95%或约80-95%。

本发明的多孔基体的孔径优选为在约1微米至约2毫米之间、约10微米至约1毫米之间，或在约10微米和约100微米之间。所述孔径指的是孔隙平均直径。

多孔基体（例如泡沫）的比表面积指的是：指定体积或质量的泡沫的表面积大小。本发明使用的多孔基体提供的表面积大，其上可供玻璃形成材料的溶液干燥，从而提供内有玻璃的基体。本发明的多孔基体优选为具有高比表面积。本发明的多孔基体的比表面积优选为约0.1-100m²/g、约1-100m²/g、约5-100m²/g、约10-100m²/g、约0.1-20m²/g、约1-20m²/g、约5-20m²/g、约10-20m²/g、约10-50m²/g、约10-500m²/g、约50-500m²/g、至少约0.1m²/g、至少约1m²/g、至少约10m²/g，或约10m²/g，或约20m²/g。

可压缩材料可在受到压力时体积减小，形成紧凑压缩形态。可压缩材料或产品也可称为顺应性材料或产品。本发明中所称的“压缩性”可测定和/或表达为初始未压缩体积与压缩后的紧凑压缩体积的比例。本发明中使用的可压缩基体的压缩性可以为约5:1或以上，意味着其未压缩态体积是其压缩态体积的5倍或以上。本发明中所用的可压缩基体的压缩性可以是约2：1或以上、约3:1或以上、约4:1或以上、约5:1或以上、约10:1或以上、约20：1或以上或约50:1或以上。

可压缩多孔基体可以是固体泡沫体，即将气泡或气室包含在固体中的主体。所述泡沫优选为开孔式泡沫，即泡沫中的部分或大部分气泡或气室彼此相连且与泡沫主体外部连通。多孔基体的气泡或气室还可以称为孔洞。优选的泡沫为纤维素泡沫、三聚氰胺泡沫和亲水网状聚醚泡沫。多孔基体可以由纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚醚型聚氨酯、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、三聚氰胺甲醛树脂或天然海绵。

该可压缩多孔基体优选为不可溶。亦即，该可压缩多孔基体不可溶于载液（例如水、盐水），具体而言，其在用于将药物输送给对象的载液中不可溶。优选地，该可压缩多孔基体在水中不可溶解。

可压缩多孔基体的形式可以是块体、圆柱体或棱柱体，可选地，为伸长的块体、圆柱体或棱柱体；其可以具有圆形或非圆形（例如，矩形）横截面。伸长块体形式的基体可以插入或容纳于注射器针筒中，由此该伸长块体可沿注射器针筒的纵轴呈纵向。可压缩多孔基体也可以称为可压缩多孔支承结构。

玻璃是非晶固体。具体而言，玻璃是坚硬、易碎的非晶固体。玻璃是无定形体，意思是它们的结构缺乏晶状固体的规则性。玻璃可定义为：随温度发生性能变化（玻璃转化）的非晶固体。本文中的术语“玻璃”指的是任何玻璃质材料或玻璃质物质，即任何非晶或无定形固体。具体而言，本文所称的术语“玻璃”涉及有机玻璃，且指由有机玻璃形成材料形成的任何固体。适合本发明使用的玻璃为可溶性玻璃。

此述的玻璃形成材料包括氨基酸、糖类、糖醇、碳水化合物、碳水化合物衍生物和多元醇（包括碳水化合物和非碳水化合物多元醇）。该玻璃形成材料可以是任何无反应活性的玻璃形成糖类，例如海藻糖、棉籽糖或蔗糖，或糖类混合物，或任何其他可形成玻璃的碳水化合物。本文中的玻璃形成材料还可称为稳定剂、稳定化赋形剂或保存剂，因为药物可以储藏在由该玻璃形成材料形成的玻璃中，从而不因变性、聚集或其他机制遭受实质性的活性损失。

可以将玻璃形成材料溶于溶剂中制备成溶液，来制备玻璃，该溶液可称为保存液或稳定液。例如，含有约5-50%w/v、约10-30%w/v或约10-50%w/v玻璃形成材料的溶液，或含有约5%、约7.5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%或约50%w/v玻璃形成材料的溶液。该玻璃形成材料可以是海藻糖。本发明中所用的玻璃通过令玻璃形成材料溶液干燥来制备，例如空气干燥。该玻璃形成溶液中的玻璃形成材料在干燥中玻璃化。特别地，本发明的玻璃可以通过制备10-30%w/v的海藻糖溶液并将其干燥来制备，优选为空气干燥。在制备用于本发明实施例中的玻璃时，还在玻璃形成溶液中包含了药物。当玻璃形成溶液干燥时，该药物即稳定在玻璃中。所述玻璃可称为含药物玻璃。

可压缩多孔基体中可内有包含药物的玻璃。多孔基体具有大表面积，可供玻璃形成溶液在其上干燥。该基体的表面包括基体外表面和由该基体的成孔气泡、气室或孔洞形成的内表面。干燥时，该玻璃形成溶液在该多孔基体中形成玻璃；就此而言，该多孔基体中的玻璃是位于基体至少部分内表面（即由该基体的成孔气泡、气室或孔洞形成的表面）上的玻璃。因此，该基体的内表面涂布有玻璃。该基体可以称为涂布有玻璃的基体，或饱含玻璃的基体。

该玻璃中的药物优选为稳定于玻璃中。所述药物在此可称为玻璃稳定化药物、稳定化药物或玻璃中的稳定药物。术语“稳定”或“稳定化”指的是一种物质（例如药物）在储藏后保持其物理和化学的稳定性和完整性。具体而言，稳定或稳定化物质是在储藏后保持其活性（例如其生物或治疗活性）的药物（例如治疗性蛋白或疫苗）。用于测量蛋白稳定性的各种分析技术是已知的，且综述于Jones,A.Adv.DrugDeliveryRev.10:29-90(1993)。可在选定温度下储藏选定时间后测定稳定性和/或活性。生物或治疗活性可以用例如酶活性、结合活性（例如抗体与抗原结合）或在体外或活体引起特定结果或应答的能力来测定。

本发明的稳定或稳定化药物可以是：在10-60°C、10-50°C、10-40°C、20-50°C、20-40°C之间，或约18°C、20°C、25°C、37°C、45°C、50°C、60°C或70°C的温度下储藏多至1、2、3、4、5、6或7天，或多至2、4、8或12周，或多至1、2、3、4、6、8、12、24或36个月时间之后，仍保持至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%活性的药物。例如，本发明的稳定或稳定化药物可以是在37°C下储藏了2、4、8或12周后保持至少约80%活性的药物，或可以是在45°C下储藏了2、4、8或12周后保持至少约80%活性的药物。活性百分比指的是储藏后的药物活性相对于新鲜（非储藏）形式的相同药物的活性百分比。

术语“可溶性”指的是物质能够在流体中或如在流体中般溶解。本文的术语“可溶性”可以指可溶于溶剂（例如水）和/或水性溶剂（例如生理盐水）的物质（例如玻璃）。在本发明的范围中，所述溶剂可以称为载液。术语“可溶性”可指可溶于油和/或有机溶剂的物质（例如玻璃）。在本发明的范围中，可溶性玻璃优选为可溶于水。

相反地，术语“不溶性”指的是物质无法溶解在流体中。本文的术语“不溶性”可以指不溶于溶剂（例如水）和/或水性溶剂（例如生理盐水）的可压缩多孔基体。在本发明的范围中，所述溶剂可以称为载液。术语“不溶性”可指不溶于油和/或有机溶剂的可压缩多孔基体。在本发明的范围中，可压缩多孔基体优选为不溶于水。

优选地，可溶性玻璃为干燥可溶性玻璃。术语“干燥”指的是残余水分为约0.1-10%w/w、0.1-5%w/w、约0.1-2.5%w/w、约0.1-1%w/w、约0.05-1%w/w、约0.1%w/w、约0.5%w/w、约1%w/w、约2.5%w/w、约5%w/w或约10%w/w的玻璃。

术语“药物”指的是任何药物材料、药剂或药物产品，包括治疗剂、药品和预防药（例如疫苗）。该药物可以是任何生物活性物质。药物包括疫苗，抗炎药，镇痛药，抗关节炎药，镇痉剂，抗抑郁药，抗精神病药，镇静剂，抗焦虑药，抗麻醉性药，抗帕金森症药，胆碱能激动剂，化疗药，免疫抑制剂，抗病毒剂，抗微生物剂，食欲抑制剂，抗胆碱能药，止吐剂，抗组胺剂，抗偏头痛药，冠状动脉、大脑或周围血管扩张药，激素剂，避孕药，抗血栓形成药，利尿药，抗高血压药，心血管药，阿片类等。

药物可以是任何类型的物质。所述物质包括但不限于，亚细胞组合物、细胞、细菌、病毒和分子（包括但不限于，脂类、有机物、蛋白质和肽（合成的和天然的）、肽模拟物、激素（肽、甾类和糖皮质激素）、右旋和左旋氨基酸聚合物、低聚糖、多糖、核苷酸、寡核苷酸和核酸（包括DNA和RNA）、蛋白质核酸杂交体、小分子及其生理活性类似物）。此外，改性剂可以是天然来源衍生物或由重组或合成手段制成，包括类似物、激动剂和同系物。

药物可以是具有预防活性的物质。具体而言，所述物质包括免疫原，例如疫苗。适用的疫苗包括但不限于，活病毒和减弱病毒、编码核苷酸载体的抗原、活细菌和减弱细菌、抗原、抗原加佐剂，以及连接在载体上的半抗原。尤其优选的是抗白喉，破伤风，百日咳，肉毒杆菌，霍乱，登革热，甲型、乙型、丙型或戊型肝炎，乙型流感嗜血杆菌，疱疹病毒，幽门螺旋杆菌，流感，流行性乙型脑炎，甲型、乙型和丙型脑膜炎球菌，麻疹，腮腺炎，乳头状瘤病毒，肺炎双球菌，脊髓灰质炎，风疹，轮状病毒，呼吸道合胞病毒，志贺氏菌，结核，黄热病及其组合的疫苗。疫苗的抗原成分的制备还可以是：利用分子生物学技术，生成含有来自病原体的蛋白的一个或多个部分的重组多肽或融合蛋白。例如，已证实，含有霍乱毒素的抗原和B亚基的融合蛋白可引起对该抗原的免疫应答（Sanchezetal.(1989)Proc.Nat/.AcadSci.USA86:481-.485）。疫苗尤为适合并入所述单剂量组合物。它们在环境条件下无限期地稳定，且能够在接种前立即再溶解于无菌稀释液中。优选地，该免疫原性组合物包括足以增强对该免疫原的免疫应答的一定量佐剂。适用的佐剂包括但不限于，铝盐，磷酸钙，角鲨烯混合物（SAF-1），胞壁肽，皂苷衍生物，分枝杆菌细胞壁制剂，单磷酰脂质A，分枝菌酸衍生物，非离子型嵌段共聚物表面活性剂，QuilA，霍乱毒素B亚基，聚磷腈及其衍生物，以及如Takahashietal.(1990)Nature344:873-875中所述的免疫刺激复合物（ISCOMS）。对于兽药用途和动物中的抗体生产，可以使用弗氏佐剂抗原成分。与所有的免疫原组合物一样，该免疫原的免疫有效剂量必须以经验确定。需考虑的因素包括免疫原性、免疫原是否与佐剂或载体蛋白或其他载体复合或共价连接，给药途径和免疫剂量的给药数量。所述因素在疫苗领域中是已知的，且免疫学领域技术人员能够在无需过多实验的前提下做出此类决定。可以在本发明的注射器或插入件中包含多种药物。因此，该注射器或插入件可包含2种或以上的不同疫苗，例如2、3、4或5种不同疫苗。

本发明的可压缩多孔基体插入件，是内有包含药物的玻璃的可压缩多孔基体主体，适合于插入注射器针筒中。本发明的注射器针筒中含有预先插入的所述可压缩多孔基体。该可压缩多孔基体的形式可以是块体、圆柱体或棱柱体，可选地，可以是伸长的块体、圆柱体或棱柱体，其横截面可以是圆形或非圆形（例如，矩形）的。

所述可压缩多孔基体可包括有色物质。该有色物质可以是存在于该基体上的除所述药物以外的一种惰性、无毒、可注射物质。可选地，所述药物本身可以是有色物质。该有色物质可以存在于该基体的外表面上，或者附加地或替代地，存在于该基体的内表面上。在注射器针筒含有载液时，该有色物质令该基体着色；在推压注射剂针筒中的柱塞以将载液从注射器排出后，该颜色消退。使用注射器期间，当将含有药物的载液推出注射器针筒针头端的出口时，所述有色物质至少部分流出该基体，从而使得该基体的颜色变浅。该基体的颜色变浅由此可与成功输送药物联系起来。使用所述含有基体的注射器的人员能够确定所述药物是否已输送至对象。

本发明还提供用于制备本发明的注射器和插入件的方法，以及用所述注射器和插入件将药物输送给对象的使用方法和用途。

本发明提供一种制备药物注射器或可压缩多孔基体插入件的方法。该方法包括：用可压缩多孔基体与含药物的玻璃形成材料溶液相接触。该含药物的玻璃形成材料溶液可以通过毛细作用进入该基体的小室，冰由此涂布在该基体的内表面（由小室形成的表面）上。该基体与该玻璃形成溶液的接触可以包括：将该基体部分或全部浸渍在溶液中，或将该玻璃形成溶液喷在该基体上。然后，干燥该基体，优选为空气干燥，使该基体中的玻璃形成溶液干燥形成含药物的玻璃。该方法可进一步包括：在该基体与玻璃形成溶液接触前，以封堵剂处理该基体。替代地或附加地，该方法可进一步包括以表面活性剂处理该基体的步骤。

本发明还提供一种向注射器预装药物的方法，包括：将本发明所述的可压缩多孔基体插入件，插入注射器针筒中。可以使用任何传统注射器来预装药物。所述可压缩多孔基体插入件的玻璃中的含药量可与该药物的固定或预定剂量一致。

本发明还提供一种制备用于向对象输送（例如注射）或给予的药物的方法。在此方法中，如上所述，将本发明的可压缩多孔基体插入件插入注射器针筒中，然后迫使载液经过该可压缩多孔基体，由此使得该药物溶解或分散在载液中，然后输送给患者。在此方法中，在将该插入件插入注射器针筒后，将载液（例如水、盐水）抽入注射器。然后，该载液可以通过毛细管作用进入该基体，使基体上的玻璃溶解。由此，所述药物溶解、悬浮或分散在载液中。然后，通过推压柱塞将载液排出注射器，此时该基体被压缩，由此迫使载液流出该基体，从而令溶解或悬浮其中的药物排出注射器。

本发明还提供一种使用本发明的注射器或插入件向对象（即患者）输送或给予药物的方法。该方法可以包括制备上述用于向对象（即患者）输送或给予的药物，然后通过正常注射过程将该药物输送给患者的方法，所述正常注射过程包括：推压注射器柱塞，压缩多孔基体以将该药物排入注射液中，并由此注入患者。

本发明还提供一种组件试剂盒，包括本发明的可压缩多孔基体插入件、注射器针筒和注射器柱塞。该插入件适用于插入该注射器针筒。该组件盒还可以包括载液，该载液为水性溶剂或有机溶剂。在使用中，该载液充当溶解该玻璃的溶剂，由此令该玻璃中的药物溶解、悬浮或分散在载液中。该组件试剂盒可进一步包括针头，用于连接至注射器针筒的针头端。

载液是用于装载药物以输送给对象的液体。该载液可充当内含药物的玻璃的溶剂。该载液可以是水性溶剂（水性液体）或有机溶剂（有机液体）。优选的载液为水（尤其是注射用无菌水或注射用抑菌水）和盐水（尤其是生理盐水）。

本发明还提供此述的药物注射器或可压缩多孔基体插入件，其中该插入件固定在注射器柱塞的密封上。该密封件可以用任何方法固定在该密封上，例如通过胶水或紧固件。附带该插入件的所述注射器柱塞适用于与注射器针筒联用，以提供具有可操作性的注射器。

下面将引用如下附图，描述本发明的实施例和实验结果：

图1展示了改良的注射器，其针筒中的多孔基体内包含干燥药物。

图2展示了再水化的多孔基体及其与针筒壁关系的横剖面。

图3展示的是以无菌水或盐水注入该注射器，复溶疫苗以用于注射。

图4展示了溶解后药物的注射及其在压缩下从所述多孔基体中排出。

图5展示了实验实施例3的结果。

图6A和6B展示了实验实施例5的结果。

图7A和7B展示了实验实施例6的结果。

附图说明

图1a：含预装多孔基体的注射器的轴向截面视图。如图所示的注射器为储藏状态。注射器针筒1具有开口端2，可通过开口端2插入附带密封件4的柱塞3，以与针筒之间建立防水密封，所述针筒中有内含玻璃-稳定化产品的干燥多孔基体5。所述多孔基体位于针筒内所述密封件和连接皮下注射针6的针头端之间。虚线7显示的是图1b中的横截面位置。

图1b：所述多孔基体在复水至原始尺寸后的形态的横截面视图。图中展示了含有矩形截面9的多孔海绵的注射器8圆形针筒，所述海绵的矩形截面9仅在拐角处与针筒内表面接触，由此在每条边上留下弓形空间，允许注射器排气期间滞留的任何空气自由通过。图1a、2、3和4的轴向截面沿虚线10处形成。

图2：含多孔基体9的注射器的轴向截面视图，其中所述多孔基体9在将针头6插入一瓶注射用无菌水11后复水；通过抽提柱塞12从而以吸入的水13使多孔基体9复水，并溶解玻璃稳定化疫苗。

图3：含有所述多孔基体的注射器的倒转轴向剖面视图，其中空气已从针头排出，准备好用于注射。

图4：含有所述多孔基体的注射器在注射时的轴向剖面视图，其中该针头插入皮下、肌肉内或静脉内位置14。通过将柱塞完全推压至针头端，被压缩的多孔基体15将全部剂量推入注射位点16。

图5：将含氢氧化铝的7.5%w/v、5%w/v和30%w/v海藻糖缓冲液干燥，并在55°C下储藏多至30天后进行回收。回收率通过柱沉降测定。在海藻糖浓度15%w/v及以上时，该佐剂完整回收。

图6A：在以各种温度储藏6个月后再进行回收的乙肝疫苗展示了长期稳定性。除70°C储藏的疫苗外，大部分疫苗均完整回收。对照组采用的是新鲜（非储藏）疫苗。

图6B：每5只一组的小鼠，以3种不同剂量接受新鲜疫苗或稳定在海藻糖中并以55°C储藏了2个月的疫苗后的抗体应答。所有应答均在测试的差异范围内等同于新鲜疫苗。

图7A：含佐剂的破伤风疫苗在海藻糖缓冲液中干燥并储藏超过8个月后的回收率。非稳定化疫苗在干燥后丧失部分活性，且在储藏后丧失全部活性，而稳定化疫苗则完整回收。完整疫苗回收率是通过免疫分析来测定的。

图7B：3组各10只小鼠，注射新鲜（非储藏）疫苗或在37°下保存直至注射的2种不同海藻糖缓冲液干燥配方（海藻糖1和海藻糖2）。小鼠对两种干燥制剂的免疫应答均在测试的差异性范围内等同于新鲜疫苗。

显然，可以在不脱离本发明实质内容的前提下，对所述形式进行改变。例如，该产品可以是疫苗药物，或是任何储藏于液体溶液或悬液时常易降解的生物材料。这包括的产品例如激素、蛋白和病毒疫苗，以及基因材料。所述玻璃形成材料可以是任何无反应活性的玻璃形成糖，例如海藻糖、棉籽糖或蔗糖或糖类混合物或任何可形成玻璃的其他碳水化合物；以及，可以使用可形成玻璃的氨基酸，例如谷氨酸一钠（MSG）、天冬氨酸一钠（MSA）或MSG/MSA混合物，或任何可溶性稳定化玻璃，或上述材料的混合物；而且，该注射器可以是标准注射器，或自毁式注射器，或其他液体输送装置或用于大规模接种的装置。在一个可选实施例中，载液可以是水包油或油包水类型的乳剂，由此在乳剂的水相溶解玻璃时，活性产品与乳剂的水相结合。在又一个可选实施例中，可以联合使用油性溶剂和稳定在油溶性玻璃中的疏水药物。

具体实施方式

本发明是针对一般用于药剂非肠道注射的注射器的改进形式，其中包含了通过在稳定化赋形剂溶液中干燥而稳定化的药物材料（例如海藻糖），以在三维可压缩多孔基体中形成玻璃，然后将该基体置于传统塑料注射器的针筒中的柱塞和针头之间。该注射器可在环境温度下持久储藏，且便于立即使用。在抽吸注射用水时，通过毛细管作用将溶剂液体吸入多孔基体中，令该基体中的可溶性玻璃迅速溶解，将药物释放至注射液中。本发明的一个显著优点在于，其无需额外储放空间，且其设计对现行生产过程的改变很小。在使用中，其亦无需改变标准注射技术，也无需培训。因此，其令成本最小化。

本发明的一个优选的实现方式中，将药物材料干燥于众多不同可能尺寸的可压缩多孔基体中，然后放入适当大小的注射器针筒中，所述注射器的内容积一般大于该基体大小。由此，即使很大体积的多孔基体，也可连同该基体中干燥的大量活性产品，容纳在针筒中。

例如，可以向2ml的注射器针筒（最大注出量为2ml的注射器）中，放入未压缩状态下为6mmx6mmx10mm的矩形块体形式且内有含药物玻璃的可压缩多孔基体。在此示例中，该可压缩多孔基体在其未压缩状态下，占据注射器针筒（注射器标称内容积）的18%。该可压缩多孔基体在未压缩状态下，可能占据其所插入待用的注射器针筒体积的至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、约10-90%、约20-90%、约30-90%、约40-90%、约50-90%、约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%或约90%。本发明所使用的典型注射剂的溶剂在约1-10ml之间，因此，本发明中所使用的典型可压缩多孔基体块的体积可以在约0.1-9ml(100-9000mm³)之间，取决于在使用中需将其插入多大体积的注射器。注射器的容积指的是注射器针筒的容积，即注射器上用于储放注射液的圆柱室的内容积（因此，例如，“2ml注射器”的针筒容积为2ml）。该可压缩多孔基体可偏置向其非压缩（扩张）状态，这意味着，在使用中，需要推压注射器柱塞以迫使多孔基体进入压缩形式。

除标准一次性塑料注射器外，还可以使用各种其他注射器，包括但不限于，玻璃注射器、自毁式注射器、伸缩针头注射器和其他注射装置。所述装置可以具有储放注射液的隔室，所述隔室中包含本发明的可压缩多孔基体插入件。本发明的可压缩多孔基体可适用于插入所述装置的储液隔室。因此，本发明提供一种储放和/或运输可溶于载液的玻璃中的稳定化药物的方法，其中所述药物储放在所述液体流动通道中的可压缩多孔支承结构中，由此可以如下进行所述药剂的给药：将载液吸入该支承结构的空间或孔洞中，然后压缩该多孔支承结构以将该液体排出该通道并由此进入患者。

众多药物和高度多价疫苗可以在对预浓缩要求最低的前提下稳定在该注射器中。采用正常注射流程，其中操作人员将针头插入无菌水或盐水瓶中，将所需液体量抽入注射器中，然后将活性产品注入患者。这是现行方法，且为医疗保健工作者所熟知，由此降低了额外培训要求和犯错可能。事实上，由于该注射器中已经提供了适当的剂量，液体抽取量的任何错误（前提是足以溶解药物）均不会改变注入患者的剂量。

本发明的又一种新颖实施方式中，含有药物产品的所述多孔基体可在复水后易于压缩。吸入水后，液体通过毛细管作用渗入多孔基体，含有药物的可溶性玻璃开始溶解。进行注射时，推压该注射器的柱塞，优选为推压至尽头，引起多孔基体的压缩，由此将其中所含的液体推出，优选为将其中所含液体全部或实质上全部推出，则该药物的全部剂量被输送给患者。该注射过程中还可以启动自毁式注射器的自毁步骤，以使其无法二次使用。

含有药物的可压缩多孔基体是可压缩基体插入件，适用于插入注射器针筒，以用于投放该药物。在使用中，以推压注射器柱塞的动作，即朝注射器针筒的针头端推动注射器柱塞的动作，来压缩可压缩多孔基体。在使用中，该注射器柱塞通过提拉柱塞的动作，即朝注射器针筒的开口端（远离注射器针筒针头端）拉动注射器柱塞的动作，来抽吸一定体积的溶剂或载液（例如无菌水、盐水）至注射器针筒中。该溶剂令多孔基体复水。该溶剂被吸入多孔基体中，并溶解含有药物的玻璃，使得该药物溶解或悬浮在载液中。然后，推压该柱塞，以将该药物输送至对象。对柱塞的推压将多孔基体压缩至压缩状态。

该多孔基体的可压缩性的有益效果在于，压缩该多孔基体的动作将药物挤出该多孔基体，否则由于多孔基体的毛细管作用，药物倾向于停留在多孔基体中的载液中。压缩该多孔基体的动作，将药物推出注射器并输送至对象。优选地，在使用中，推压该注射器柱塞的动作能将该药物（即所述玻璃中的药物）的至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%、至少约99%或实质上100%推出该注射器（即，从该注射器针筒中排出或驱出）。

我们发现，有些多孔基体虽然亲水，吸水却慢。要解决此问题并大幅提高吸水速度，可先向玻璃形成溶液中加入少量生物相容的惰性表面活性剂，然后再将该含有药物的稳定化溶液注入基体中并进行干燥。当所述注射器最终进行使用时，所述基体中的干燥表面活性剂促进溶剂的吸入以及该玻璃化产物的迅速再水化。以相同方法使用该表面活性剂，甚至可以得到某种适于用作水溶性产品的基体的疏水泡沫。适用的表面活性剂的例子包括但不限于，聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨醇酯或其他监管部门认可的可注射表面活性剂。

但是，在一些情况下，该产品的回收率可能因为该物质与多孔基体表面的物理化学连接而降低。要克服这一问题，可以用封堵剂对多孔基体进行预处理，可选地，洗涤除去过剩的封堵剂，然后进行再干燥。封堵剂的示例包括但不限于，蛋白（例如酪蛋白或血清白蛋白）、表面活性剂（例如聚山梨醇酯洗涤剂Tween20或Tween80）或聚合物（例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇）。

在本发明的生产中，所述药物产品以溶剂或悬浮的形式与保存液混合，通过毛细管作用吸入多孔基体中，然后以任意简单过程进行干燥，例如空气干燥、真空干燥、冷冻干燥等等。优选地，在注射器外进行干燥。优选地，该保存液（玻璃形成溶液）通过空气干燥而干燥形成玻璃（即非晶体固体）。空气干燥方便、成本低，且可进行于任何环境温度（例如，室温）、约15°C或以上温度、约20°C或以上温度、约25°C或以上温度、约30°C或以上温度、约40°C或以上温度、约50°C或以上温度、约60°C或以上温度、约70°C或以上温度、约10°C至约70°C、约10°C至约60°C、约10°C至约50°C、约20°C至约70°C、约20°C至约60°C、约20°C至约50°C、约20°C至约40°C、约15°C至约45°C、约20°C至约40°C或约18°C至25°C。空气干燥可在大气压下（约100kPa）进行。该保存液可空气干燥过夜，或干燥1、2、4、8、16或24小时或以上。干燥期间可采用低相对湿度，例如约0-20%或2-10%。可选地，可使用通过过滤和/或煮沸除去了任何溶解度较低固体的溶液，来促进玻璃形成。与在注射器针筒内干燥保存液的方法相比，在注射器外干燥保存液方便且价廉。这至少部分是因为在注射器针筒外可以通过空气干燥来干燥保存液，而无需真空干燥或冷冻干燥。

本发明中，将药物包含在玻璃形成溶液中然后干燥，由此该药物稳定化在所得玻璃中。用于稳定化产品例如药物（包括生物疗法）的方法是已知的，例如在US4892319、GB2187191、US5955448、WO96/40077和WO2011/098837中有述。本发明中，含有稳定化药物的所述玻璃可在可压缩多孔基体的孔洞或小室的表面形成一层。该层相对较薄，意味着该含药物玻璃干燥非常迅速彻底，且随后与可能吸入注射器针筒的注射溶剂（例如，无菌水或盐水）接触时溶解相对迅速。

保存剂的例子包括但不限于，海藻糖、棉籽糖或蔗糖及其结构异构体或其混合物，或可使用任何其他碳水化合物玻璃形成体、玻璃形成氨基酸（例如谷氨酸一钠（MSG）、天冬氨酸一钠（MSA）或MSG/MSA混合物）或其他可溶稳定化玻璃。该生产过程对现有设备以外的附加设备要求最少。因为与任何特定产品一起使用的各个多孔基体的体积相同，因此可通过毛细管作用均匀分配药量，来向每个干燥基体插入件精确地进行配量，从而令其装载正确的产品剂量。

可选地，由于相同批次制作的每个多孔基体插入件的毛细作用实质相同，自然地，每个插入件会从主体溶液中吸取相同体积的药物。对于剂量并不极端重要的药物，这可以提供一种简单而价廉地向注射器配给药物标准剂量的方法。制备该改进形式，仅需将干燥的多孔基体插入标准注射器中，例如一次性塑料注射器，由此对成本的影响甚微，使得这些改进后的稳定产品价格与现有产品相比具有竞争力。

用于注射器中的该多孔基体的性质并无限制，且本领域技术人员可以显而易见地发现其可选形式。据发现，理想的形式是多孔的开孔泡沫塑料或海绵，但也可以使用能令活性产物在其上干燥为玻璃且随后可折叠或折皱放入注射器针筒的柔性织物或毡呢；事实上，任何可压缩多孔基体均可适用，无论是发泡材料或织物或毡制纤维。该多孔基体应当是高品级、可消毒、适用于容纳非肠道注射物质，且其不会脱落颗粒或纤维，也不会含有任何有毒的可提取化学物质。该多孔基体应当不可溶。可由柱塞朝针头的开孔压缩该基体，但不应当堵塞该开孔。在实践中，具有良好开孔结构的适当基体在压缩时仍是完全可渗透的，不会遇到这一问题。对于常用的水溶性药物，一个优选的特征是，该多孔基体具有亲水性，以便于通过毛细管作用吸取该药物溶液并令其再溶解以用于注射。该多孔基体生产中的材料示例包括但不限于，开孔泡沫材料（例如纤维素或三聚氰胺泡沫）；足够软而能被折叠、折皱或压缩以插入注射器针筒的毡制材料（例如聚酯纤维针织毛毡）或织物（例如丝绸、棉花或合成亲水织物）。优选的基体为纤维素泡沫、聚氨酯泡沫和三聚氰胺泡沫。

本发明的优选实施方式中，对该多孔基体进行简单改良可使得注射器更容易使用。在吸入水后，注射器中留有吸水之前就存在的一定体积空气，必须在注射前通过排气来去除。同样重要的是，在注射前进行排气时，避免将空气推入多孔基体插入件导致其取代其中的液体。为了保持使用方式的简便和熟悉，应当使用常用策略来排气：垂直持握注射器，针尖朝上，并通过推压柱塞直至注射器中仅含有液体来将空气驱出。因此，优选地，该可压缩多孔基体的形状和/或大小在该基体插入注射器针筒后，提供供空气穿过或绕过该基体的间隙，以在注射器排气时允许空气通过该间隙。

本发明的注射器可以具有在注射器排气时供空气流通的间隙，该间隙存在于该基体和注射器针筒内壁之间。当该注射器含有载液且该注射器的针头端竖直朝上时，该间隙允许气泡移动至注射器针头端的出气口，并在注射前从注射器排出。为了在圆形截面的注射器针筒中提供所述间隙，可以提供一种非圆形横截面的块状、圆柱形或棱柱形的可压缩多孔插入件，例如立方体形或矩形块或具有椭圆横截面的圆柱体。还可以通过各种改进方式来促进所述注射器的排气，包括将所述多孔基体插入件做成非圆形截面，例如方形截面，并使其无侧面压缩地位于圆形针筒中。例如，当该多孔基体插入件具有方形截面时，任何困在该多孔基体插入件和柱塞之间的空气，均可容易地通过该插入件的扁平侧边和针筒的圆形内表面之间的弓形间隙，从而绕过该插入件排出。该基体中的毛细力保证了液体在排气期间驻留在该基体中。一种相似的改进也可以是，将该多孔基体制为外直径小于针筒内直径的圆柱形，或制成可紧密地装入针筒中的空心圆柱体。显然还有其他便于排气的多孔基体可能形式，且这些形式对本领域技术人员而言显而易见。在又一种实施方式中，含有稳定化药物材料的该多孔基体插入件固定在注射器柱塞末端的密封上，由此在排气操作中，携入的空气自然地位于该插入件上方。该多孔基体插入件可以通过例如胶水或紧固件固定在所述密封上。该插入件的几何结构可以是居中圆柱体，占据整个注射器针筒全直径的圆柱体，或便于快速释放所含稳定化药物的替代形状和大小。该多孔基体插入件的截面直径或截面最大宽度（横截面最宽点的宽度；所述横截面是相对于插入注射器的纵轴而言的横向）可以小于、近似等同于或大于注射器针筒的内直径。若该多孔基体插入件的横截面直径或最大宽度大于注射器针筒的内直径，则该插入件可以受到侧面压缩地插入该针筒。

另一改进形式可以是，向活性产品添加惰性、无毒、可注射的有色物质，由此令该多孔基体插入件的表观颜色在吸收该产品并干燥后改变。该颜色可以具体对应于特定药物，由此可识别注射器中存在的产品，保证注射正确产品。使用后，该颜色与活性产品一同从该多孔基体中排出，由此显露出该基体的天然颜色。颜色完全改变可说明注射了活性产品的全部剂量。而且，该多孔基体的脱色还表明该注射器已被使用，降低意外二次使用的可能性。使用的有色物质包括荧光素。

显然，可以通过定制该多孔基体插入件的大小使其适合任意大小的注射器，来在非常大的范围内改变以本发明所述方法储藏和投放的药物材料数量。由于该多孔基体选择为具有非常高的吸水能力（每克50ml的数量级），因此无需或几乎无需增加注射器的大小或笨重来适应该多孔基体插入件。理论上来说，对注射器或其所含插入件的大小并无物理限制。

下面将以7个实施例进一步对本发明进行说明，这些实施例用于说明性目的，而并不对本发明限制在其范围内。

实施例

在玻璃形成溶液的研究中，所用溶液含有浓度为10-20%w/v或10-30%w/v的溶解海藻糖。所述溶液在约50°C下空气干燥，或在约45°C下喷雾干燥。

实施例1：适合用作多孔基体的材料。在一项理想多孔基体的选择程序中，筛选了36种泡沫、海绵和纤维毡，其中一些由于是不吸水的闭环泡沫或孔径不合适而被淘汰。对剩下的开环基体进行分析，分辨出了符合大多数性质要求的发泡材料、纤维素泡沫、三聚氰胺泡沫和亲水网状聚醚泡沫。比较这些材料发现，纤维素泡沫(FT-SPXFoamTechniques公司,北安普敦郡（Northants）,NN86GR,英国)优于其他材料，因为其吸水性非常强，容易洗净和消毒，不含增塑剂和其他有毒添加剂，干燥迅速均匀，且价格便宜。商用三聚氰胺泡沫(FT-11MBasotect,密度为11kg/m³,FT-SPXFoamTechniques公司,北安普敦郡（Northants）,NN86GR,英国)还能在再润湿时立即复水，且不会裹入气泡，柔软且在注射时可压缩性非常好，可释放出几乎所有吸入的液体。

实施例2：模型产品的释放测试。采用了模型系统来测试多孔基体在注射器中的表现。取尺寸为6mmx6mmx10mm的纤维素泡沫矩形块体，令其充满含红色酸性染料（Carmoisine）的10%w/v糖玻璃形成溶液至饱和，并放入40°C烘箱中。其在2小时内完全干燥，带有轻微但明显的收缩。将其装入2ml塑料注射器，然后以该注射器吸入0.8ml水。该干燥多孔基体立即通过毛细管作用充满水，恢复其此前湿润时的体积，且所述染料开始溶解于水中。以常见方法容易地从注射器中排出气泡。然后，通过推压柱塞将该多孔基体插入件完全压缩，从而将该液体逐滴注射入玻璃容器中。所有或几乎所有染料均出现在接收容器中。注射完成后，取出柱塞时，该多孔基体插入件局部再膨胀，展示Carmoisine已被排出，由此该多孔基体几乎回复了其自然颜色，仅残留了淡淡的粉色。

实施例3：颗粒氢氧化铝佐剂的回收率。为了测试该基体孔洞对胶体颗粒或聚集体的可能截留，采用了被认可的疫苗佐剂氢氧化铝。该材料的回收率对使用注射器中的疫苗而言是重要的，因为疫苗抗原中的大部分都通过物理化学方式连接在该佐剂上，若该佐剂发生显著截留，则大部分疫苗抗原将会损失。将该胶体物质的水性悬液与海藻糖溶液混合并干燥。测量装载的佐剂数量和回收率数量，结果显示，该佐剂的回收率为约90%。该实验结果显示在图5中。本发明的实施例中，该胶体物质的水性悬液可与海藻糖混合并在多孔纤维素多孔基体块中干燥。该块体可插入2ml注射器针筒中，并吸入0.6ml水，来测量氢氧化铝佐剂的回收率。可排出空气，并将注射器所含物质注入瓶中。根据图5所示结果，装载入多孔基体中的佐剂数量测量预期显示的该佐剂回收率约为90%。

实施例4：模型蛋白药物的回收率。使用碱性磷酸酶作为稳定性和回收率实验的模型蛋白。将其装入多孔基体中并干燥。将其中一些基体用于稳定性实验。然后，测试基体中的蛋白回收率。根据酶活性测试，基本所有蛋白均得到回收，即使是在37°C或45°C下储藏了3个月之后。数据结果的差异源于测试本身的差异。这些结果表明，对活性蛋白的回收率近似100%。该实验结果如下表1所示。在本发明的实施例中，可以将感兴趣的蛋白装入多孔基体块（例如，纤维素多孔基体块）中并干燥。然后，可以将该块体置入注射器中。随后，将其中一些注射器用于稳定性测试，以从基体中测定蛋白回收率。根据如下表1所示结果，根据酶活性测试可预期，在37°C或45°C下储藏了3个月之后可基本回收所有蛋白。

表1

实施例5：含佐剂的乙肝疫苗的回收率。将含佐剂的乙肝疫苗在海藻糖缓冲液中干燥。将其中一些用于稳定性实验（结果如图6A所示），另一些用于回收率实验，还有第三组进行稳定性实验，并经过一段时间后，测试其在小鼠中的免疫原性（结果如图6B所示）。这些结果表明，即时回收率、稳定性实验后的回收率及该疫苗的免疫原性均与新鲜疫苗相同。

实施例6：含佐剂的破伤风类毒素疫苗的回收率。为了确认这些发现的普遍性，如上所述地在多孔基体中干燥含佐剂的破伤风类毒素疫苗。将其中一些用于稳定性实验，另一些用于回收率实验（结果如图7A所示），还有第三组进行稳定性实验，并经过一段时间后，通过测量血清抗体来测试其在小鼠中的免疫原性（结果如图7B所示）。这些结果表明，即时回收率、稳定性实验后的回收率及该疫苗的免疫原性均与新鲜疫苗相同。

实施例7：回收的稳定化疫苗的效能。为了确保使用该技术时，能够保存疫苗接种的保护性临床效果，使用如实施例6所述般装载了稳定化破伤风类毒素疫苗的注射器来为小鼠接种疫苗，然后给其致死剂量的活性破伤风类毒素。结果显示，对照组的小鼠被杀死，而以新鲜疫苗或该稳定化疫苗进行免疫接种的小鼠存活，表明该稳定化疫苗和注射器提供正常水平的保护。

发明声明

以下声明构成说明书的一部分，其中列举了本发明的各方面。

1.一种药物注射器，包含药物材料，所述药物材料稳定化于涂布在可压缩多孔基体的孔洞表面的可溶性干燥玻璃中，所述多孔基体位于所述注射器针筒中的柱塞和针头之间。

2.根据声明1所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体是可压缩的。

3.根据声明1或2所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体是海绵。

4.根据声明1或2所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体是纤维体。

5.根据声明2、3或4所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体由天然材料形成。

6.根据声明2、3和/或4所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体由合成塑料材料形成。

7.根据声明5所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体由天然海绵形成。

8.根据声明2、3和/或4所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体由纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚醚、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯或三聚氰胺甲醛树脂形成。

9.根据声明2、3、4、5、6、7或8所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体的功能性孔径在1微米-2毫米之间。

10.根据声明2、3、4、5、6、7或8所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体的功能性孔径在10微米-1毫米之间。

11.根据声明2、3、4、5、6、7或8所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体的功能性孔径在10-100微米之间。

12.根据声明4所述的药物注射器，其特征在于，所述玻璃质物质在纤维或孔的表面上形成涂层，由此限定了供液体通过的空间。

13.根据声明1所述的药物注射器，其特征在于，所述载液为水性。

14.根据声明1所述的药物注射器，其特征在于，所述载液为有机溶剂。

15.根据任一项前述声明所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体经过封堵剂处理。

16.根据任一项前述声明所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体经过表面活性剂处理。

17.根据声明1所述的药物注射器，其特征在于，用于水溶性玻璃质物质的所述多孔基体是亲水的，而用于油溶性玻璃质物质的所述多孔基体是疏水的。

18.根据任一项前述声明所述的药物注射器，其特征在于，所述玻璃为氨基酸玻璃、糖玻璃、改性疏水糖玻璃、碳水化合物玻璃或其混合物；所述注射器用于将液载药物对患者给药，且其特征在于具有稳定于玻璃质材料中的活性药物材料，所述玻璃质材料在位于通道中的支承装置上形成涂层并可溶于所述载液，由此该玻璃质材料将溶于该载液中，由此将药物释放至该液体中。

19.一种储藏和/或运输稳定在可溶于载液中的玻璃质物质中的生物药剂，其特征在于，所述生物药剂储藏在位于所述液体的通道中的可压缩多孔支承结构中，由此所述药剂可如下给药：将所述载液吸入所述支承结构的空间或孔中，然后压缩所述多孔支承结构，使该液体随之排出该通道并由此到达患者。

20.一种在对患者给药前制备药物的方法，其中使载液沿含有稳定于玻璃质物质中的活性成分的通道流动，由此该药剂溶解或扩散在该液体中，随后输送至患者。

21.一种药物注射器，含有一种海绵体或纤维体，以及沉积在该多孔基体的孔上或该纤维体的纤维上且含稳定化活性成分的玻璃质材料，所述被涂布的孔或纤维之间具有空间，由此溶剂可流经该基体以溶解该玻璃质物质。

Claims (36)

1.一种药物注射器，包括注射器针筒，所述注射器针筒中含有可压缩多孔基体，所述可压缩多孔基体为泡沫、海绵或纤维体，其中所述可压缩多孔基体中具有位于可溶性玻璃中的药物，所述可溶性玻璃是氨基酸玻璃、糖玻璃、改性疏水糖玻璃、碳水化合物玻璃或其混合物。

2.根据权利要求1所述的药物注射器，其特征在于，处于未压缩状态的所述可压缩多孔基体占据所述注射器针筒的至少10％体积。

3.根据权利要求1或2所述的药物注射器，其特征在于，所述可压缩多孔基体的可压缩性为2：1或以上。

4.根据权利要求1或2所述的药物注射器，其特征在于，在所述注射器排气期间，在所述基体和所述注射器针筒的内壁之间存在作为空气通道的间隙。

5.根据权利要求1或2所述的药物注射器，其特征在于，所述可压缩多孔基体的形式为伸长的块体。

6.根据权利要求1或2所述的药物注射器，其特征在于，所述可压缩多孔基体的形式为具有非圆形横截面的块体。

7.根据权利要求6所述的药物注射器，其特征在于，所述块体具有矩形横截面。

8.根据权利要求1或2所述的药物注射器，其特征在于，所述可压缩多孔基体是纤维素泡沫、聚氨酯泡沫或三聚氰胺泡沫。

9.根据权利要求1或2所述的药物注射器，其特征在于，所述可压缩多孔基体的功能性孔径为：1微米-2毫米之间。

10.根据权利要求9所述的药物注射器，其特征在于，所述可压缩多孔基体的功能性孔径为：10微米-1毫米之间。

11.根据权利要求10所述的药物注射器，其特征在于，所述可压缩多孔基体的功能性孔径为：10微米-100微米之间。

12.根据权利要求1或2所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体为亲水性的，以应用于水溶性玻璃质物质。

13.根据权利要求1或2所述的药物注射器，其特征在于，所述多孔基体为疏水性的，以应用于油溶性玻璃质物质。

14.根据权利要求1或2所述的药物注射器，其特征在于，所述药物稳定存在于所述可压缩多孔基体上的可溶性干燥玻璃中。

15.根据权利要求1或2所述的药物注射器，其特征在于，所述玻璃为海藻糖玻璃。

16.一种可压缩多孔基体插入件，该插入件为可压缩多孔基体的主体，所述可压缩多孔基体为泡沫、海绵或纤维体，所述可压缩多孔基体中具有位于可溶性玻璃中的药物，所述可溶性玻璃是氨基酸玻璃、糖玻璃、改性疏水糖玻璃、碳水化合物玻璃或其混合物；所述插入件适于插入注射器针筒中，以将所述药物输送至对象。

17.根据权利要求16所述的可压缩多孔基体插入件，其特征在于，所述可压缩多孔基体的可压缩性为2：1或以上。

18.根据权利要求16或17所述的可压缩多孔基体插入件，其特征在于，所述可压缩多孔基体的形式为伸长的块体。

19.根据权利要求16或17所述的可压缩多孔基体插入件，其特征在于，所述可压缩多孔基体的形式为具有非圆形横截面的块体。

20.根据权利要求19所述的可压缩多孔基体插入件，其特征在于，所述块体具有矩形横截面。

21.根据权利要求16或17所述的可压缩多孔基体插入件，其特征在于，所述可压缩多孔基体是纤维素泡沫、聚氨酯泡沫或三聚氰胺泡沫。

22.根据权利要求16或17所述的可压缩多孔基体插入件，其特征在于，所述多孔基体为亲水性的，以应用于水溶性玻璃质物质。

23.根据权利要求16或17所述的可压缩多孔基体插入件，其特征在于，所述多孔基体为疏水性的，以应用于油溶性玻璃质物质。

24.根据权利要求16或17所述的可压缩多孔基体插入件，其特征在于，所述药物稳定存在于所述可压缩多孔基体上的可溶性干燥玻璃中。

25.根据权利要求16或17所述的可压缩多孔基体插入件，其特征在于，所述可压缩多孔基体的功能性孔径为：1微米-2毫米之间。

26.根据权利要求25所述的可压缩多孔基体插入件，其特征在于，所述可压缩多孔基体的功能性孔径为：10微米-1毫米之间。

27.根据权利要求26所述的可压缩多孔基体插入件，其特征在于，所述可压缩多孔基体的功能性孔径为：10微米-100微米之间。

28.根据权利要求16或17所述的可压缩多孔基体插入件，其特征在于，所述玻璃为海藻糖玻璃。

29.根据权利要求16或17所述的可压缩多孔基体插入件，其特征在于，所述插入件固定至注射器柱塞的密封件。

30.一种生产根据前述任一项权利要求所述的药物注射器或可压缩多孔基体插入件的方法，包括：

将可压缩多孔基体与玻璃形成材料溶液接触，其中所述溶液中含有药物；以及

干燥所述溶液，以在所述可压缩多孔基体中形成含有所述药物的玻璃。

31.根据权利要求30所述的方法，包括：在用所述可压缩多孔基体与含有所述药物的所述玻璃形成材料溶液接触前，以封堵剂处理所述基体。

32.根据权利要求30或31所述的方法，包括：以表面活性剂处理所述多孔基体。

33.一种在注射器中预装载药物的方法，包括：将根据权利要求16-29中任一项所述的可压缩多孔基体插入件插入注射器针筒中。

34.用于施加至对象的药物的制备方法，该方法包括：将根据权利要16-29中任一项所述的可压缩多孔基体插入件插入注射器针筒中，其中，在向患者给药前，迫使载液通过所述可压缩多孔基体，以使得所述药物溶解或悬浮在所述载液中。

35.一种组件试剂盒，包括根据权利要求16-29中任一项所述的可压缩多孔基体插入件、注射器针筒和注射器柱塞。

36.根据权利要求35所述的组件试剂盒，进一步包括作为溶剂的载液，其中所述溶剂为：

a)水性溶剂；或

b)有机溶剂。